马来酸氯苯那敏片生产工艺规程.doc

编号：P-TS-T-043-3马来酸氯苯那敏片生产工艺规程-药业有限公司目 录1、 品名、代码、剂型、规格2、 批准文号3、 处方与依据4、 产品概述及历史沿革5、 生产工艺流程及环境区域划分示意图6、 本品在生产与贮藏期间的规定7、 生产用物料质量标准；半成品、成品内控质量标准；成品法定质量标准8、 操作过程及工艺条件9、 物料平衡的计算及其平衡限度10、产品质量控制要点、项目、检查频次11、包装材料名称、代码、质量标准及编号12、原辅料、包装材料消耗定额13、设备一览表14、劳动组织、岗位定员与生产周期15、技术安全与劳动保护16、工艺卫生17、动力消耗定额、综合运用与三废解决18、附页药业有限公司GMP管理文献工 艺 规 程文献名称：马来酸氯苯那敏片生产工艺规程文献类型：TS文献编码：P-TS-T-043-2起 草： 2023 年06月08日审 核： 2023 年06月10日批 准： 2023 年06月12日执行日期： 2023 年06月30日修订依据：（1）全面实行药品GMP管理工作；（2）中国药典2023年版二部。修订目的：修订和增长部分内容，使生产工艺规程更加完善。修订编码：P-TS-T-043-3修 订 人： 年 月 日审 核： 年 月 日批 准： 年 月 日执行日期： 年 月 日颁发部门：生产技术部分发部门：固体制剂车间、生产技术部、质量管理部、生产总监、质量总监、验证委员会、总经理目 的： 建立马来酸氯苯那敏片生产工艺规程，明确马来酸氯苯那敏片生产过程的规定和内容，规范马来酸氯苯那敏片生产和质量管理，保证马来酸氯苯那敏片产品的质量。范 围： 马来酸氯苯那敏片生产的工艺过程。责 任 人： 公司生产和质量管理人员，车间管理人员。1、 品名、代码、剂型、规格1.1 品名：马来酸氯苯那敏片1.2代码：CG0681.3剂型：片剂1.4规格：4mg2、 批准文号国药准字H410254233、 处方与依据3.1处方原辅料名称原辅料代码规格1,000片用量（kg）实际生产执行配方用量300万片（kg）备注马来酸氯苯那敏YG05780目0.00412淀 粉FG004120目0.04120糊 精FG009120目0.0390羧甲淀粉钠FG01080目0.00072.1硬脂酸镁FG00380目0.00072.1乙 醇FY01427%29%适量72813.2处方依据中国药典2023年版二部4、 产品概述及历史沿革4.1产品概述本品每片含马来酸氯苯那敏 4毫克。辅料为：淀粉、糊精、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁。4.1.1 性状：本品为白色片。4.1.2 适应症：本品合用于皮肤过敏症；荨麻疹、湿疹、皮炎，药疹，皮肤瘙痒症、神经性皮炎、 虫咬症、日光性皮炎。也可用于过敏性鼻炎，药物及食物过敏。4.1.3 用法用量：口服。成人一次1片，一日3次。4.1.4 包装：口服固体药用高密度聚乙烯瓶装，100片/瓶，1000片/瓶；聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔，24片1板/盒。4.1.5 贮藏：遮光，密封保存。4.1.6 有效期：24个月。4.2 历史沿革我公司马来酸氯苯那敏片于1982年4月12日经河南省卫生厅批准生产，批准文号为豫卫药准字（1982）32023号，执行标准为中国药典1977年版；1996年批准文号变更为豫卫药准字（1996）032023号；执行标准为中国药典1995年版；2023年7月1日经国家药品监督管理局重新注册为国药准字H41025423；执行标准为中国药典2023年版，2023年7月1日执行中国药典2023年版。2023年10月1日，执行中国药典2023年版二部。5、 生产工艺流程及环境区域划分示意图原辅料 粉碎 称量 干混27%29%乙醇 -制软材 制粒 干燥 整粒硬脂酸镁 - 总混 冲模压片 内包内包材 外包外包材 入库 洁净区 一般区 6、马来酸氯苯那敏片在生产与贮藏期间的规定本品在生产与贮藏期间均应符合以下规定：6.1 本品生产所用原辅料均为药用级别。6.2 原辅料贮存间应保持清洁，符合相应的洁净级别。6.3 中间产品、包装材料与物料应定置存放；应悬挂物料状态卡，标明名称、规格、批号、数量等。6.4 不同物料之间应有一定的间隔，防止混淆。6.5尽量缩短生产周期（正常生产周期8天）。6.6为了提高本品稳定性，颗粒水分应控制在3.0%5.0%，半成品与成品贮存过程中要遮光，密封保存。7、生产用物料质量标准及成品法定质量标准；半成品、成品内控质量标准7.1物料质量标准及成品法定质量标准（详见下列目录文献），马来酸氯苯那敏及马来酸氯苯那敏片法定质量标准视附页1质量标准名称质量标准编号马来酸氯苯那敏质量标准 ZL-TS-Y-026-0淀粉内控质量标准 ZL-TS-F-011-0糊精内控质量标准 ZL-TS-F-012-0羧甲淀粉钠内控质量标准 ZL-TS-F-031-0乙醇内控质量标准 ZL-TS-F-007-0硬脂酸镁内控质量标准 ZL-TS-F-013-0纯化水内控质量标准 ZL-TS-F-002-0马来酸氯苯那敏片质量标准 ZL-TS-T-001-07.2 半成品内控质量标准颗粒性状 本品为白色颗粒颗粒水分 3.05.0%含 量 5.46.0 溶出度 限度应不低于标示量的75%重量差异限度 7.0%脆碎度 0.9%7.3 成品内控质量标准性 状 本品为白色片鉴 别 （1）（2）（3）应符合规定溶出度 限度应不低于标示量的75%含量均匀度 应符合规定脆碎度 0.9%含 量 94.0106.0微生物限度 细菌数 每1g不得过900个 霉菌数和酵母菌数 每1g不得过90个大肠埃希菌 每1g不得检出8、马来酸氯苯那敏片生产操作过程及工艺条件8.1 洁净区环境规定洁净级别：30万级；温度1826；相对湿度：45%65%；压差：洁净区与非洁净区之间的压差应不低于10Pa，相同洁净等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度。8.2 洁净区各工序（制粒、总混、压片、内包） 生产前的准备8.2.1 凭生产指令，领料员到仓库领取合格的物料，按照物料进入洁净区程序进行清洁后进入洁净区。8.2.2岗位操作人员严格按照口服固体制剂30万级洁净区更衣程序，洗手、消毒、更衣后进入洁净区。8.2.3 根据批生产指令，岗位负责人悬挂操作间、设备、容器等现行生产状态标示卡。8.3洁净区各工序（制粒、总混、压片、内包）生产前的检查8.3.1 由班长或操作人员对下列项目进行检查：（1）检查并记录操作间及相关辅助间的温度、相对湿度、压差是否符合规定，如有异常，应立即报告车间主任，由车间主任联系设备管理人员进行解决。（2）岗位应有批生产指令。（3）应有各岗位相关操作规程和空白记录、上批清场合格证副本。将上批清场合格证副本附于本批生产记录之前。（4）盛装物料的容器、操作间应处在“已清洁”状态；设备状态应完好，处在“已清洁”状态。上述均应在有效期内，否则应重新消毒。（5）计量器具的称量范围与待称物料的重量应相符；计量器具上应有“检定合格”标志。并且在规定的有效期内。（6）根据当天生产指令，对领入的物料进行称量前的复核，复核内容：物料名称、批号、数量、有效期、生产厂家、外包装情况且无其他异常现象（如变色、异味）。8.3.2 质监员确认岗位有“清场合格证”且在有效期内，操作间、设备、设施等状态符合规定，且无与本次生产无关的物品后，方可批准进行生产。8.4生产操作过程（制粒、总混、压片、内包）8.4.1制粒工序生产操作本工序的三维混合、粉碎过筛操作间与洁净走廊及相邻操作间应保持相对负压（5Pa）。8.4.1.1原辅料（马来酸氯苯那敏、淀粉、糊精、乙醇 、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁）根据生产指令进行核对后，经清外包去皮后，进入缓冲间进行消毒解决后（紫外线照射30分钟或75%酒精擦拭外壁）进入洁净区，存放于备料室。8.4.1.2 原辅料使用前岗位操作人员应目检，核对原辅料名称、数量、规格、批号、有效期、生产厂家等，应符合规定8.4.1.3粉碎过筛：8.4.1.3.1核对原料（马来酸氯苯那敏）名称、规格、批号与数量是否与工艺条件相符并做好记录。8.4.1.3.2粉碎至规定细度。8.4.1.3.3按工艺对物料的规格规定过筛80目。8.4.1.3.4工艺条件：（1）滤网、筛网每次使用前后应检查磨损和有无破裂情况。（2）过筛和粉碎设备应有吸尘装置，含尘空气经解决后排放。粉碎过筛室相对前室缓冲间应为负压。（3）剩余的原料（马来酸氯苯那敏）应立即密闭退回备料室，并标明品名、规格、剩余量。8.4.1.4称量、混合及单元投料量:将处方中原辅料：马来酸氯苯那敏 12kg、糊精90kg、淀粉120kg、羧甲淀粉钠2.1kg称量后，根据三维混合机标准操作规程（P-OS-T-216-2）混合 30分钟。硬脂酸镁称量后在总混时加入。将混合后的物料（222.0224.1kg）分为3份（为单元投料量）；上述物料称量分份后装入净料袋，挂上物料标示卡（标明名称、规格、批号、数量、操作人、复核人等），置暂存间分批存放备用。称量时均一人称量，一人复核。8.4.1.5湿润剂的制备：制法：取95%乙醇，加适量纯化水制成27%29%乙醇。8.4.1.6 投料：准备单元投料量物料，一人投料，一人复核，防止差错。8.4.1.7 制粒：8.4.1.7.1确认投料完毕，根据高效湿法混合制粒机操作规程（P-OS-T-204-2）进行操作，规定主搅拌桨转速为150180r/min(频率为2530Hz),干混时间5分钟，干混结束后，加入27%29%乙醇24.027.0kg搅拌1015分钟，制成“握之成团，触之即散”的软材。8.4.1.7.2在摇摆式颗粒机上装入18目不锈钢筛，安装时要松紧一致，保证颗粒均匀，将软材加入颗粒机的料斗内，一次加入量不能过多，以不超过料斗高度的2/3为宜，应缓缓加料，制成湿颗粒。颗粒应显沉重，少细粉，整齐而无长条。具体操作见摇摆式颗粒机标准操作规程（P-OS-T-222-2）。8.4.1.7.3 将湿颗粒平铺于料盘内，厚度约为1015mm，装入烘车架上，推入热风循环烘箱中，关上烘箱门，根据热风循环干燥烘箱标准操作规程（P-OS-T-235-2）设定干燥温度55,启动风机，打开蒸汽阀门，进行加热干燥,干燥时间为240270分钟。8.4.1.7.4定期检查烘箱内的温度，控制在555,并根据颗粒干燥情况按规定翻料，翻料时应谨慎操作，动作幅度不能太大，以免洒落颗粒。8.4.1.7.5物料干燥后，关闭加热开关，停止加热，待物料进行冷却后，关闭排风机。8.4.1.7.6干燥结束后，用手紧握干粒，在手放松后颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附；或以食指和拇指取干粒捻搓时应粉碎，无潮湿感后，每个烘箱中分别随机在烘车架的上、中、下料盘中取样，用水分快速测定仪预测水分，符合中间产品水分规定（3.0%5.0%）后出料，盛入洁净容器内，做好标记卡（标明品名、规格、批号、数量、质量等），转下道工序。 8.4.1.8 记录：生产操作时，同步填写生产记录，规定及时填写、内容真实、笔迹清楚、易懂，不易擦掉。8.4.1.9清场：8.4.1.9.1生产结束后，操作人员根据各工序清场管理规程(P-MS-C-016-2)进行清场。关闭设备电源，清理、清洁工作场合，根据三维混合机清洁规程（P-OS-T-001-2）、摇摆式颗粒机清洁操作规程（P-OS-T-010-2）和高效湿法制粒机清洁规程（P-OS-T-020-2）等清洁设备、工器具。上交有关文献（各项记录、岗位SOP等），保证现场无与下一批产品生产不相关的文献。8.4.1.9.2清场结束时，更换状态标示卡，及时悬挂操作间、设备等“已清洁”标示。8.4.1.9.3 质监员检查验收清场合格后，发放清场合格证正、副本（正本附于本批清场记录后，副本留在本岗位作为下次生产前本岗位已清洁合格的凭证，并纳入下次产品的批记录中）。8.4.2总混工序生产操作本工序与洁净走廊及相邻操作间保持相对负压（5Pa）。8.4.2.1 物料（颗粒、辅料）使用前先目检，核对辅料名称、规格、批号、数量、生产厂家等，应符合规定，对处方进行计算复核后，进行操作。8.4.2.2整粒：8.4.2.3检查马来酸氯苯那敏片颗粒的品名、规格、批号、数量、质量等，应与物料标示卡一致。质量应符合规定。8.4.2.4将摇摆式颗粒机安装上筛网，根据摇摆式颗粒机标准操作规程（P-OS-T-222-2）进行操作，干颗粒加入机器内通过摆动作用通过16目筛网进行整粒。整理后颗粒进行称重，得整理后颗粒214.0218.0kg。8.4.2.5总混：将三维混合机料口运营到合适的位置，将整粒好的颗粒214.0218.0kg，硬脂酸镁2.1kg装入混合机内，装量控制在容量800L的80%（640L）以内，根据三维混合机标准操作规程（P-OS-T-216-2）启动操作进行混合，时间规定 20分钟，电机转速控制在400600r/min范围内。8.4.2.6 出料：将混合机出料口运营到合适的位置，打开出料口将混合好的颗粒放入洁净的容器内，准确称量各包装的重量，得总混后颗粒214.0220.0kg，用药用低密度聚乙烯袋双层包装（内、外袋分别扎口，将物料标示卡在两袋中间放置）。工作结束后，将颗粒送入中间站待验。中控检查，合格后进行下道工序操作。8.4.2.7记录：生产操作时，同步填写生产记录，规定及时填写、内容真实、笔迹清楚、易懂，不易擦掉。8.4.2.8物料平衡：生产结束后应进行物料平衡计算，如低于或超过正常范围（99.0%100.0%），应立即上报车间主任，并分析发生的因素，按偏差解决程序进行解决。8.4.2.9清场：8.4.2.9.1 生产结束后，操作人员根据各工序清场管理规程(P-MS-C-016-2)进行清场。关闭设备电源，清理、清洁工作场合，根据摇摆式颗粒机清洁操作规程（P-OS-T-010-2）和三维混合机清洁规程（P-OS-T-001-2）等清洁设备、工器具。上交有关文献（各项记录、岗位SOP等），保证现场无与下一批产品生产不相关的文献。8.4.2.9.2 清场结束时，更换状态标示卡，及时悬挂操作间、设备等“已清洁”标示。8.4.2.9.3 质监员检查验收清场合格后，发放清场合格证正、副本（正本附于本批清场记录后，副本留在本岗位作为下次生产前本岗位已清洁合格的凭证，并纳入下次产品的批记录中）。8.4.2.10也许出现的异常情况的报告和解决：（1）发现有质量问题时或有潜在的质量隐患时，应及时报告质量管理人员。（2） 初次生产时,当确认按工艺规定操作，中间产品仍不符合内控量标准时，应立即查找因素，并报告车间主任，车间主任报生产技术部、质量管理部及验证委员会，采用相应的补救措施，并申请对该操作系统及相关技术参数进行再验证。（3）颗粒细粉太多：湿润剂用量少或软材太松，导致颗粒太疏松。解决方法：将本批物料粉碎后重新制粒，并报质量部门备案。筛网孔径太小导致颗粒细粉太多，解决方法：更换合适的筛网目数,并报验证委员会。（4）颗粒较硬，细粉太少：粘合剂用量太多或制软材时软材搅拌时间长。解决方法：制粒工序减少粘合剂用量或减少制软材搅拌时间,并报验证委员会。（5）混合不均有明显的润滑剂痕迹。因素：混合速度低，时间短。解决方法：调整速度，保证时间。8.4.3压片工序生产操作本工序与洁净走廊及其他操作间保持相对负压（5Pa）。8.4.3.1马来酸氯苯那敏片颗粒使用前先目检，核对物料品名、规格、批号、数量、生产日期等，应符合规定。8.4.3.2 根据颗粒重量计算片重，按颗粒含量定片重：应压片重=0.004g/马来酸氯苯那敏颗粒百分含量，结合理论片重（g）=批颗粒总量（g）/投料量（片）。实压片重应控制在内控标准规定的范围内。8.4.3.3 操作人员按工艺规定，到模具室领取直径为5.5mm的平斜冲，并填写领用记录，检查冲头冲模的规格是否与工艺规定一致，检查冲头冲模光洁度，有无凹槽、卷边、缺角、爆冲、磨损现象、长短是否一致，发现问题及时报告岗位负责人，并及时更换。8.4.3.4 操作人员将领取后的冲头冲模准确安装在压片机上，紧固冲模后，装上加料器、料斗等，转动压片机手轮，上下冲应灵活。注油试机。8.4.3.5 将颗粒用不锈钢簸萁加入加料斗内，同时打开吸尘器，按计算的应压片重进行压片试生产，调节片子的平均重量，合格后，再调整压力至3540KN，或两者交替调整，防止压力过大，片子硬度和重量均合格后，再对转速（一般控制在1624r/min范围内）进行调整，然后再调整一次片子重量，防止转速提高片重有变化。质监员取样检测平均片重、重量差异、脆碎度、崩解时限等，合格后开始进行生产。8.4.3.6 压片过程中操作人员必须每间隔1520分钟取样一次，检查平均片重，并及时调整片重。不定期检查外观质量，防止油污点、松得、裂片等的发生。片子进入不锈钢筛中，筛下的颗粒性粉末及时加入待压颗粒内混均匀。生产结束后清除机器上的细粉和小颗粒及落地料，统一收集，按尾料解决程序进行解决。8.4.3.7合格的素片盛入双层药用低密度聚乙烯袋中（内、外袋分别扎口），称量后将物料卡（注明品名、规格、批号、数量、质量、操作人等）放在两袋中间，交中间站待验。8.4.3.8 记录：生产操作时，同步填写生产记录，规定及时填写、内容真实、笔迹清楚、易懂，不易擦掉。8.4.3.9 物料平衡生产结束后应进行物料平衡计算，如收率低于或超过正常范围（98.0%100.0%），应立即上报车间主任，并分析发生的因素，按偏差解决程序进行解决。8.4.3.10 清场8.4.3.10.1生产结束后，操作人员根据各工序清场管理规程(P-MS-C-016-2)进行清场。关闭设备电源，清理、清洁工作场合，根据旋转式压片机清洁操作规程（P-OS-T-015-2）清洁设备、工器具。上交有关文献（各项记录、岗位SOP等），保证现场无与下一批产品生产不相关的文献。8.4.3.10.2 清场结束时，更换状态标示卡，及时悬挂操作间、设备等“已清洁”标示。8.4.3.10.3 质监员检查验收清场合格后，发放清场合格证正、副本（正本附于本批清场记录后，副本留在本岗位作为下次生产前本岗位已清洁合格的凭证，并纳入下次产品的批记录中）。8.4.3.11 压片时也许发生的困难及解决方法：8.4.3.11.1 松片松片在压片操作中时常发生，片子置于中指与食指之间，如用拇指轻压即碎裂，或放入空瓶内，轻轻振摇即碎裂者称之为松片，究其因素可分以下几点：（1）压片时压力局限性。由于压片时压力局限性，不能使颗粒互相密切粘结，如适当加大压力，即可克服松片现象，但压力不可过大，以免导致片子崩解困难或产生裂片。（2）冲头长短不齐。调换冲头即可。（3）因颗粒引起的松片 粘合剂用量局限性或选择不妥导致所制得的颗粒质松，细粉较多，压片时即使加大压力亦不能克服，只有另选粘性更强的粘合剂重制颗粒。 颗粒过于干燥。喷洒60%乙醇水溶液混匀过筛即可。（4） 操作不妥，例如由于粉末堵塞下冲而不能动，装的颗粒少。8.4.3.11.2 裂片裂片亦称顶裂，即片子压成后，一经震动或放置后，即自片腰中部分裂成二片或三片的现象。（1）压力过大：压力过大，颗粒受压力增长，膨胀限度亦增长，粘合剂的结合力不能克制其膨胀，故导致裂片，应减低压力解决。（2）上冲与模孔不符合规定。使用日久的冲模，日渐磨损，导致上冲与模孔吻合不正常，上冲带有锋利向内的卷边，压力便不匀使片子的部分受压过大，而导致顶裂或模圈走样变形，其情况大体有三种： 模孔内部倾斜，形成上大下小。 模孔内径中部稍大，而两端小，则在片子顶击模孔时裂片。 模孔内径中部较小而两端较大，则不易裂片。（3）压片机转速过快，片子受压时间过短，使片子忽然受压而紧缩，接着又忽然发生膨胀而裂片。8.4.3.11.3 粘冲一般发生在上冲，冲头或模孔粘有粉末或细粒时所压出之片子表面有凹痕或边沿现缺口，非但影响片子外观，亦常使主药含量局限性，其因素为：（1）新制冲头在用时表面不光滑或因冲头长期使用，或在保存及装入机体时不慎，而使冲头表面发生碰撞，导致冲头遭受损坏，易在压片过程中产生粘冲现象。（2） 颗粒中润滑剂用量局限性。润滑剂的重要作用，即为避免粘冲现象，故用量局限性即可发生粘冲现象。可加入足量的润滑剂，并混合均匀。（3）颗粒不干或受潮：颗粒干燥不好，其水分过高会出现粘冲，干颗粒受潮后可使润滑作用减低而发生粘冲现象。解决方法：可将湿颗粒再烘干后压片。8.4.3.11.4 重量差异增长：压片过程中，重量差异不能超过药典所规定的限度方为合格，但在压片过程中，常发现重量差异增长，其因素为：（1）加料斗与刮粉器不平衡：多冲双轨旋转式压片机其前后各装有一只加料斗与刮粉器，如装时不平衡，则可导致一只加料斗中颗粒落下的速度快，而刮粉器上堆积的颗粒多；另一只加料斗中颗粒落下的速度较慢，而刮粉器上堆积的颗粒少，故易导致颗粒加入模孔时不平衡，而导致重量差异增长。解决方法是：可调整加料斗与刮粉器的位置，使两加料斗中颗粒相似，使颗粒能均匀地加入模内。（2）加料斗中颗粒过少，或颗粒落下不匀：加料斗中颗粒装量的多少，可影响其中颗粒落入刮粒器上颗粒的多少，如填入模孔中的量局限性，致压出片重量减轻，故加料斗中的颗粒应保持足够的颗粒量（一般为加料斗容积的1/3以上）。（3）加料斗堵塞。在压片时如所用的颗粒细小，有粘性或过湿，也许系因加料斗装得过满，易使加料斗饲粒器堵塞，流动不畅，使填充模孔的数量不等，导致片重差异增长。解决方法：可将加料斗饲粒管稍加扩张，并在加颗粒时避免过满，防止堵塞。（4）刮粉器堵塞。颗粒中偶有棉纱头或药料等异物，混入颗粒而落于刮粉器时，亦能使加入模孔的颗粒减少，影响片重，若遇片重忽然减轻时，应立即停车检查。（5）产生片重变化的因素，绝大多数系由于压片机产生故障，或工作上疏忽所导致；故在压片过程中，应当做好机件保养工作，具体检查机件有无损害，并每隔一定期间（1520分钟）称量一次平均片重。8.4.3.11.5 变色或表面有斑点片子压制过程中,有时发生变色或表面出现斑点,不仅有碍美观,且影响质量和疗效 ,其因素如下:（1）颗粒污染：压片时，上冲与下冲多涂以油类润滑剂，用时，因上冲加油过多，则油垢可因冲头的上下移动而流下，使颗粒污染，致片子表面发生油斑或其它斑点，故操作时应随时注意颗粒中有无异物，一经发现立即停车检查。（2）冲头与模圈发生磨擦，装置模圈位置不正时，在压片过程中，由于冲头与模孔内壁相磨擦，致有金属油屑落下，附着药片边沿四周，发生黑色条纹或黑斑，需立即停车调整位置。8.4.3.11.6叠片指两片叠成一片，由于粘冲或上冲卷边等因素致使片剂粘在上冲，此时颗粒填入模孔中又反复压一次成叠片或由于下冲上升位置太低，不能及时将片剂顶出，而同时又将颗粒加入模孔内反复加压而成。压成叠片使压片机易受损伤，应解决粘冲问题与冲头配套、改善装冲模的精确性、排除压片机故障。8.4.4 内包工序生产操作本工序与外包间压差保持不低于10Pa的正压。8.4.4.1 根据批生产指令内容进行核对马来酸氯苯那敏片中间产品的品名、规格、批号、数量、质量等应符合规定，经质检员确认后才干领运到内包间。8.4.4.2口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装：包装规格 100片瓶、1000片瓶 8.4.4.2.1 操作人员将内包装线按生产马来酸氯苯那敏片的包装规格规定进行调整试车，装上分装模具(数片板)，经实验确认下料时间和数片数量准确后才干正式内包。8.4.4.2.2操作人员核对包材（15ml或100ml口服固体药用高密度聚乙烯瓶、标签）的名称、规格、数量、质量状态等应符合要示。（标签样稿祥见附页2）。8.4.4.2.3 根据自动理瓶机标准操作规程（P-OS-T-225-2）进行理瓶操作，料斗内加入适量的瓶子，以不压住出瓶轨道为准，保证出瓶顺利，无翻瓶，速度用速度调整旋钮调整，保证理出足量的瓶子供数片机使用。8.4.4.2.4 按摆动式数片机标准操作规程(P-OS-T-221-2)进行操作，将合格的马来酸氯苯那敏片加入料斗内，轨道内加满瓶子，启动数片机进行分装，分装过程中漏斗不能堵塞，模板不能缺片，保证计数准确。8.4.4.2.5 按高速旋盖机标准操作规程(P-OS-T-224-2)进行操作，调整好轨道宽度，旋盖轮间距合适，进行旋盖工作。8.4.4.2.6 按封口贴标机标准操作规程(P-OS-T-223-2)进行操作，贴标系统应提前将批号换好，并进行预热，做好准备，轨道上有瓶子后进行正常工作。QA确认标签打印对的。8.4.4.2.7 停机时，按前后顺序进行停机，并将数片机内的剩余的药片清理出来。8.4.4.3 铝塑泡罩包装：规格 24片/板1板/盒8.4.4.3.1操作人员核对包材（聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔）的名称、规格、数量、质量状态等应符合要示。8.4.4.3.2 自动泡罩包装机根据包装规格，选择模具。8.4.4.3.3 模具安装：根据自动泡罩包装机操作规程P-OS-T-214-2分别将成型模具、热封模具、批号模具、冲裁模具安装好，深度垫板、轨道调整好。8.4.4.3.4运营调整：先将加热板（100度左右）、热封版（160度左右）预热，打开空气阀门、水阀门、接通电源，进行行程和同步调整。8.4.4.3.5批号安装：根据产品批号排版，经QA确认无误，安装调试，笔迹清楚、位置对的。8.4.4.3.6生产：马来酸氯苯那敏片加入到料斗内，调整盘刷速度和振动强度保证不缺粒，定期不定期检查泡罩质量，及时调整保证产品合格。8.4.4.4 生产结束后，将内包好的产品传至外包间；剩余的包材送回暂存间。8.4.4.5 记录生产操作时，同步填写生产记录，规定及时填写、内容真实、笔迹清楚、易懂，不易擦掉。8.4.4.6 物料平衡生产结束后应进行物料平衡计算，如收率低于或超过正常范围（98.0%100.0%），应立即上报车间主任，并分析发生的因素，按偏差解决程序进行解决。8.4.4.7清场8.4.4.7.1 生产结束后，操作人员根据各工序清场管理规程(P-MS-C-016-2)进行清场。关闭设备电源，清理、清洁工作场合，根据相关设备器具操作规程:理瓶机清洁操作规程（P-OS-T-013-2）、摆动式数片机清洁操作规程（P-OS-T-009-2）、高速旋盖机清洁操作规程（P-OS-T-012-2）、封口贴标组合机清洁操作规程（P-OS-T-011-2）或自动泡罩包装机清洁操作规程（P-OS-T-021-2）清洁设备、工器具。除岗位清场记录副本留在岗位外，上交有关文献（各项记录、岗位SOP等），保证现场无与下一批产品生产不相关的文献。8.4.4.7.2 清场结束时，更换现行状态标示卡，及时悬挂操作间、设备等“已清洁”标示。8.4.4.7.3 质监员检查验收清场合格后，发放清场合格证正、副本（正本附于本批清场记录后，副本留在本岗位作为下次生产前本岗位已清洁合格的凭证，并纳入下次产品的批记录中）。8.5 外包8.5.1 环境规定一般生产区8.5.2 生产前的准备工作：8.5.2.1 操作人员应检查外包间、外包间设备及辅助设施的清洁情况及状态标志，应符合规定，且有质监员发放的上批清场合格证（副本）。8.5.2.2 操作人员检查岗位上应有马来酸氯苯那敏片外包岗位相关操作规程和空白记录，将上批的清场合格证（副本）附于本批生产记录之前。8.5.2.3 岗位负责人悬挂操作间、设备、容器等现行生产状态标示卡。8.5.2.4 根据生产指令单，领料员开具领料单，到包材库领取合格的包材（说明书、热收缩膜、纸箱、合格证或纸盒）。（纸盒、说明书样稿祥见附页2）8.5.2.5 大箱批号排版，经QA确认无误后打印。8.5.2.6 操作人员要核对中间产品的品名、规格、批号、数量、质量等应符合规定，核对包材的内容应内外一致。8.5.3 生产操作程序：8.5.3.1口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装：100片900瓶/箱或1000片200瓶/箱。8.5.3.1.1操作前应抽检瓶子是否拧紧、封口严密、无缺陷。8.5.3.1.2将瓶子装入热缩膜内，并附上说明书，送入热缩机内进行缩合。8.5.3.2铝塑泡罩包装：24片/板1板/盒400盒/箱8.5.3.2.1批号经QA 确认后进行打印，及时剔除印刷或打印不合格的小盒。8.5.3.2.2将说明书折叠后备用。8.5.3.2.3根据包装规格，确认装盒数量及每盒装量。8.5.3.2.4 将铝塑板和说明书装入小盒内，每10盒装入捆扎机内进行捆扎，每箱400盒。8.5.4装箱：不够整箱的与下一批合箱，并建立合箱记录。最后一批零头无法合箱时直接入库。8.5.5 封箱：确认数量对的后放入产品合格证进行封箱。8.5.6码垛：将封好后的箱子整齐地码在托盘上。8.5.7 入库：包装好的成品由质监员检查外包装质量，符合规定后，操作人员方可交仓库保存，并计算成品收率，应为98.0%102.0%（100片900瓶/箱应出成品32.7件34.1件、1000片200瓶/箱应出成品14.715.3件、24片1板/盒400盒应出成品306.3318.8件）。8.5.8 记录：生产操作时，同步填写生产记录，规定及时填写、内容真实、笔迹清楚、易懂，不易擦掉。8.5.9 物料平衡：包装结束后，计算包装材料物料平衡，超过正常范围，应及时查明因素，及时上报有关人员解决。未用完的合格包材及时退库，不合格的包材按销毁程序及时办理销毁手续，并销毁。8.5.10 清场：8.5.10.1 生产结束后，操作人员根据各工序清场管理规程(P-MS-C-016-2)进行清场。关闭设备电源，清理、清洁工作场合，除岗位清场记录副本留在岗位外，上交有关文献（各项记录、岗位SOP等），保证现场无与下一批产品生产不相关的文献。8.5.10.2 清场结束时，更换状态标示卡，及时悬挂操作间、设备等“已清洁”标示。8.5.10.3 质监员检查验收清场合格后，发放清场合格证正、副本（正本附于本批清场记录后，副本留在本岗位作为下次生产前本岗位已清洁合格的凭证，并纳入下次产品的批记录中）。9、物料平衡的计算及其平衡限度9.1 物料平衡：所有可见产出与投入的比值。物料平衡计算是为了防止物料误用和非正常流失。9.2 收率：合格产品与投入的比值，收率计算是为了控制生产成本限度。9.3 运用率 =物料总量/领用量9.4 物料总量=物料运用量+正常损耗量9.5 物料运用率应达标准物料名称利 用 率物 料 名 称物 料 平 衡马来酸氯苯那敏99.5%100.0%口服固体药用高密度聚乙烯瓶100%淀 粉99.5%100.0%聚氯乙烯固体药用硬片100%糊 精99.5%100.0%药品包装用铝箔100%羧甲淀粉钠99.5%100.0%标 签100%乙 醇99.5%100.0%说明书100%硬脂酸镁99.5%100.0%纸盒100%产品合格证100%大 箱100%9.6 各种物料平衡的计算9.6.1 原辅料物料平衡=使用量+损耗量+剩余量+取样量100%领取量9.6.2 中间产品物料平衡=工序产量+取样量+废品量+不合格品量100%接受量9.6.3 包材物料平衡=使用量+残损量+剩余量100%领用量9.6.4批物料平衡计算物料平衡=成品量+取样量+废品量100%理论量10、质量控制要点、项目、检查频次工序质量控制点质量控制项目检查频次生产前准备环境卫生不同级别洁净区均要符合文献规定1次/批生产设备设备完好、清洁1次/批个人卫生员工做到四勤，不得化妆、佩戴首饰，工作服穿戴整齐、洁净随时工艺用水符合工艺用水标准，有定期检测报告1次/