川崎病的治疗经验及进展.doc

川崎病的治疗经验及进展北京大学第一医院 闫辉首先，我们介绍一下川崎病的定义，川崎病也叫皮肤黏膜淋巴结综合征。它的本质是一个全身中小动脉系统的血管炎，临床上表现为急性热性发疹性疾病，最严重的问题是这个病会累及冠状动脉，如果没有及时有效的治疗， 25% 的患儿会形成冠状动脉瘤，其中少部分患儿冠状动脉可能发生狭窄或血栓形成，甚至导致心肌梗死，威胁生命。 目前川崎病的病因和发病机制还不清楚，最初人们一直致力于寻找各种各样的感染原，比如说链球菌、 EB 病毒、耶尔森菌等， Yoshioka 等曾经对 KD 急性期患儿外周血进行序列分析，表明 TCRV 2 和 TCRV 6.5 选择性活化并对溶血链球菌致热性外毒素 C 型 (streptococcal pyrogenic. Extoxins C, SPE-C) 抗体阳性反应一致。有研究表明葡萄球菌外毒素类的中毒性休克毒素 -1(toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1) 和耶尔森菌外毒素假结核耶尔森菌衍生分裂素 (Y.pstb-derived mitrogen, YPM) 等对 KD 发病机制中具有超抗原性的病原因子，诱导免疫细胞的高度活化和异常分泌细胞因子，导致血管内皮细胞损伤及血管炎。还有研究表明 KD 的发病与热休克蛋白（ heat shock protein,HSP ）有关。人类线粒体 P 1 蛋白与细菌 HSP 具有显著相关和同源性。尤其是 HSP65 具有极强的免疫活性。推测 KD 的发病是由细菌来源的 HSP65 和自身线粒体 P 1 蛋白引起免疫反应。这些可以解释为什么这个病在 6 月龄到 5 岁之间这个容易患感染性疾病的年龄高发，可是，及时有效的广谱抗生素没有效果，为什么有些人会得几次，大部分人群在这些常见病原感染后不会患病，而且川崎病表现出显著的发病率的种族差异，这些只能说明感染是一个触发因素。第二个病因就是强烈的免疫反应，免疫细胞的激活和大量细胞因子尤其是炎性因子的释放是川崎病发生发展和血管组织损害的关键，也正是我们这节课中提到的治疗所针对的目标所在。 KD 急性期存在明显的免疫调节异常 , 免疫活化细胞激活是 KD 的基本免疫病理改变。 KD 急性期单核巨噬细胞、淋巴细胞、淋巴细胞、 NK 细胞、中性粒细胞等免疫活化细胞异常，分泌各种细胞因子、趋化性细胞因子和细胞生长因子。如白介素 -1 （ IL-1 ）、 IL-2 、 IL-6 、 IL- 、 IL-10 、 IL-15 、肿瘤坏死因子 - （ TNF- ）、干扰素 - （ IFN- ）、单核细胞趋化蛋白 -1 （ MCP-1 ）单核细胞炎性因子 1 （ MIP-1 ）、可溶性选择素（ sE-selectin ）、可溶性细胞间黏附分子 -1 （ sICAM-1 ）、 G- 集落刺激因子（ G-CSF ）、 M- 集落刺激因子（ M-CSF ）、血管内皮细胞生长因子（ VEGF ）、血小板衍生生长因子（ PDGF ）、肝细胞生长因子（ HGF ）和神经生长因子（ NGF ）等。核转录因子（ nuclear factor kappa B ， NF-B ）为控制细胞内信号传导的转录因子。 KD 急性期外周血单核 - 巨噬细胞及淋巴细胞的 NF-B 活化（尤以前者明显） NF-B 促进细胞因子转录，过度产生细胞因子。 TNF- 作为刺激 NF-B 活化最重要的前炎症因子发挥着尤其重要的作用，这一点我们在后面治疗的时候也会再提到。最后呢，还有一个推测的病因就是遗传因素，像我们前面提到的为什么有人患病，还会反复患病，为什么同样是发达国家，日本和美国发病率有十倍只差？目前已经有大量临床遗传学研究认为基因多态性在川崎病的发生提供了重要的遗传基础。 我们简单回忆一下 KD 的临床表现和诊断：采用日本川崎病研究班推荐的川崎病诊断标准 (2002 年 2 月修订，第 5 版 ) 进行诊断。 本病病因不明， 4 岁以内婴幼儿患者占大多数，临床表现分为主要症状和参考项目。 主要症状 1 、发热持续 5 天以上。 2 、双侧眼球结膜充血。 3 、口腔表现：口唇潮红、杨梅舌，口腔咽部黏膜弥漫性充血。 4 、不定形皮疹。 5 、四肢末端变化：急性期手足硬性水肿，掌跖及指趾端红斑 ; 恢复期甲床皮肤移行处膜样脱皮。 6 、在急性期非化脓性颈部淋巴结肿大。 符合上述主要症状项以上者即可诊断，项附合，但在病程中经二维超声心动图或心血管照影证实有冠状动脉瘤（包括动脉扩张）者亦可诊断。但疾病不能被其他已知疾病所解释。 （幻灯 5 ）下面我们进入到重点内容，谈谈川崎病的治疗进展。先给大家一个印象，大家看这个图示，对一个确诊川崎病急性期的儿童，我们先给他大剂量的丙种球蛋白输注和中等剂量的阿司匹林口服，对于 75-90% 的患儿体温会在 1-2 天内降至正常，所有的临床症状体征迅速消失，并出现一些恢复期的像甲床周围的膜状脱皮等，炎症指标比如说 WBC 、 CRP 等也会迅速下降接近正常，在体温正常 3-5 天的时候我们就会考虑将阿司匹林减为小剂量并根据冠脉情况维持一段时间。一般来讲随访 2-3 月如果冠脉正常可以考虑停药，但如果冠脉有扩张甚或冠脉瘤的形成，就需要服更长时间一直到随访正常，而对于大于 8mm 的巨大冠脉瘤或怀疑血栓形成的还需要加服华法令。具体的剂量等我们会在后面具体来讲。 然而，并不是所有的孩子对这种治疗都有奇效，这里我们就引进一个概念叫丙种球蛋白无反应。所谓丙种球蛋白无反应指大剂量静脉丙种球蛋白输注完成 36 小时后体温仍高于 38 。在不同的地区大约有 10-25% 的川崎病患儿表现 IVIG 无反应，那么对于这些不太幸运的孩子怎么办呢？这是的治疗方案其实是有选择的，不同的国家、医院、甚至不同的专家有自己的倾向和选择。但总体来说，到目前为止大家倾向于两个方案，就是重复应用 1-2g/kg 的大剂量丙种球蛋白或者改用大剂量甲泼尼龙治疗，当然，也还是需要继续联合中等剂量的阿司匹林。经过这些治疗后又有一大半的患儿体温恢复了正常、临床显著好转、炎性指标恢复。可是，还有那么极少一部分，大约在 5% 作用的患儿仍不见好转。 这时候还有的医生选择重复丙种球蛋白，但大多数人认为这样做可能不会有希望，因此，开始尝试应用各种各样的免疫抑制剂、细胞因子拮抗剂等，尤其是 TNF- 拮抗剂、钙调神经磷酸酶抑制剂在近些年取得了很多新的经验和体会，极具前景，甚至有人提出当受此应用 IVIG 无反应时就应该选择 TNF 拮抗剂，或从开始治疗就应该将这些药和 IVIG 联合应用，会达到更好的保护冠脉的作用，而且已经开始了一些前瞻性的研究。这些药物在我国应用较少，在我们工作中的应用虽然也证实非常安全、有效，但何时应用是最佳时机等等这些问题，还需要更大规模的研究。在极少一部分对各种治疗效果都不会的患儿，血浆置换往往仍然是有效的。但是这毕竟是一个有创性的治疗，应用起来还是更加保守一些。最后，不管应用的是什么方法，恢复期都是小剂量阿司匹林抗血小板治疗，像我们前面提到的如果伴随巨大冠脉瘤或怀疑血栓形成加用抗凝治疗。相信大家对整体的治疗思路有一个了解了，那么我们下面就把它们分解开，一个一个讨论。 我们可以看到，阿司匹林基本上从急性期到恢复期贯穿始终，那么，我们先说阿司匹林。阿司匹林 (ASA) ：为治疗本病首选药物，它根据剂量不同，分别具有抗炎、抗血小板作用。其作用机制是抑制环氧酶，减少前列腺素的合成。美国心脏协会 (AHA) 提出，推荐大剂量 ASA ，口服剂量为 80-100mg/(kg.d) ，持续用药至病程 14 天，以后 35mg/(kg.d) ，至病程 68 周。但大剂量 ASA 抑制内皮细胞环氧酶阻止 PGI2 合成，促进血小板聚集；损伤肝细胞。亚洲国家一般采用中等剂量，即口服剂量为 30-50mg/(kg.d) ，热退后 3-5mg/(kg.d) ，每日 1 次，一般持续用药达 2 个月，根据冠状动脉有无损害决定具体的疗程。应用中等剂量可以取得和大剂量同样的疗效，而减少肝毒性等不良反应的发生，因此，国内一般都在急性期采用中等剂量的阿司匹林治疗。在恢复期则都采用小剂量阿司匹林，取它的抗血小板作用。 IVIG 防止川崎病并发冠状动脉病变的机理：其作用机理可能为： GG 的 F c 段和巨噬细胞、效应细胞表面的 IgFc 受体结合，从而抑制了免疫细胞的活化； GG 可使抗独特型 (idiotype) 抗体的修复 ( 抗原进入机体后导致特异抗体的产生，当达到一定量时将引起抗 Ig 分子独特的免疫应答，即抗抗体的产生，它维持免疫应答的稳定平衡 ) ； GG 含有细胞因子自身抗体，中和细胞因子 , 中和 KD 特异抗原和超抗原 ( 毒素 ) 作用。 GG 抑制核转录因子（ NF-B ）活化 , 抑制炎性细胞因子产生 , 发挥抗炎作用。 大剂量 IVIG 治疗的适应证：大剂量 IVIG 治疗使川崎病的预后发生了极大的变化，冠状动脉瘤的发生率由 25% 降至了 5% 。国际上对于 IVIG 治疗的用法和适应证也有一定的争议。 IVIG 疗法的适应证：美国心脏协会 (AHA) 提出，川崎病急性期患儿均应用 IVIG 疗法。日本川崎病研究组 IVIG 疗法适应证为冠状动脉瘤高危患者，多采用原田计分法：白细胞数 12 *10 9 /L; 血小板数 4.0mg/dl) ；血细胞比容 0.35 ；血浆白蛋白 35g/L ；年龄 12 个月；性别，男性。以上计分方法在发病 7 天内计分，每项为 1 分，计分为 4 分以上为 IVIG 疗法的适应证。我国多数推荐 10 日内应用，就医时已经超过 10 天，但发热未退，冠状动脉瘤形成或血沉 /CRP 仍高，也予 IVIG 治疗。 IVIG 的使用方法：采用大剂量静脉注射丙种球蛋白治疗。目前国际上多推荐使用 IVIG 单次剂量为 2g/kg ， 1012 小时输入，取得较好疗效。或用量 1g/kg ， 56 小时输入，每日 1 次，共 2 日。时间方面像前面讲到的，我国多数推荐 10 日内单剂 IVIG 2g/kg ，就医时已经超过 10 天，但发热未退，冠状动脉瘤形成或血沉 /CRP 仍高，也予 IVIG 治疗。在这个时间范围内，最理想的时间是 4-7 天，过早的应用（起病 5 日内）推测可能需要再次 IVIG 治疗。再次使用 IVIG 需要 注意作为大量的大分子 (IgG 分子量 16 万 ) 蛋白输入可能使血液黏稠度异常增加。而且，仍有表现为无反应的可能，有研究表明，首次 IVIG 不反应者为 15.4% ，重复使用的结果仍不反应者为 7.5% 。 糖皮质激素在川崎病中的应用：众所周知，糖皮质激素是大多数血管炎治疗中最重要的药物之一，然而，在川崎病的治疗中是最有争议的药物，在近 30 多年中可谓几经周折。 1979 年 Kato 等应用糖皮质激素治疗川崎病的观察，认为应用泼尼松可促进冠状动脉瘤形成，单用泼尼松组冠状动脉瘤发生率为 65% ，从此以后激素在川崎病的治疗中变成了非常谨慎的药物。但 Cremer 等 (1988 年 ) 采用 ASA 及泼尼松龙合用治疗 KD 证实在联合 ASA 的情况下，激素没有增加冠状动脉瘤的危险。但无论如何，激素不再是 KD 的一线治疗药物了。目前，激素只用于丙种球蛋白耐药时，与阿司匹林联合使用。剂量甲泼尼龙 30mg/kg.d ， 2-3 小时内输注，连用 1-3 天。大多数情况下，应用甲泼尼龙可以使体温迅速下降，炎性指标也迅速恢复正常。这里说明一点，应用甲泼尼龙冲击治疗不同于急性期普通剂量泼尼松 , 它可能直接作用于细胞膜上皮质激素受体 , 起细胞膜稳定作用 , 阻碍活化机制为特征，其结果抑制核转录因子（ NF-B ） , 增强 IB, 抑制各种细胞因子 , 抑制环氧合酶 2(COX2) 和阻断细胞凋亡诱导的强力免疫应答和炎症作用。 下面来说 TNF 拮抗剂，众所周知， KD 是一个剧烈的炎症性疾病，已经证实有 TNF- 和IL-6的显著升高，在KD急性期时 TNF- 受体也被发现显著升高。KD模型小鼠可以通过应用 TNF- 抑制剂避免冠脉损害，而应用 TNF- 受体-1缺陷小鼠制作同样的KD模型小鼠没有发生冠脉损害，更是证实了 TNF 在 KD 发病中尤其是动脉瘤形成中的重要作用 。 那么 TNF 是怎样造成严重的血管损害呢？我们知道 TNF 是最重要的前炎症因子，可以有效有 力的刺激NF-kb的活化从而引起细胞因子风暴式的转录合成。TNF还可以活化巨噬细胞促进TNF-受体的生成和释放。它还可以通过增加内皮层通透性和内皮细胞及白细胞表达黏附分子以增强白细胞迁移；可以活化中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能活性；诱生急性期反应物和其他肝脏蛋白质及诱导滑膜细胞和(或)软骨细胞产生组织降解酶。 TNF- 的拮抗剂分为两类：分别为单克隆抗体和可溶性 TNF- 受体，它们有什么差别呢？其中英夫利昔单抗和阿达木，是TNF的单克隆抗体。它可以和可溶性的也可以和 跨膜性 TNF- 相结合，所以不仅可以充分结合 TNF- ，而且也可以通过补体和抗体介导的细胞毒性作用，溶解产生 TNF- 的细胞，降低 TNF- 水平。它还可能溶解 TNF- ，因此抑制 TNF- 与其受体的相互作用。从而体外抑制 TNF- 的下列作用：成纤维细胞分泌IL-26；内皮细胞的细胞粘附分子的表达；人中性粒细胞与内皮细胞表面的粘附；人中性粒细胞产生；促凝血活性。依那西普是由美国Immunex公司经过近10年的研究开发出的，它是人TNF-受体膜外区与IgG1抗体Fc段连接形成的二聚体融合蛋白，既可以与TNF-结合，又增加了稳定性，而且通过Fc段形成二聚体，比天然的单体受体对TNF-有更强大的亲和力。 目前，英夫利昔单抗在近 10 余年中应用较多，取得了非常好的效果，在我们自己的患儿中应用也取得了非常好的疗效。一般来讲，英夫利昔单抗的治疗剂量来自于对幼年特发性关节炎和炎症性肠病的治疗，不同的是，因为 KD 是一个自限性的病程，因此应用于 KD 的治疗只需要一剂，而不像其他慢性病每隔 1-2 月多次应用。这也无形中就降低了药物出现副作用的可能性，对免疫方面的影响也更小。依那西普在国际 KD 治疗中的应用报道较少，但也已经开始了前瞻性的研究，因为从理论上讲它可能比英夫利昔单抗更有优势，可以应用于合并心功能不全的患儿，或减轻心脏在病程中的损害，非常值得期待。 这些列举了一些英夫利昔单抗应用的禁忌症为例，一定要记住在应用前认真阅读说明书，对本药或鼠源蛋白质过敏者； 有严重的临床活动性感染者和中至重度充血性心力衰竭 (NYHA 分级为 - 级 ) 者。 这里列举了一些慎用的情况，也是提醒大家需要阅读说明书。 在应用这类药物治疗前建议，尤其要注意这几个问题，治疗前，患者应接受结核菌素皮试。如有潜伏期结核病，应先进行抗结核治疗。本药静脉滴注时间不得少于 2 小时，输液装置上应配有一个内置的、无菌、无热原、低蛋白结合率的滤膜 ( 孔径小于等于 1.2m) 。对有肝功能不全体征和症状患者，如其黄疸指数和 ( 或 ) 丙氨酶氨基转移酶升高至正常范围上限的 5 倍以上，应停药并针对患者病情进行全面检查。乙肝病毒慢性携带者，使用本药之前和使用本药过程中均应监测患者病情。 下面再简要的介绍一下国际上其他在丙种球蛋白耐药的情况下可能应用的药物。关于这些药物的应用和研究相对较少。钙调神经磷酸酶抑制剂联合激素：包括环孢素 A 和他克莫司（ FK506 ）联合激素应用于难治性川崎病也报道可以取得好的疗效，可以显著降低循环中的 CD8 淋巴细胞和 CD4 效应细胞，还有人强调环孢素 A 先用静脉后改为口服的的序贯治疗会取得较满意的效果。而他克莫司可以减轻一些环孢素 A 的副作用。这些治疗的通常在血管病变比较严重的患儿中选择。 阿昔单抗（ Abciximab ），是一种生物制剂，中文别名 “ 抗血小板凝聚单克隆抗体 ” ，它可选择性阻断血小板糖蛋白 b a 受体，而防止纤维蛋白元、血小板凝集因子 (VWD) 、玻璃体结合蛋白及纤维蛋白结合素与激活的血小板结合。还有乌斯他汀等，目前已经很少用到了。 前面的内容把常用的治疗川崎病的药物介绍了一下，如果出现了冠脉狭窄合并心梗怎么办？ 心梗的急性期肯定是需要积极溶栓，可以采用静脉内或冠状动脉内应用尿激酶和重组组织纤溶酶原激活剂。 而针对已有的冠状动脉血栓形成和冠脉闭塞的问题，我们知道冠脉瘤一旦形成，血管扩张节段的涡流形成、内皮细胞和血小板激活、血小板明显增高等解剖、免疫和血液学因素使 KD 患儿处于发生冠状动脉血栓形成的高危状态，有必要使用抗血小板治疗直至病变消退。多发、复杂、或单个冠脉瘤 6mm 者，加用抗凝治疗。对于约 1 发生永久性冠状动脉病变的患儿，如果发生狭窄、闭塞，予需心脏介人或外科手术治疗。目前，对于川崎病冠脉瘤合并心梗的患儿采用经皮冠状动脉腔内成形术为基础，充分利用冠状动脉内支架置入术。 PTCA 即用经皮穿刺方法，通过球囊充盈使靶部位血管腔扩张的一种导管介入治疗技术现已成为冠状动脉（靶病变）血运重建的有效方法之一。而支架的置入只适用于较大的儿童，在婴幼儿和学龄前儿童应用仍然受限制。在这里提一下经皮冠状动脉腔内旋磨术，即 PTCRA ，是采用超高速的旋磨头将冠状动脉腔内斑块磨成很多细小的碎屑而起到清除冠状动脉管腔阻塞，扩大管腔的目的。它的适应证包括冠状动脉显著钙化狭窄，弥漫性的狭窄病变，狭窄病变位于 CAA 入口处，狭窄病变不能进行球囊扩张者，狭窄病变呈蛇形，狭窄病变不伴有血栓、陈旧旁路及左主干病变者。 冠状动脉旁路 移植术（ coronary artery bypass grafting, CABG ），适应证：经冠状动脉造影证实：左冠状动脉主干严重闭塞；多支 (3 支 ) 病变，尤其是合并左心功能不全（ EF50% ）； LAD 远端严重闭塞；心肌梗死并发症（室壁瘤，室间隔穿孔，急性二尖瓣关闭不全）；侧支循环呈危险状态或发生再阻塞者应考虑采用冠状动脉旁路移植手术 ( 冠状动脉搭桥术 ) 。外科手术的前提：移植血管灌注的心肌仍具有活力。如何来判断心悸是否仍具有活力呢？应根据临床症状和冠状动脉造影以及负荷心电图、负荷超声心动图、放射核素心肌显像、心室造影等检查进行综合判断。 PET 显像评估心肌活力是一个比较好的方法，包括局部心肌灌注和葡萄糖利用的比较： 18F 脱氧葡萄糖 (18F-FDG) 用来显示局部心肌代谢； PET 显像通过提升示血液 - 代谢不匹配区表示低灌注但具存活的心肌。