甲状腺癌动物模型研究进展.pdf

动物医学进展,():P r o g r e s s i nV e t e r i n a r yM e d i c i n e甲状腺癌动物模型研究进展收稿日期:基金项目:国家自然科学基金项目();陕西省科技厅自然科学基础研究计划项目(J Q );陕西省教育厅重点科学研究计划项目(J Z );西安医学院校级科技创新团队(T D );西安医学院横向科研项目(HX )作者简介:汪洁英(),女,福建宁德人,博士,主要从事甲状腺癌研究.通讯作者汪洁英,宁博,曹莹,王雪梅,刘帅,马永红(西安医学院公共卫生学院,陕西西安 ;西安医学院临床医学院,陕西西安 )摘要:甲状腺癌是最为常见的内分泌恶性肿瘤,不同病理分型的肿瘤生物学特征、治疗及预后均有显著差异.目前,动物模型是研究甲状腺癌的发病机制、肿瘤发展和筛选药物的重要手段.论文综述了小鼠、大鼠、果蝇等实验动物,通过自发型、诱发型、移植型及基因修饰等建模方法,为研究肿瘤发生发展、精准诊断及个体化治疗方法的制定提供参考.关键词:甲状腺癌;试验研究;动物模型中图分类号:R 文献标识码:A文章编号:()甲状腺癌是最为常见的内分泌系统恶性肿瘤,按病理类型主要分为甲状腺上皮细胞来源的乳头状癌(P a p i l l a r yt h y r o i dc a r c e r,P T C)、滤泡样甲状腺癌(F o l l i c u l a r t h y r o i dc a r c e r,F T C)、低分化癌(P o o r l yd i f f e r e n t i a t e dt h y r o i dc a n c e r,P D T C)或未分化甲状腺癌(A n a p l a s t i c t h y r o i dc a n c e r,AT C),以及甲状腺滤泡旁细胞来源的髓样癌(M e d u l l a r yt h y r o i dc a r c e r,MT C)等.不同类型的甲状腺癌病理生理学特征、治疗及预后均有显著差异.动物模型是研究肿瘤发病机制、病理生理学、肿瘤转移、抗癌药物筛选等不可缺少的工具.随着遗传重组技术、免疫缺陷动物的发展,动物模型可以模拟甲状腺癌患者复杂的临床环境、肿瘤异质性和疾病状态.鉴于新建立的甲状腺癌动物模型种类及数量繁杂,本文对现有文献进行综述,阐明不同类型的动物模型及其应用,为研究肿瘤发生发展、精准诊断及个体化甲状腺癌治疗方法的制定提供理论基础.构建甲状腺癌模型的常用动物小鼠小鼠是甲状腺癌研究的理想动物模型,能较好地模拟癌症发生发展及肿瘤微环境,操作技术要求简单,重复性高且稳定,同时基因组的测序结果揭示了小鼠和人类基因的相似性,在生理学、生物特性方面与人接近,因此应用于肿瘤研究的各个领域,研究者可根据不同研究目的进行选择.目前基因工程技术的发展使小鼠模型成为整合基础和临床肿瘤研究的有力工具,基因工程小鼠模型应用广泛.以下根据不同的病理类型分别阐述.甲状腺髓样癌动物模型髓样癌小鼠模型包括携带R E T突变的基因工程小鼠模型、C G R P v H a r a s小鼠模型和细胞周期调控突变小鼠模型.其中用 于 研 究 甲 状 腺 髓 样 癌 发 病 机 制 和 进 展 的R E T基因突变的小鼠模型已构建多种,此模型主要在甲状腺旁细胞中产生R E T基因特异性突变.早在 世纪就已制备出与多发性内分泌腺瘤病 A型相关的 处基因密码子点突变从而表达R E T 亚型的转基因小鼠;且在人类C T启动子的控制下,携带有C R突变的R E T 亚型的小鼠不仅产生甲状腺髓样癌,而且发展为类似于人类的滤泡性肿瘤.另一种多发性内分泌腺瘤病 B型综合征的小鼠模型通过将M T密码子引入小鼠R E T基因,对应人类的R E T M T突变.另外,在降钙素基因相关肽(C G R P)启动子的控制下,的C B L/S J L转基因小鼠甲状腺滤泡旁细胞出现增生,并在 个月之间发展为甲状腺髓样癌.另有细胞周期控制基因突变的小鼠模型,通过在滤泡旁细胞(神经元特异性烯醇化酶启动子的控制下)中过表达C D K 激活剂P 来诱导甲状腺髓样癌细胞的增殖,同时通过中断P 过表达来阻止甲状腺髓样癌发展.目前,除了R E T基因的突变外,R b缺失足以诱发小鼠模型产生甲状腺髓样癌.这些肿瘤在形态和病理结构上与人类甲状腺髓样癌相似,能较好地探究甲状腺髓样肿瘤的发生发展及其相关机制.P T C、F T C和AT C动物模型由于大部分P T C和AT C肿瘤中B R A FV E基因突变,因此基因工程小鼠模型最早用B R A FV E突变来构建小鼠模型.第个B R A F基因工程小鼠模型用T g启动子和B R A FV Ec D NA过表达诱导P T C小鼠模型,但B R A F转基因容易导致T g表达缺失,出现负反馈回路.为克服此问题,后续动物模型通过T g启动子和C r e激活B R A FV E(B r a fC A)等位基因的控制下用他莫昔芬诱导,P T C在他莫昔芬注射个月后出现,并在 个月时进展成晚期分化型甲状腺癌.目前已有的基因工程小鼠包括T g C r e E RT/B r a fC A、T g r t T A/t e t O B R A F、T P O C r e E RT/B r a fC A/、T P O C r e E RT/B r a fC A/T r p f/f、T g C r e E RT/B r a fC A/P I K C AH R、T g C r e E RT/B r a fC A/P T E Nf/f等类型.用T P O C r e和K R a sG D杂交小鼠品系,与P T E N缺失的小鼠品系(P T E Nf/f)杂交,产生的双突变小鼠(T P O C r e/L S L K R a sG D/P T E Nf/f)能 迅 速 发 展 为F T C,存活时间不超过个月.甲状腺特异性双蛋白激酶c AM P依赖性型调节亚基(P R K A R A)P T E N基因敲除小鼠也出现了F T C(表).有研究构建常规饮食或甲状腺激素治疗下的转基因小鼠模型,该模型通过P 基因缺失和甲状腺特异性表达S T R N A L K建立了甲状腺癌去分化的动物模型,即从P T C进展到P D T C和A T C的过程.基因工程小鼠模型能较好地研究肿瘤微环境,同时探究肿瘤与免疫系统的相互作用,有助于了解基因改变对肿瘤发展的影响.这些模型提供基因突变、扩增、缺失和易位的可能性,可控制致癌和抑癌基因的表达与敲除,为研究甲状腺癌的发病机制和治疗的药理学机制提供基础.但基因工程小鼠模型存在肿瘤生成潜伏期长、育种方案复杂、成本高等局限.表滤泡细胞源性甲状腺癌的基因工程小鼠模型总结T a b l eS u mm a r yo nG EMM so f f o l l i c u l a r c e l l d e r i v e dt h y r o i dc a n c e r小鼠等位基因M o u s ea l l e l e组织病理学H i s t o p a t h o l o g y肿瘤发展和存活时间T u m o rd e v e l o p m e n t a n d/o r s u r v i v a l t i m eT g C r e E RT/B r a fC AP T C诱导后个月T g r t T A/t e t O B R A FP T C诱导后周T P O C r e E RT/B r a fC A/P T C诱导后 周T P O C r e E RT/B r a fC A/T r p f/fA T C诱导后 dT g C r e E RT/B r a fC A/P I K C AH RP T C/A T CP T C诱导后个月进展为A T CT g C r e E RT/B r a fC A/P T E Nf/fP T C/A T CP T C诱导后个月进展为A T CT P O C r e/L S L K R a sG D/P T E Nf/fF T C 的小鼠在出生后周内死亡T P O C r e/P R KA R Af/f/P T E Nf/fF T C周龄时出现肿瘤T P O C r e/H R a sG V/P T E Nf/fF T C/P D T C 的小鼠年后患上了肿瘤大鼠模型大鼠模型在肿瘤学、毒理学等诸多领域均有广泛的应用,与小鼠相比,体型大且生理结构与人类更接近,毒理数据及药物筛选等方面具有更高的参考价值.辐射诱发的甲状腺癌在啮齿动物模型中有广泛研究.多项研究表明大鼠颈部照射X射线后,新生大鼠(d)比成年大鼠容易发生辐射诱发的甲状腺肿瘤.同时有学者建立辐射暴露的甲状腺癌大鼠模型评估了年龄对 G yX射线照射大鼠诱导甲状腺癌发生的影响,通过大鼠的细胞增殖、凋亡、D NA损伤反应和自噬相关标志物,发现年轻大鼠的辐射暴露可诱发多种甲状腺肿瘤.辐射获得的动物模型用来寻找诱变剂干扰的候选基因有很大价值,特别对肿瘤恶性潜能的研究具有重要意义.另有B D品系的大鼠暴露于致癌物n 乙基 n 亚硝基脲,在出生后早期,除了神经系统肿瘤外,还会诱发产生P T C.这些大鼠甲状腺微小乳头状癌/P T C是单克隆的,在组织学、遗传改变和行为方面与人类的甲状腺微小乳头状癌/P T C非常相似.因此,亚硝基脲诱导的甲状腺癌变可用于甲状腺微小乳头状癌的研究中,补充转基因方法试验分析的一个通用的模型系统.用D E N/MNU/d h p n诱导的大鼠癌变模型筛选抗癌药物白藜芦醇能否有效降低肿瘤相关病变的频率和严重程度.通过甲状腺癌骨转移疼痛大鼠模型探讨多肽P 对大鼠甲状腺癌转移性骨癌痛的镇痛作用.目前免疫缺陷大鼠在肿瘤的机制研究、药物筛选等领域已得到广泛地应用.特别在异种移植肿瘤模型方面,免疫缺陷大鼠模型具有明显优势;但与小鼠模型相比较,大鼠模型成本高,饲养要求高,制约着大鼠甲状腺癌动物模型的发展.动物医学进展 年第 卷第期(总第 期)其他动物模型果蝇模型除了现有的啮齿类动物模型,果蝇也 用 于 甲 状 腺 肿 瘤 的 体 内 研 究.果 蝇 基 因 有 与人类癌症基因同源,包括原癌基因R E T,因此果蝇可用于研究甲状腺肿瘤的发病机制和抗癌症药物的筛选.目前果蝇用于ME N 综合征的研究,通过在视网膜发育过程中表达R E T突变的转基因果蝇,使得其神经上皮组织中受体酪氨酸激酶信号转导通路显著激活.已有研究利用果蝇转基因模型来筛选抑制或增强d R E T ME N 表型的基因,这种模型可以快速有效地鉴定对甲状腺髓样癌具有潜在治疗价值的化合物.由于果蝇具有成本低、基因高度保守及易产生突变等特征.一些研究使用果蝇模型探究甲状腺癌的分子基础,进行新型癌症药物的高通量筛选,以及测试多靶向药物和联合治疗等疾病模型方面有一定的效果 .然而,果蝇用于癌症研究有几个需要考虑的局限性,果蝇生命周期短,会限制对肿瘤连续性变化的观察;同时肿瘤进展的研究可能依赖于组织特异性环境,果蝇因缺乏甲状腺结构无法完整模拟肿瘤微环境.此外,果蝇的解剖和生理结构与哺乳动物有显著区别,因此需要明确果蝇筛选的药物对人类的潜在疗效的相关问题.鸡胚模型鸡胚的绒毛尿囊膜中含有丰富的毛细血管丛,营养物质易交换,可模拟肿瘤侵袭的基底膜结构.同时鸡胚的免疫系统尚不健全,异种排斥反应小,因此近年来,以鸡胚绒毛尿囊膜为研究对象建立的肿瘤移植模型已经广泛应用于新生血管生成、微循环、抗肿瘤药物研发等方面的研究.将人甲状腺髓样癌细胞移植到绒毛尿囊膜,能够快速刺激新生血管的形成.该模型可用于明确一些化合物对人甲状腺髓样癌细胞移植的血管生成和增殖的干扰作用.虽然绒毛尿囊膜检测是一种相对简单、快速且成本低的研究模型,但须考虑绒毛尿囊膜的局限性,需要大量的鸡胚试验才能获得统一的结果,较难区分是否由于现有血管的重排导致血管密度错误地增加,还是肿瘤诱导导致的血管增生,尽管鸡的免疫系统还不成熟,但会发生非特异性炎症反应,特别是在鸡胚孵育 d后进行的试验.斑马鱼模型斑马鱼由于高繁殖力、体外受精和发育过程的完整性而成为发育生物学研究的经典动物模型.各项研究显示斑马鱼可通过致癌诱导、转基因及基因失活、异种移植等作为模拟人类癌症的体内动物模型.同时斑马鱼胚胎和幼鱼的光学透明度特征,转基因技术可在不同的组织和器官中特异性表达荧光蛋白,再通过各种显微镜技术对发育过程的斑马鱼进行体内成像,因此斑马鱼可用于研究甲状腺癌的发病机制及肿瘤进展等过程.斑马鱼的R E T基因编码两种亚型R E T和R E T,与人类的同类基因具有高氨基酸同源性,特别是在酪氨酸激酶结构域水平高度同源,可作为甲状腺髓样癌的合适模型.目前,斑马鱼的胚胎、幼体和成体均是细胞系或人源性肿瘤细胞进行异种移植的合适模型,主要研究肿瘤诱导的血管生成、侵袭性和抗肿瘤药物筛选,可成为一种快速的检测模型.因此,这种新的动物模型为肿瘤细胞发展的可视化及与宿主细胞的相互作用提供了独特的工具.但斑马鱼缺乏哺乳动物的乳腺、肺等器官,药物代谢与哺乳动物也有所不同;同时胚胎需要维持在恒定温度,但这并不是细胞生长代谢的最佳温度,此外器官系统并未完全分化,缺乏人体肿瘤细胞的微环境等缺陷也制约着斑马鱼模型的广泛应用.常用动物模型的建模方案自发性甲状腺癌模型自发性肿瘤模型与人类患癌模型更相似,发生条件自然,有利于将动物试验结果反推于人,并且可以观察和分析其他环境致癌因素.但动物自发甲状腺癌的发生率极低,肿瘤产生情况参差不齐,短时间内不能获得大量肿瘤学样本,观察时间较长,试验耗费较大,不能很好地实现试验的可预测性和可重复性,难以用于甲状腺癌的研究.目前使用该建模方案较少.诱发性肿瘤动物模型诱发性肿瘤模型指采用生物、化学、物理等致癌手段,如用化学致癌剂、放射线、生物毒素等方法诱发实验动物产生致癌物,造成动物组织、器官或全身性的损伤,产生功能及代谢改变等异常状况.已有研究显示D E N/MNU/d h p n和辐射暴露引起的甲状腺肿瘤病变.用药物诱发甲状腺肿瘤发生,在雄性S D大鼠腹膜内注射二乙基亚硝胺(D E N)来建立模型.将F 小鼠暴露于碘 中,发现受辐射照射的小鼠甲状腺癌变的概率明显高于未受辐射的对照组.该方法成本低,但诱发型甲状腺癌模型建模周期长、造模成功率不稳定等特点,制约着该动物模型的发展.移植性甲状腺癌动物模型同种移植模型同种移植模型根据实验动物的遗传基因差异性以及近远交系可以分为:自体移植;同种同基因移植(同卵孪生或近交系动物之间的移植);同种异基因移植(同一物种内,遗传汪洁英等:甲状腺癌动物模型研究进展结构不同的个体之间的移植)等构建方式.其中,免疫排斥反应是造模能否成功的重要影响因素,自体移植以及同种同基因移植不发生免疫排斥反应,使用免疫缺陷裸鼠也可避免免疫排斥的发生.根据植入部位的不同,同种移植模型进一步分为异位(皮下)、原位(甲状腺)和转移(尾静脉或心内).用具有突变体HR a s和P T E N失活的基因工程小鼠的肿瘤细胞构建了甲状腺F T C异位小鼠模型,肿瘤进展 迅 速,肿 瘤 微 环 境 中 有 明 显 的 免 疫 细 胞 浸润.同种移植模型比异种模型具有显著优势,表现为肿瘤发展潜伏期短,所需耗费的时间成本较低;另外,可研究肿瘤生长过程中免疫系统的变化并探索治疗方法导致的各种免疫调节.但由于肿瘤生长非常迅速,不易观察远处转移,同时免疫治疗剂的使用容易造成动物模型偏差.异种移植模型异种移植模型是将人类癌细胞系或组织移植到免疫缺陷小鼠体内的方法,该方法可以保留人类癌症突变的遗传基因.与同种移植模型一样,异种移植模型进一步分为异位(皮下)、原位(甲状腺)和转移(尾静脉或心内).最常用的免疫功能低下小鼠是无胸腺裸鼠、严重联合免疫缺陷小鼠和N S G小鼠.其中,异位异种移植模型容易监测肿瘤的生长及治疗反应,为了解甲状腺癌的病理机制为精准治疗提供潜在靶点.根据移植物的来源分为:C D X s:这种甲状腺癌模型通常是用细胞系构建的,研究甲状腺癌的发生发展.通过静脉注射或心室内注射足量癌细胞后,肿瘤迅速转移到动物的肺部和骨骼,为临床前研究提供合适模型;同时该方法具有良好的重复性.但C D X s模型不能模拟甲状腺癌的微环境和转移模式,因此难以测试临床药物的效果.同时移植的细胞系经多次传代后可能会使D NA结构、R NA/蛋白表达和甲状腺癌分化状态发生改变,试验的可信度降低.P D X s:通过将患者肿瘤组织切除后消化成单细胞悬浮液移植到免疫缺陷动物中建立的,此模型可以模拟甲状腺肿瘤微环境,为甲状腺癌的发病机制,评估药物的疗效和安全性提供了研究基础.P D X s甲状腺癌小鼠模型的建立过程中,联合免疫缺陷小鼠和N S G小鼠比裸鼠更常用.迄今为止,肿瘤P D X s已在临床前试验中进行了药物测试;但目前尚未应用于临床试验,只有一部分药物在甲状腺癌P D X s基础的临床前试验中进行测试.有研究开发了具有不同遗传特征的P D X模型,HE和免疫组化染色等方法显示与原始患者手术标本一致,保留了原始的肿瘤特征,可准确反映患者个体化的肿瘤组成、结构和发展等复杂的生物学特征.因此P D X s可基于靶向个体的分子发病机制研究,加速精准治疗甲状腺癌的临床转化进程.尽管P D X s克服了C D X s中缺乏肿瘤微环境的问题,但肿瘤的植入仍需开放性伤口完成种植.同时P D X小鼠模型在如甲状腺髓样癌等其他低增殖指数肿瘤中存在限制,如细胞注射数量大(约 万个),移植成功率低,肿瘤外显率所需时间长(从几周到几个月不等),发生转移的异种移植模型难度高.此外,需要免疫抑制小鼠来避免移植排斥反应,这些动物比正常小鼠容易发生传染病和药物毒性,对饲养条件要求和成本均较高.小结与展望甲状腺癌动物模型的种类和建模方案众多,小鼠模型是进行临床前研究的金标准,其中转基因动物模型对于研究甲状腺癌的发病机制和进展起着重要作用,有助于探究甲状腺癌的特征性发展,以及肿瘤细胞、肿瘤微环境和免疫系统之间的相互作用.与此同时,动物模型无论自发型还是诱发型的建模方案周期均较长、育种方案复杂、成本高以及造模成功率不稳定等缺点,使移植型动物模型使用范围广,特别是异种移植方法的建模方案对于临床前药物筛选至关重要,大量的药物测试工作建立在细胞系衍生的异种移植的动物模型基础上.因此,转基因动物模型和异种移植建模方案为研究甲状腺癌的发病机制和药理学机制提供了重要的基础.除了常用的小鼠和大鼠外,果蝇、鸡胚和斑马鱼等动物模型也为肿瘤血管生成和药物筛选的研究提供了有价值的信息.但物种特异性差异及人类肿瘤的复杂性,寻求动物的替代或补充模型已成为亟需解决的重要问题,未来会有越来越多的动物模型将补充用于甲状腺癌的研究.参考文献:C A B AN I L L A S M E,MC F A D D E N DG,D URAN T EC T h y r o i dc a n c e rJL a n c e t,():J I N Y,L I U M,S A R,e ta l M o u s em o d e l so ft h y r o i dc a n c e r:B r i d g i n gp a t h o g e n e s i sa n dn o v e l t h e r a p e u t i c sJ C a n c e rL e t t,:V I T A L EG,GAUD E N Z IG,C I R C E L L IL,e ta l A n i m a lm o d e l so fm e d u l l a r y t h y r o i dc a n c e r:s t a t eo f t h e a r t a n dv i e wt o t h ef u t u r eJE n d o c rR e l a tC a n c e r,():R R AK E NO N,M I L L E R AL,MAX,e ta l p s u p p r e s s e sc a r c i n o m ap r o g r e s s i o nb y i n h i b i t i n gmT O Rp a t h w a ya c t i v a t i o nJO n c o g e n e,():J E ON MJ,HAUG E NBRP r e c l i n i c a lm o d e l so f f o l l i c u l a r c e l l d e r i v e dt h y r o i dc a n c e r:A no v e r v i e wf r o mc a n c e rc e l l l i n e st om o u s em o d e l sJ E n d o c r i n o lM e t a b(S e o u l),():动物医学进展 年第 卷第期(总第 期)N I K I T S K IAV,R OM I N S K ISL,C ON D E L L OV,e t a l M o u s em o d e l o f t h y r o i dc a n c e rp r o g r e s s i o na n dd e d i f f e r e n t i a t i o nd r i v e nb yS T R N A L Ke x p r e s s i o na n d l o s so f p :E v i d e n c e f o r t h ee x i s t e n c eo f t w ot y p e so fp o o r l yd i f f e r e n t i a t e dc a r c i n o m aJT h y r o i d,():B L A I SE M,R AWL SK D,D OUGHE R T YBV,e ta l R e c o n c i l e dr a t a n dh u m a nm e t a b o l i cn e t w o r k sf o rc o m p a r a t i v et o x i c o g e n o m i c sa n db i o m a r k e rp r e d i c t i o n sJ N a tC o mm u n,:p i i:n c o mm s R O O SBA,Y O O N MJ,F R E L I N G E RAL,e ta l T u m o rg r o w t ha n dc a l c i t o n i nd u r i n g s e r i a l t r a n s p l a n t a t i o no f r a tm e d u l l a r y t h y r o i dc a r c i n o m aJE n d o c r i n o l o g y,():MA T S UU MAT S UYAMA M,S H I C H I J OK,MA T S UD A K,e t a l A g e d e p e n d e n t e f f e c t so nr a d i a t i o n i n d u c e dc a r c i n o g e n e s i si nt h er a t t h y r o i dJS c iR e p,S e p;():Z HE NGX,J I AB,S ON GX,e t a l P r e v e n t i v ep o t e n t i a l o f r e s v e r a t r o l i nc a r c i n o g e n i n d u c e dr a tt h y r o i dt u m o r i g e n e s i sJN u t r i e n t s,():李丽,唐琼瑶,阮思蓓,等多肽P 对大鼠甲状腺癌转移性骨癌痛的镇痛作用及对吗啡耐受的影响J现代肿瘤医学,():YA D AV A K,S R I K R I S HNAS,GU P T ASC C a n c e rd r u gd e v e l o p m e n tu s i n gd r o s o p h i l aa sa ni nv i v ot o o l:F r o mb e d s i d e t ob e n c ha n db a c kJ T r e n d sP h a r m a c o lS c 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a n c e r,():HU I T I N GL N,L A R O C HEF,F E N G H T h ez e b r a f i s ha sat o o l t oc a n c e rd r u gd i s c o v e r yJ A u s t i nJP h a r m a c o lT h e r,;():夏猛,孙玉浩,王萌,等原发性肝癌常见动物模型的研究进展临床肝胆病杂志,():GUC Y,L E ET K P r e c l i n i c a lm o u s em o d e l so fh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a:a no v e r v i e wa n du p d a t eJ E x pC e l lR e s,:C A P E R T ONCO,J O L L YLA,MA S S O L LN,e t a l D e v e l o p m e n to f n o v e l f o l l i c u l a r t h y r o i dc a n c e rm o d e l sw h i c hp r o g r e s st op o o r l yd i f f e r e n t i a t e da n da n a p l a s t i ct h y r o i dc a n c e rJC a n c e r s,:B E R T O LBC,B A L E SES,C A L HOUNJD,e t a l L e n v a t i n i bp l u sa n t i P D c o m b i n a t i o nt h e r a p yf o ra d v a n c e dc a n c e r s:d e f i n i n g m e c h a n i s m so fr e s i s t a n c ei na ni n d u c i b l et r a n s g e n i cm o d e l o f t h y r o i dc a n c e rJ T h y r o i d,:MAN I AKA SA,HE N D E R S ONYC,HE IH,e t a l N o v e l a n a p l a s t i c t h y r o i dc a n c e rP D X sa n dc e l l l i n e s:e x p a n d i n gp r e c l i n i c a lm o d e l so fg e n e t i cd i v e r s i t yJJC l i nE n d o c r i n o lM e t a b,:e H I R O S H I MA Y,MAAWY A,Z HANG Y,e ta l,P a t i e n t d e r i v e dm o u s em o d e l s o f c a n c e r n e e d t ob e o r t h o t o p i c i no r d e r t oe v a l u a t et a r g e t e d a n t i m e t a s t a t i ct h e r a p yJ O n c o t a r g e t,():C O L ON O T E R O G,WE R OHA SJ,F O S T E RN R,e ta l P h a s et r i a l o f e v e r o l i m u sa n dl e t r o z o l e i nr e l a p s e de s t r o g e nr e c e p t o r p o s i t i v eh i g h g r a d eo v a r i a nc a n c e r sJ G y n e c o lO n c o l,():MAN I AKA SA,HE N D E R S ONY C,HE IH,e t a l N o v e l a n a p l a s t i c t h y r o i dc a n c e rP D X s a n dc e l l l i n e s:E x p a n d i n gp r e c l i n i c a lm o d e l so fg e n e t i cd i v e r s i t yJJC l i nE n d o c r i n o lM e t a b,():e P r o g r e s so nA n i m a lM o d e l so fT h y r o i dC a n c e rWANGJ i e y i n g,N I NGB o,C AOY i n g,WANGX u e m e i,L I US h u a i,MAY o n g h o n g(C o l l e g eo fP u b l i cH e a l t h,X ia nM e d i c a lU n i v e r s i t y,X ia n,S h a a n x i,C h i n a;C o l l e g eo fC l i n i c a lM e d i c i n e,X ia nM e d i c a lU n i v e r s i t y,X ia n,S h a a n x i,C h i n a)A b s t r a c t:T h y r o i dc a n c e r i st h em o s tp r e v a l e n te n d o c r i n em a l i g n a n c y,h o w e v e rt h e r ea r ec o n s i d e r a b l ed i s p a r i t i e s i nb i o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s,t r e a t m e n t,a n dp r o g n o s i sb e t w e e nv a r i o u sp a t h o l o g i c a l t y p e s o f t u m o r s N o w a d a y s,a n i m a lm o d e l s a r eu s e f u l t o o l s f o r s t u d y i n g t h ep a t h o p h y s i o l o g y,t u m o rd e v e l o p m e n t,a n d t h e r a p e u t i cs c r e e n i n go f t h y r o i dc a n c e r T h i sp a p e rr e v i e w se x p e r i m e n t a la n i m a lm o d e l ss u c ha sm i c e,r a t s,a n dD r o s o p h i l a,a n dp r o v i d e sa t h e o r e t i c a l f o u n d a t i o nf o r r e s e a r c h i n gc a r c i n o g e n e s i s,d e v e l o p m e n t,a c c u r a t ed i a g n o s i s,a n dp e r s o n a l i z e d t h e r a p ya p p r o a c h e s i n t h y r o i dc a n c e r t h r o u g hs p o n t a n e o u s,i n d u c e d,t r a n s p l a n t e d,a n dt r a n s g e n i ca n i m a lm o d e l s K e yw o r d s:T h y r o i dc a n c e r;e x p e r i m e n t r e s e a r c h;a n i m a lm o d e l汪洁英等:甲状腺癌动物模型研究进展