儿科案例---川崎病PPT参考课件.ppt

1川崎病川崎病 2前沿综述定义定义流行流行病学病学临床临床表现表现诊断诊断治疗治疗随访随访注意注意事项事项病因病因展望展望 3疾病概述 又又称称皮皮肤肤粘粘膜膜淋淋巴巴结结综综合合（mucocutaneous mucocutaneous lymph lymph node syndrome,MCLSnode syndrome,MCLS）是是一一种种主主要要发发生生在在5 5岁岁以以下下儿儿童童的的急急性性发发热热出出疹疹性性疾疾病病，表表现现为为全全身身血血管管炎炎综综合合征征。其其中中心心血血管管损损害害是是影影响响预预后后最最重重要要的的因因素素，是是儿儿童童时时期期缺缺血血性性心脏病的主要原因心脏病的主要原因。川崎病川崎病（Kawasaki disease,KDKawasaki disease,KD）41967年年日本医生日本医生川崎富作川崎富作首次报道首次报道 川崎病川崎病 5流行病学：各国家地区发病率情况 日本(2007)(2007)：184.6184.6/100,/100,0 00000韩国(2000-04):73.7-95.5/100,(2000-04):73.7-95.5/100,0 00000台湾:69/100,100:69/100,100香港(2007):53/100,(2007):53/100,0 00000北京(2000-04):40.9-55.1/100,000(2000-04):40.9-55.1/100,000上海(2002):16.2-36.8/100,000(2002):16.2-36.8/100,000美国(白人):9.1/100,):9.1/100,0 00000 6发病率发病率 7流行病学 发病率有年差异，大致平均3 3年出现一个流行年。发病高峰在 35 35 月。本病可以复发，复发率为6.89/6.89/千人年，以首次发病后1 1年内多见。近年大系列的统计表明：复发病例首次和第二次发病心血管损害发生率都明显高于无复发的病例。8川崎病男多于女，男：女约为1.1.5 5：1,1,以婴幼儿多见，80%80%在5 5岁以下，发病高峰期为1-21-2岁。川崎病的发病具有一定的种族差异，20002000年美国进行的多中心研究提示，5 5岁以下的小儿中亚太地裔的发病率最高，为32.5/1032.5/10万；白种人最低。流行病学 9病因学本本病病病病因因至至今今尚尚未未完完全全明明确确。大大量量流流行行病病学学及及临临床床观观察察发发现现KD KD 具具有有区区域域性性流流行行、明明显显季季节节性性、疾疾病病自自限限性性以以及及高发于婴幼儿高发于婴幼儿而成人罕见的特点。而成人罕见的特点。多多数数学学者者认认为为本本病病与与感感染染有有关关，高高度度提提示示KD KD 的的病病原原是是一一种自然环境中普遍存在的微生物。种自然环境中普遍存在的微生物。免疫系统高度活化导致的免疫系统高度活化导致的血管炎损害血管炎损害已得到公认。已得到公认。10川崎病（川崎病（Kawasaki Kawasaki diseasedisease）病因学：病因学：感染因素？感染因素？免疫因素？免疫因素？环境因素？环境因素？化学因素？化学因素？自身免疫性疾病！自身免疫性疾病！11发病机制1.1.目前并不清楚2.2.与以下一些因素相关:a.a.感染:各种病原体（如细菌、病毒、支原体、真菌等）均可能引起，但缺乏直接证据证明。b.b.免疫激活及细胞因子:介导免疫反应或自身免疫反应，引起细胞因子分泌增加，血管内皮细胞激活，血管内皮功能障碍和细胞间质基质金属蛋白酶(MMPs)(MMPs)表达异常等，造成血管壁损伤。c.c.遗传学背景：存在易感人群。因为KDKD在亚裔人群发病率显著高于白种人群;家族发病率1%1%，双胎发病率13%13%。12发病机制假说1.超抗原致病学说超抗原致病学说2.细菌热休克蛋白作用细菌热休克蛋白作用学说学说 13 虽虽然然至至今今尚尚未未找找到到直直接接的的致致病病微微生生物物，但但近近年年来来许许多多研研究究者者认认为为KDKD是是微微生生物物毒毒素素以以超超抗抗原原介介导导机机制所引起的免疫性血管炎综合征制所引起的免疫性血管炎综合征。超超抗抗原原：某某些些细细菌菌产产物物可可使使很很高高比比例例的的T T细细胞胞激激活活,由由于于这这类类物物质质具具有有强强大大的的激激活活能能力力,故故被被称称为为超超抗抗原原。主主要要包包括括：葡葡萄萄球球菌菌肠肠毒毒素素、中中毒毒性性休休克克综综合合征征毒毒素素、表表皮皮剥剥脱脱性性毒毒素素、链链球球菌菌致致热热外外毒毒素素、小肠结肠类耶氏菌膜蛋白。小肠结肠类耶氏菌膜蛋白。1.超抗原致病学说超抗原致病学说 14 川川崎崎病病免免疫疫系系统统异异常常活活化化导导致致的的血血管管炎炎性性损损伤伤，须经下述两个步骤：须经下述两个步骤：该假说最新研究提出：微生物毒素类微生物毒素类超抗原引起循环超抗原引起循环中中TCR2VTCR2V制性制性的的T T细胞多克隆细胞多克隆激活激活 由超抗原活化的由超抗原活化的T T 细胞循细胞循环池中的自身反应性环池中的自身反应性T T 细胞表达细胞表达针对靶器官针对靶器官(血管组织血管组织)的归巢受体。的归巢受体。这些表达归巢受体的自身反应性这些表达归巢受体的自身反应性T T细胞以特殊机制渗透入血管壁，细胞以特殊机制渗透入血管壁，并识别血管组织内的自生抗原，并识别血管组织内的自生抗原，触发细胞与分子炎性反应的级联触发细胞与分子炎性反应的级联事件，导致免疫性血管炎的发生事件，导致免疫性血管炎的发生 。15研究发现川崎病患儿对结核菌素试验和纯化蛋白衍生物试验有超敏反应性。有学者认为,川崎病患儿起病前可能有细菌感染过程,这种外源性细菌HSP65HSP65与人类同源HSP63HSP63具有共同的抗原决定簇。前驱感染后，因交叉抗原刺激,导致免疫自稳机制的错误调节,使针对自身HSP63 HSP63 的T T细胞将血管组织作为靶器官,引起血管的广泛免疫损伤。2.细菌热休克蛋白作用细菌热休克蛋白作用学说学说 16病理生理：病理生理：血管周围炎血管周围炎血管内膜炎血管内膜炎全层血管炎全层血管炎增殖增殖血栓血栓扩张扩张 川崎病川崎病 17 川崎病的病程（川崎病的病程（非常重要）急性期急性期 亚急性期亚急性期恢复期恢复期 1 10 21 60 天天 18病理分期期期（急性期）（急性期）期期（亚急性期）（亚急性期）期期（恢复期）（恢复期）期期（后遗症期）（后遗症期）数数月月至至数数年年，血血栓栓形形成成，阻阻塞塞的的动动脉脉可再通可再通 约约1-9天，大、中、天，大、中、小血管炎和血管周小血管炎和血管周围围 炎，血细胞浸润炎，血细胞浸润和水肿和水肿约约10-21天，主要影天，主要影响中动脉，弹力纤响中动脉，弹力纤维及肌层断裂和坏维及肌层断裂和坏死，血栓形成死，血栓形成 约约28-31天，中天，中动脉发生肉芽肿动脉发生肉芽肿 19冠脉病变：冠脉病变：川崎病川崎病 20冠脉病变：冠脉病变：川崎病川崎病 21病理损伤范围：病理损伤范围：皮肤皮肤粘膜粘膜心脏心脏肾脏肾脏肝脏肝脏大脑大脑肺脏肺脏 川崎病川崎病 22 年龄、性别年龄、性别1.发热发热 2.多型红斑多型红斑3.周围肢体变化周围肢体变化4.眼结合膜充血眼结合膜充血5.颈部淋巴结（颈部淋巴结（1.5cm）v5岁以下岁以下v男性多于女性男性多于女性l临床表现临床表现临床表现 23 100%100%患者 3939 至少55天 少数病人3 3周或1010天 可有体温退后1-21-2天复升,或3 3次反复1.发热 24发热后数天,于手足硬肿周期出现多形性红色皮疹:播散性红斑、丘疹、斑丘疹、偶有小脓疱；可相似于荨麻疹、多形性红斑和猩红热。全身性分布持续5-75-7天卡介苗接种处红斑硬结2.多形性皮疹多形性皮疹 253.四肢变化四肢变化急性期：急性期：手手足足末末梢梢出出现现红红斑斑，硬肿硬肿 26恢复期：指趾端脱屑恢复期：指趾端脱屑3.四肢变化四肢变化 274.眼结膜炎89-100%89-100%患者,急性期发热后24-4824-48小时之内出现，球结膜充血重于睑结膜充血 无水肿及分泌物 1-21-2周消退，自限性结膜充血结膜充血 285.口腔黏膜病变发病后24-4824-48小时出现持续9-129-12天与眼充血时间相近草莓舌口唇黏膜及皮肤交界处皲裂 29 30 31临床表现：临床表现：v 冠脉炎冠脉炎v 动脉瘤动脉瘤v 动脉血栓动脉血栓心梗心梗v 收缩期杂音收缩期杂音v 心音钝、远心音钝、远v 心律不齐心律不齐v 心影扩大心影扩大v 心力衰竭心力衰竭v ECG 冠脉症征冠脉症征 32 判断川崎病冠脉损伤程度的最准确的方法是冠脉造影。33冠状动脉损害 二维超声心动图是诊断和随访CAACAA的主要工具，对近段冠状动脉的CAACAA而言其敏感性达100100，特异性93939797。Arjuman Arjuman 等观察3 31616岁小儿，2DE2DE所见左右冠状动脉直径从2mm2mm缓慢增长到5mm5mm，略大于冠状动脉造影所见。国内研究认为，各年龄组小儿冠状动脉直径 主动脉内径的0.30.3倍可认为有冠状动脉扩大。34KDKD的超声心动图检查可参照下列方案：入院时，第1 1周末，病程第2828天各作一次 如无条件多次检查，则第2828天单次检查发现冠状动脉瘤的几率最大 病后2 2年内，最好能有定期复查。CAACAA的大小与预后关系极大 一般按NakanoNakano提出的标准划分为：I I(小型)II)II(中型)III)III(大型)直径 4mm 4 8mm8mm 8mm冠状动脉损害 35 冠状动脉瘤多在病后第2 2周出现，3 38 8周发展到最大，半数在1/21/22 2年内消散，1/41/4有所缩小。另一项随访资料表明：直径9mm9mm的CAACAA最终都发生狭窄；5mm15mm,15mm,发生在右冠状动脉者30mm30mm，多数发生狭窄。冠状动脉损害 366.颈部淋巴结肿大70%70%病人发生，发病后病人发生，发病后1-21-2天出现持续约天出现持续约1010天天 颈淋巴结肿大颈淋巴结肿大1.5cm1.5cm以上以上 多单侧发生多单侧发生 非化脓性，触痛不明显非化脓性，触痛不明显 偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为“腮腺炎腮腺炎”377.7.多器官侵犯 消化系统:1/3-1/4:1/3-1/4急性期 泌尿系统:1/3:1/3急性期 骨骼肌肉系统:1/3:1/3急性期及亚急性期 中枢神经系统:15%:15%急性期 心血管系统：1/21/2急性期及亚急性期 38热热 疹疹 红红 裂裂 肿肿 脱脱 瘤瘤临床表现小结临床表现小结 发发热热皮皮疹疹眼睛眼睛红红 口唇干口唇干裂裂淋巴淋巴肿肿 手足硬肿后手足硬肿后脱脱皮皮 川崎川崎特征特征见分明见分明 川崎川崎危害危害何处有何处有 警惕冠状动脉警惕冠状动脉瘤瘤 39实验室检查：实验室检查：v 白细胞增高白细胞增高v 血小板增高血小板增高v 血沉增高血沉增高v C-反应蛋白增高反应蛋白增高 末梢血检末梢血检辅助检查 40实验室检查：实验室检查：v 球状球状v 囊状囊状v 串珠状串珠状 超声心动图超声心动图冠状动脉改变冠状动脉改变 41心脏并发症心脏并发症:冠状动脉瘤冠状动脉瘤(coronary artery aneurysm,CAA)1.定义定义:1.52倍倍2.发生率发生率:20303.分型分型:小小 中中 巨巨4.时间：时间：亚急性期亚急性期5.危害危害:破裂破裂 猝死猝死 42冠脉病变：冠脉病变：43冠脉病变：冠脉病变：44诊断标准：诊断标准：持持续续发发热热超超5 5天天结结膜膜充充血血口口唇唇充充血血杨杨梅梅舌舌硬硬性性水水肿肿脱脱皮皮多多形形性性红红斑斑淋淋巴巴结结肿肿大大诊断标准 45诊断标准A.A.依据临床表现，发热为必备条件，上述5 5项主要表现具备4 4项者，即可诊断B.B.5 5项只具备3 3项或以下，需心脏彩超证实有冠脉扩张或冠脉瘤，亦可确诊。46不典型KD特点：v持续发热伴有无法解释的“激惹现象”v颈部淋巴结肿大仅位于胸锁乳突肌前缘v卡介苗接种部位出现红肿结节v肛周潮红脱皮v阴囊皮肤潮红v血小板计数明显增高v心脏彩超提示冠脉扩张或瓣膜返流，约60%60%冠脉扩张出 现在病程1010天内，70%70%心包积液出现在病程8 8天内 川崎病（川崎病（Kawasaki Kawasaki diseasedisease）47卡疤：卡疤：颈淋巴结：颈淋巴结：川崎病（川崎病（Kawasaki Kawasaki diseasedisease）48 49鉴别：鉴别：猩猩红红热热败败血血症症类类风风湿湿传传 单单 50Y减轻或缓解血管炎减轻或缓解血管炎Y抗凝血或防止血栓抗凝血或防止血栓治疗 51v 发热发热 30-50mg/kg/dv 热退热退 3-5mg/kg/d 阿斯匹林阿斯匹林抗炎、抗凝抗炎、抗凝（血沉、血小板恢复）（血沉、血小板恢复）治疗 52 阿司匹林(ASA)(ASA):具有抗炎、抗血小板作用,为治疗本病的首选药物。日本学者推荐中等剂量:即口服剂量为303050 mg/(kg50 mg/(kgd)d)热退后101030 mg/(kg30 mg/(kgd)d)一般持续用药达3 3 个月。美国心脏病协会(AHA)(AHA)提出:大剂量ASA ASA 口服剂量为8080100 mg/(kg100 mg/(kgd)d)持续服药至病程第14 14 天,以后3 35mg/(kg5mg/(kgd)d)至病程6 68 8 周。治疗 53大剂量静脉丙种球蛋白：19841984年起多中心随机对照试验证明与阿司比林联合应用，疗效十分肯定，迅速退热，炎症反应指标恢复加速。用此方案治疗近期冠状动脉瘤发生率仅 8 8，远期降至 2 2，远好于单用阿司比林的对照组(分别为23%23%和11%)11%)，而且已有资料说明IVIGIVIG治疗后即使发生CALCAL，在1-21-2年内消散的也更多。治疗 54治疗IVIGIVIG治疗的机理可能的解释包括：丙种球蛋白使单核细胞、血小板或血管内皮细胞表面的FcFc受体饱和,阻断免疫激活过程;中和可能存在的病原和致病物质;通过负反馈调节抑制抗体生成；使抗独特型(idiotype)(idiotype)抗体修复(对抗原的特异抗体产生达到一定量时，引起抗IgIg分子独特性的免疫应答，即抗抗体的产生，它维持免疫应答对稳定平衡)；抑制血小板源生长因子(PDGF)(PDGF)受体途径的激活。55治疗 IVIGIVIG已成为严重KDKD病例的首选治疗，美国心脏协会建议所有KDKD病例使用IVIGIVIG。但本品价格昂贵，作为生物制品理论上尚不能完全排除传播其他疾病的可能，并要求在起病7 71010日使用才有肯定疗效。最近有资料提示5 12 12 10109 9/L/L(2)(2)血小板数 350 350 10109 9/L/L(3)CRP(3)CRP 强阳性(40.0 mg/L)(40.0 mg/L)(4)(4)红细胞压积 0.35 0.35(5)(5)血浆白蛋白 35 g/L 35 g/L(6)(6)年龄12 12 个月(7)(7)男性 治疗IVIGIVIG疗法适应证为冠状动脉瘤高危患者。疗法适应证为冠状动脉瘤高危患者。发病发病7d7d以内计分以内计分,每项为每项为1 1分。分。计分计分4 4分以上者分以上者为为IVIGIVIG的适应证。的适应证。59死亡率：丙球治疗前3%,治疗后0.5%主要死因：心肌梗死 冠脉瘤破裂 60v 潘生丁潘生丁 3-5mg/kg/dv 维生素维生素E 20-30mg/kg/dv 心肌保护心肌保护 其他治疗其他治疗注：一般不用激素注：一般不用激素 治疗 61 皮质激素:一般情况下不用，如合并心肌炎，无法得到大剂量丙球时及IVIGIVIG治疗不反应时且病情难以控制时，可考虑与阿司匹林和潘生丁合用。治疗 62恢复期有关问题 IVIGIVIG使用后，非经口的减毒活菌苗如麻疹、腮腺炎、水痘、风疹的预防接种应延迟至6 61111月之后，以免IVIGIVIG中的特异抗体成分干扰对疫苗的免疫反应。此间若接触水痘，口服阿司比林应考虑暂停而代之以潘生丁等。63恢复期有关问题 小中等大小CAACAA长期服阿司比林，不限制一般体力活动但要避免竞技性和耐力性体育。年长儿可做运动负荷试验，幼儿不合作者可做多巴酚丁胺负荷超声心动图试验，若这些负荷试验提示缺血则有冠动脉造影指针。多发性CAACAA或巨大型CAACAA在阿司比林之外应考虑用或不用华法令抗凝。这种病例在1010岁以内可不限制体力活动，以后则应在负荷试验、心肌灌注扫描的基础上决定，若这些试验阳性应作冠动脉造影。64随 访 KDKD并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程15d15d左右，与KDKD发热高峰并不在同一时间点，多数出院的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性。中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位，在KDKD慢性期，部分冠脉瘤可发展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内血栓形成，引发心肌梗死甚至猝死。因此正确的KDKD随访策略非常重要。65随 访 参照日本循环学会和美国心脏病学会制定的KDKD随访指南，建议KDKD随访策略如下：(1)(1)在病程中无冠状动脉扩张或急性期冠状动脉仅呈短暂性扩张者，出院后口服阿司匹林3-5mg3-5mg(kg(kgd)d)，8 8周后可停用阿司匹林，无需限制日常活动。发病后4 4周、8 8周、6 6个月、1 1年和5 5年，随诊体检、复查2-2-DEDE和ECGECG。最后1 1次随访时建议加做负荷ECGECG检查。66随访(2)(2)小到中等冠脉瘤：每天应口服阿司匹林3-5mg3-5mgkgkg治疗，直到冠脉瘤消失。冠脉瘤消退多发生在病后1-21-2年。1 1年内随访内容和时间同无冠脉扩张和短暂扩张类型。1 1年内冠脉瘤如能够消退，之后每年复查2-DE2-DE和ECGECG至升入初中。如果心脏负荷试验提示心肌缺血或2-DE2-DE提示冠状动脉狭窄，建议做冠脉造影检查。此后每隔4-54-5年进行1 1次包括负荷ECGECG在内的随访，直至升入大学。对于残留冠脉瘤即冠脉瘤发病1 1年后仍不消退者，升入初中后建议每2-52-5年行1 1次负荷ECGECG，并持续服用阿司匹林或其他抗血小板药物治疗。该类患儿病程第8 8周后不应限制日常活动，根据负荷试验结果决定限制体力活动与否。67随访(3)(3)巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤。如无冠状动脉梗死者，应长期服用阿司匹林3-5mg3-5mg(kg(kgd)+d)+华法林抗凝治疗，需终生随访，并须个体化随访。对巨大冠脉瘤者，应限制日常活动，禁止体育活动。至少每6 6个月复查1 1次ECGECG，每年复查1 1次2-DE2-DE和胸部x x光平片和负荷ECGECG。若心脏负荷试验或2-DE2-DE检查提示冠状动脉狭窄，则需冠状动脉造影确诊。这类巨大冠脉瘤难以自然消退，如有心脏缺血表现，应积极选择冠脉搭桥手术。68随访 (4)(4)冠状动脉狭窄(有缺血表现)，随访同巨大冠状动脉瘤，应限制体力活动，禁止体育活动。坚持阿司匹林或其他抗血小板治疗。为防止缺血发作和心力衰竭，可选择使用钙拮抗剂、硝酸盐、B B阻滞剂和ACEACE抑制剂。如负荷心电图或负荷心肌灌注证实缺血改变明显，可考虑冠脉搭桥或适当的冠脉介入治疗。69预 后 Prognosis绝大多数患儿预后良好，呈自限性经过，适当治疗可以逐渐康复。这一点与婴儿型结节性动脉周围炎相比，差异很大。但151530%30%的川崎病患者可发生冠状动脉瘤。由于冠状动脉瘤，血栓闭塞或心肌炎而死亡者占全部病例的1 12%2%，甚至在恢复期中也可猝死。后遗缺血性心脏病为数甚少。70预 后 Prognosis北京儿童医院自19861986年应用二维超声心动图检查川崎病188188例，检出冠状动脉病变6060例，包括扩张4444例，形成动脉瘤1616例。经随访3 3月5 5年，平均22.622.6月。恢复正常前者4040例，后者6 6例。恢复正常时间分别为4.44.42.92.9月及15.715.717.217.2月。死亡2 2例，1 1例多发中度冠状动脉瘤（内径7mm7mm），因急性前壁心肌梗塞，另1 1例为多发巨瘤，于病程2828天发生右冠状动脉破裂。71展 望 在世界范围内，有关KDKD的流行病学、病因学、发病机制、临床诊断及治疗方面的研究已经取得了许多成绩，但是仍有许多问题亟待解决，临床诊治水平还有待提高。A.KDA.KD的病因与发病机制至今尚未阐明 B.B.对于KDKD的早期诊断还需进一步寻找特异性强的诊断指标 C.C.对于IVIGIVIG不反应者的预测与对策还需深入的临床探索 72 发热皮疹眼睛红发热皮疹眼睛红 口唇干裂淋巴肿口唇干裂淋巴肿 手足硬肿后脱皮手足硬肿后脱皮 川崎特征见分明川崎特征见分明 血小板高血沉快血小板高血沉快冠状动脉受损害冠状动脉受损害得了川崎莫忧愁得了川崎莫忧愁阿司匹林和丙球阿司匹林和丙球川川 崎崎 病病 73