抗心衰新药研究进展.pptx

抗心衰新药研究进展抗心衰新药研究进展抗心衰新药研究进展第1页17501800185019001950Digitalis(WilliamWithering,1785)Discoveryofdiureticsvasodilators1987ACEinhibitors1998Beta-blockers1999AldosteroneantagonistsAngiotensinreceptor(AT-1)antagonistsApproacheswithPrognosticimpactApproacheswithsymptomaticimpactonly抗心衰新药研究进展第4页抗心力衰竭新药抗心力衰竭新药n n重组人脑利钠肽重组人脑利钠肽 （rhBNPrhBNP）奈西立肽奈西立肽（NesiritideNesiritide）脑活素（脑活素（国产）国产）n n内皮素受体阻滞剂内皮素受体阻滞剂 TezosentanTezosentann n血管加压素受体拮抗剂血管加压素受体拮抗剂 托伐普坦托伐普坦（TolvaptanTolvaptan）n n钙增敏剂钙增敏剂 左西孟旦左西孟旦（LevosimendanLevosimendan）n n肾素抑制剂肾素抑制剂 阿利吉仑阿利吉仑 (Aliskiren)(Aliskiren)n他汀类药品 抗心衰新药研究进展第6页一、重组人脑利钠肽(rhBNP）奈西立肽（奈西立肽（奈西立肽（奈西立肽（nesiritidenesiritide）n nDNADNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种n n3232个氨基酸个氨基酸、分子量分子量：3464 Da3464 Dan n与内源性脑利钠肽含有相同氨基酸排序、生物活性和空间立体结与内源性脑利钠肽含有相同氨基酸排序、生物活性和空间立体结构，所以含有相同作用机制构，所以含有相同作用机制DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMK VLRRHKPS抗心衰新药研究进展第7页重组人脑利钠肽(rhBNP）奈西立肽（奈西立肽（nesiritide）机制n n心室体积和压力增高可造成血浆内BNP值升高，升高程度与心室扩张和压力超负荷成正比n nBNP和内皮和平滑肌细胞表面NPR-A结合,使cGMP增加，血管扩张n n抑制RASn n抑制近曲小管钠重吸收，排钠利尿抗心衰新药研究进展第8页 基因重组人脑利钠肽（rhBNP）上市 n n年9月美国FDA同意20年来第一个治疗急性失代偿性心力衰竭新药 “Natrecor”（rhBNP）上市上市 n n 年4月SFDA同意国产I类新药新活素上市抗心衰新药研究进展第9页国外基因重组脑利钠肽指南收载情况n n美国美国n n年年2 2月月 美国临床治疗指导协会美国临床治疗指导协会(ICSI)(ICSI)急性心衰伴肺水肿诊疗治疗指南急性心衰伴肺水肿诊疗治疗指南 n n年年5 5月月 美国医师继续教育协会美国医师继续教育协会(CME-(CME-TODAY)TODAY)心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗n n年年5 5月月 美国联邦健康服务基金会美国联邦健康服务基金会(UHS)(UHS)急性心衰一线治疗药急性心衰一线治疗药 n n欧洲欧洲n n年年2 2月月 欧洲心脏病学会欧洲心脏病学会（ESCESC）纳入纳入 急性心衰诊疗治疗指南急性心衰诊疗治疗指南抗心衰新药研究进展第10页基因重组脑利钠肽临床试验n n年初临床试验表明，在心衰标准治疗基础上，短期静脉滴注奈西立肽，年初临床试验表明，在心衰标准治疗基础上，短期静脉滴注奈西立肽，可快速降低急性失代偿心衰患者可快速降低急性失代偿心衰患者PCWPPCWP，优于抚慰剂和硝酸酯，优于抚慰剂和硝酸酯n n年年 FUSIONIFUSIONI试验试验试验试验：慢性心衰患者门诊静脉滴注奈西立肽（每七天：慢性心衰患者门诊静脉滴注奈西立肽（每七天1 1次，次，4-6h/4-6h/次次 X 12X 12周）。结果：未引发肾功效恶化，未增加死亡率。周）。结果：未引发肾功效恶化，未增加死亡率。n n年，年，年试验结果不一致，在增加死亡率和恶化肾功效方面存在争论年试验结果不一致，在增加死亡率和恶化肾功效方面存在争论n n年年 FUSIONIIFUSIONII（The Second Follow-up Serial Infusions of Nesiritide)The Second Follow-up Serial Infusions of Nesiritide)试试验（大规模、双盲、随机、抚慰剂对照研究，验（大规模、双盲、随机、抚慰剂对照研究，991991例门诊心衰患者伴肌例门诊心衰患者伴肌酐去除率下降，静滴奈西立肽酐去除率下降，静滴奈西立肽1-21-2次次/周，周，4-6h/4-6h/次次 X12X12周），主要终点：周），主要终点：3030天，天，180180天死亡率、因心血管或肾脏原因住院天死亡率、因心血管或肾脏原因住院抗心衰新药研究进展第11页抗心衰新药研究进展第12页抗心衰新药研究进展第13页硝酸甘油组硝酸甘油组(n=52)我国新活素我国新活素2 2期临床试验期临床试验 血液动力学改进血液动力学改进PCWPPCWP下降下降#PCWP(mmHg)0-10-5-1-6-7-8-9-4-3-224h12h6h3h5h4h2h1h08h1h21h15h时间(h)新活素组新活素组(n=54)#与硝酸甘油比较与硝酸甘油比较，P0.001与硝酸甘油比较与硝酸甘油比较，P0.05 肺毛细血管楔压肺毛细血管楔压(PCWP)(PCWP)改变值改变值ITTITT人群分析人群分析抗心衰新药研究进展第14页疗效分析呼吸困难评定受试者评价受试者评价研究者评价研究者评价好转率(%)P=0.074P0.008P0.001P=0.003P=0.002P=0.018P=0.007P0.001P=0.064P=0.03P0.001P=0.01P=0.01P=0.002P=0.081P=0.019评分新活素组(N=101)硝酸甘油组 (N=100)PPPP人群分析人群分析抗心衰新药研究进展第15页疗效分析全身症状改进评定受试者评价受试者评价研究者研究者评价评价好转率(%)P=0.263P0.003P=0.007P=0.002P=0.004P=0.002P=0.0001P0.001评分P=0.370P0.016P=0.023P=0.009P=0.007P=0.005P=0.001P0.001新活素组硝酸甘油组PPPP人群分析人群分析抗心衰新药研究进展第16页不良事件发生率均衡分布P0.969试验组和对照组间不良事件发生率基础呈均衡分布，无显著差异低血压：1.9%抗心衰新药研究进展第17页重组人脑利钠肽(rhBNP）推荐剂量推荐剂量n n国外：2 2 g/kg IVg/kg IV 0.01 0.01 g/kg/min g/kg/min 静滴静滴 4-64-6小时小时n n国产新活素：国产新活素：1.5 1.5 g/kg IVg/kg IV 0.0075 0.0075 g/kg/min g/kg/min 静滴静滴 2424小时小时抗心衰新药研究进展第18页重组人脑利钠肽(rhBNP）总结总结n n作为急性失代偿心力衰竭患者辅助治疗n n改进血液动力学、呼吸困难和全身症状n n安全性良好，不引发肾功效恶化，可能发生低血压n n无证据降低死亡率抗心衰新药研究进展第19页二、内皮素受体阻滞剂二、内皮素受体阻滞剂 Tezosentann n非选择性内皮素非选择性内皮素-1 1受体拮抗剂受体拮抗剂n n短作用静脉制剂短作用静脉制剂n nVERITASVERITAS试验试验（The Value of Endothelin Receptor Inhibition The Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute Heart Failure Studies)with Tezosentan in Acute Heart Failure Studies)(多国多国150150个中个中心心12601260例急性心衰）例急性心衰）(年年)：与抚慰剂比较，与抚慰剂比较，TezosentanTezosentan并不改进急性心衰症并不改进急性心衰症状和预后（心衰恶化和死亡率），提前终止试验状和预后（心衰恶化和死亡率），提前终止试验抗心衰新药研究进展第20页三、托伐普坦三、托伐普坦（Tolvaptan）n口服非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂n分子式：C26H25ClN2O3 分子量：448.94 剂型：片剂 规格：15mg/片 抗心衰新药研究进展第21页托伐普坦研发觉实状况托伐普坦研发觉实状况n托伐普坦由日本大塚制药株式会社开发,当前在我国外均没有上市。n托伐普坦在美国已经完成低钠血症和心衰治疗3期临床试验，并于07年10月提交了FDA，预计08年8月取得审评结果。n在日本托伐普坦正在开发心源性水肿和肝性水肿适应症，当前已经开展到3期临床试验。n托伐普坦在中国已完成1期临床试验，正在进行2期临床试验。抗心衰新药研究进展第22页选择性拮抗选择性拮抗V2受体受体活性是活性是AVP1.8 倍倍不含有内源不含有内源性性激动激动作用作用显示显示强力强力水利尿作用水利尿作用屡次给药也显示稳定屡次给药也显示稳定水利尿作用水利尿作用尿中尿中电解质排泄少或不增加电解质排泄少或不增加不激活肾素血管担心素醛固酮系统或交感神经系统不激活肾素血管担心素醛固酮系统或交感神经系统显示同正常狗一样水利尿作用显示同正常狗一样水利尿作用体外受体结合试验体外受体结合试验正常動物正常動物经口给药经口给药心心衰模型狗衰模型狗経口経口给药给药作用机制抗心衰新药研究进展第23页在国外进行主要临床试验研究n n97-25297-252(心源性水肿心源性水肿)n nACTIVACTIV(重症心衰重症心衰)n nVICTORVICTOR (阳性对照阳性对照)n nVITALVITAL(长久给药长久给药)EVEREST(Mortality trial)3600例例SALT-1SALT-2心衰心衰低钠血症低钠血症PhaseIIIPhaseIIEfficacyofVasopressinantagonisminhEartfailuRE:outcomeStudywithTolvaptan 抗心衰新药研究进展第25页托伐普坦托伐普坦ACTIV-CHF试验试验TolvaptanTolvaptan 30mg/d30mg/d 60mg/d90mg/d60mg/d90mg/d抚慰剂抚慰剂抚慰剂抚慰剂 (n=78)(n=78)(n=84)(n=84)(n=77)(n=80)(n=77)(n=80)第第第第1 1天体重天体重天体重天体重 1.80 2.10 2.05 0.601.80 2.10 2.05 0.60下降（下降（下降（下降（kg)kg)(0.002)(0.002)(0.009)(0.002)(0.002)(0.009)出院时体重出院时体重出院时体重出院时体重 3.30 2.80 3.20 1.903.30 2.80 3.20 1.90下降（下降（下降（下降（kg)kg)(0.006)(0.002)(0.006)(0.006)(0.002)(0.006)尿量（尿量（尿量（尿量（1 1天）天）天）天）4056.2 4175.2 4127.3 2296.54056.2 4175.2 4127.3 2296.5 (ml)(ml)(0.02)(0.001)(0.001)(0.02)(0.001)(0.001)()()与抚慰剂比较与抚慰剂比较P P值值 多中心、双盲、随机、抚慰剂对照2期临床试验，N=319例心衰加重住院患者，在心衰标准治疗基础上加用托伐普坦，分为4组（不一样剂量组和抚慰剂组）结果：体重下降，尿量增加，低钠血症患者血钠恢复正常。住院期间死亡率和心衰恶化与抚慰剂比较无差异。抗心衰新药研究进展第26页托伐普坦托伐普坦ACTIV-CHF试验试验体重下降（Kg）尿量（L）*#&*:、#、&：各组分别与抚慰组比较 p值都有统计学差异抗心衰新药研究进展第27页托伐普坦托伐普坦ACTIV-CHF试验试验Tolvaptan 30mg/d 60mg/d 90mg/d Tolvaptan 30mg/d 60mg/d 90mg/d 抚慰剂抚慰剂住院死亡住院死亡 0 1.1%0 2.5%0 1.1%0 2.5%心衰恶化心衰恶化 29294343 27273030 住院期间死亡率和心衰恶化与抚慰剂比较无差异抗心衰新药研究进展第28页托伐普坦托伐普坦ACTIV-CHF试验小结试验小结n n急性心衰患者在心衰标准治疗基础上加用托伐普坦快速降低体重，急性心衰患者在心衰标准治疗基础上加用托伐普坦快速降低体重，并维持整个住院期间并维持整个住院期间 n n小剂量和大剂量小剂量和大剂量托伐普坦一样有效托伐普坦一样有效 n n合并低钠血症患者经合并低钠血症患者经托伐普坦治疗血钠恢复正常托伐普坦治疗血钠恢复正常 .n n托伐普坦不引发心衰恶化托伐普坦不引发心衰恶化n n 托伐普坦不引发低血压，低血钾和托伐普坦不引发低血压，低血钾和BUNBUN、肌酐升高、肌酐升高n n严重心衰伴低钠血症或肾功效不全患者从严重心衰伴低钠血症或肾功效不全患者从托伐普坦中获益更大托伐普坦中获益更大抗心衰新药研究进展第29页托伐普坦托伐普坦EVEREST试验试验长久预后研究长久预后研究长久预后研究长久预后研究：多中心、随机、双盲、抚慰剂对照多中心、随机、双盲、抚慰剂对照n n来自北美、南美和欧洲来自北美、南美和欧洲359359个中心个中心41334133例心衰住院患者例心衰住院患者n n入院入院48h48h内在心衰标准治疗基础上随机接收内在心衰标准治疗基础上随机接收托伐普坦托伐普坦30mg/d30mg/d或或抚慰剂抚慰剂，治疗最少治疗最少6060天天n n结果：结果：全因死亡和心血管死亡或心衰住院，托伐普坦和抚慰剂无差异，全因死亡和心血管死亡或心衰住院，托伐普坦和抚慰剂无差异，托伐普坦组第托伐普坦组第1 1天体重显著下降，呼吸困难改进，第天体重显著下降，呼吸困难改进，第7 7天水肿显著改天水肿显著改 善，血钠低恢复血钠水平善，血钠低恢复血钠水平短期疗效试验短期疗效试验短期疗效试验短期疗效试验：评价是否改进住院期间评价是否改进住院期间HFHF症状和体征症状和体征n n试验试验A(n=2048),A(n=2048),试验试验B(n=2085),HFB(n=2085),HF住院患者，住院患者，托伐普坦托伐普坦30mg/d30mg/d vs vs 抚慰剂抚慰剂n n结果：第结果：第1 1、第、第7 7天体重下降，水肿改进，呼吸困难改进天体重下降，水肿改进，呼吸困难改进n n安全性好，无显著不良反应，不影响血压、心率和电解质安全性好，无显著不良反应，不影响血压、心率和电解质抗心衰新药研究进展第30页托伐普坦小结托伐普坦小结n n血管加压素受体拮抗剂血管加压素受体拮抗剂托伐普坦治疗心衰有显著短期疗效，托伐普坦治疗心衰有显著短期疗效，但不改进长久预后但不改进长久预后n n能恢复心衰伴低钠血症患者血钠水平能恢复心衰伴低钠血症患者血钠水平n n安全性好，主要不良反应为口渴，不影响血压、心率、电安全性好，主要不良反应为口渴，不影响血压、心率、电解质，不损害肾功效解质，不损害肾功效n n适合用于心衰合并低钠患者，可用于水肿、低钠、肾功效适合用于心衰合并低钠患者，可用于水肿、低钠、肾功效不全心衰患者不全心衰患者抗心衰新药研究进展第31页 四四、左西孟旦左西孟旦(levosimendan)n n钙增敏剂和K-ATP通道开放剂，现有正性肌力和扩血管双重功效n n不增加心肌cAMP浓度，不增加心肌细胞钙浓度，而是增加心肌肌丝钙反应性n nATP依赖性K通道开放作用使血管扩张抗心衰新药研究进展第32页抗心衰新药研究进展第33页左西孟旦药代动力学左西孟旦药代动力学n n静脉注射后本身半衰期1小时，活性代谢产物去除半衰期75-80小时，结束静脉用药后活性代谢产物血浆达峰时间为2天n n静滴左西孟旦24小时后，其作用可连续7-9天抗心衰新药研究进展第34页左西孟旦药临床试验左西孟旦药临床试验n nLIDOLIDO试验试验（Efficacy and safety of intravenous Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure)output heart failure)n nCASINOCASINO试验试验（Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low-Output HF study)Low-Output HF study)n nREVIVEREVIVE试验试验（The Randomized multicenter Evavluation The Randomized multicenter Evavluation of IntraVenous levosimendan Efficacy vs Placebo in the of IntraVenous levosimendan Efficacy vs Placebo in the short-term treatment of decompensated HF)short-term treatment of decompensated HF)n nSURVIVESURVIVE试验试验（The SURVival of patients with HF in The SURVival of patients with HF in Need of IntraVEnous Inotropic Support)Need of IntraVEnous Inotropic Support)抗心衰新药研究进展第35页LIDO：双盲双模拟，左西孟旦 vs dobutamine,严重低心排心衰患者203例，主要终点：静滴结束时CO增加30，PCWP下降25患者百分数LIDO短期血液动力学疗效抗心衰新药研究进展第36页 LIDO 30天和180天生存曲线抗心衰新药研究进展第37页CASINO：299例失代偿低心排心衰患者，左西孟旦 vs 多巴酚丁胺 vs 抚慰剂 主要终点：死亡、因心衰恶化再住院联合终点 试验进行到6个月，左西孟旦生存显著获益，停顿试验抗心衰新药研究进展第38页REVIVE I 试验：24h和第5天心衰改进左西孟旦优于抚慰剂，无改变和恶化也优于抚慰剂 血浆BNP和Cr与抚慰剂比较显著下降(n=100)抗心衰新药研究进展第39页左西孟旦左西孟旦REVIVE2试验试验 左西孟旦左西孟旦 抚慰剂抚慰剂 低血压低血压 49.2%35.5%49.2%35.5%头痛头痛 29.4%14.6%29.4%14.6%VT 24.1%16.9%VT 24.1%16.9%室早室早 7.4%0.2%7.4%0.2%AF 8.4%0.2%AF 8.4%0.2%早期死亡率早期死亡率 15.1%11.6%15.1%11.6%心衰患者心衰患者 n=600n=600 左西孟旦左西孟旦 vsvs 抚慰剂抚慰剂 主要终点：主要终点：5 5天心衰症状改进，死亡和心衰恶化天心衰症状改进，死亡和心衰恶化 结果结果:5 5天心衰症状改进左西孟旦优于抚慰剂组，天心衰症状改进左西孟旦优于抚慰剂组，3131天、天、9090天生存两组无差异，天生存两组无差异，早期左西孟旦死亡增加早期左西孟旦死亡增加抗心衰新药研究进展第40页左西孟旦左西孟旦SURVIVE试验试验死亡率死亡率 左西孟旦左西孟旦 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 P HRP HR180180天天 26%28%26%28%0.401 0.91 0.401 0.91 (0.741.13)(0.741.13)5 5天天 4 4 6 6 0.72 0.72 (0.441.16)(0.441.16)3131天天 1212 1414 0.85 0.85 (0.631.15)(0.631.15)SURVIVESURVIVE试验试验 左西孟旦第左西孟旦第1 1个以死亡为终点试验（前瞻、双盲、随机）个以死亡为终点试验（前瞻、双盲、随机）严重失代偿心衰患者严重失代偿心衰患者 n=1327,n=1327,左西孟旦左西孟旦 VSVS 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 主要终点：主要终点：180180天死亡率天死亡率既往有过心衰患者，既往有过心衰患者，5 5天死亡率左西孟旦低于多巴酚丁胺天死亡率左西孟旦低于多巴酚丁胺 HR=0.58(0.331.01)HR=0.58(0.331.01)不良反应：低血压、心衰、不良反应：低血压、心衰、AFAF、VTVT、肾不良事件两组无差异、肾不良事件两组无差异抗心衰新药研究进展第41页左西孟旦左西孟旦SURVIVE试验试验死死亡亡率率（%）左西孟旦组与多巴酚丁胺组比较无统计学差异左西孟旦组与多巴酚丁胺组比较无统计学差异P=0.401抗心衰新药研究进展第42页左西孟旦小结左西孟旦小结n n左西孟旦已用于治疗左西孟旦已用于治疗30003000多例心衰患者，多例心衰患者，欧洲心衰指南提议左西孟旦欧洲心衰指南提议左西孟旦可用于继发于心肌收缩功效障碍低排心衰患者可用于继发于心肌收缩功效障碍低排心衰患者（IIa,B)IIa,B)n n正性肌力和扩血管双重作用，钙增敏正性肌力作用，不增加死亡率正性肌力和扩血管双重作用，钙增敏正性肌力作用，不增加死亡率n n用于低心排，左室充盈压高失代偿心衰，改进血液动力学和症状，更用于低心排，左室充盈压高失代偿心衰，改进血液动力学和症状，更适合用于缺血性心脏病和使用适合用于缺血性心脏病和使用 阻滞剂患者阻滞剂患者n n推荐剂量：推荐剂量：12-2412-24 g/kg IV(10min)g/kg IV(10min)0.1-0.2 0.1-0.2 g/kg/min g/kg/min 静脉滴注静脉滴注 24h24h 适于严重失代偿心衰患者短期用药适于严重失代偿心衰患者短期用药 治疗效果：治疗效果：COCO增加，增加，PCWPPCWP和全身阻力下降和全身阻力下降n n不良反应：低血压、头痛、头晕、恶心不良反应：低血压、头痛、头晕、恶心 抗心衰新药研究进展第43页五、肾素抑制剂五、肾素抑制剂（阿利吉仑，阿利吉仑，Aliskiren)KimetalPharmacologicalReviews;52:1134血管担心素原血管担心素I血管担心素IIACE抑制剂ACE ARB信号级联反应基因表示心脏病血管疾病肾病AT1AT2肾素?缓激肽失活片段可变路径血管担心素II众所周知致病作用肾素抑制剂肾素抑制剂抗心衰新药研究进展第44页肾素抑制剂肾素抑制剂（阿利吉仑，阿利吉仑，Aliskiren)n n口服肾素抑制剂，抑制肾素活性，降低平均动脉压，血浆口服肾素抑制剂，抑制肾素活性，降低平均动脉压，血浆肾素浓度升高，血浆肾素活性测定降低肾素浓度升高，血浆肾素活性测定降低n n不影响缓激肽代谢不影响缓激肽代谢n n药代动力学：药代动力学：达峰时间：达峰时间：3-5h3-5h 半衰期：半衰期：25h25h 排泄：粪便排泄：粪便8989，尿尿1010 与阿替洛尔、甲氰咪胍、洛伐他汀、华法令无药品相互作与阿替洛尔、甲氰咪胍、洛伐他汀、华法令无药品相互作用用n n不良反应：腹泻、头痛、鼻炎、咽炎不良反应：腹泻、头痛、鼻炎、咽炎n n0707年年3 3月美国月美国FDAFDA已同意阿利吉仑在美国上市，已同意阿利吉仑在美国上市，0707年年8 8月获月获欧洲同意，但当前还没有治疗心衰适应症欧洲同意，但当前还没有治疗心衰适应症抗心衰新药研究进展第45页肾素抑制剂肾素抑制剂阿利吉仑阿利吉仑ALOFT试验试验n nALOFT(The Aliskiren Observation of heart Failure ALOFT(The Aliskiren Observation of heart Failure Treatment)07Treatment)07年年9 9月欧洲月欧洲ESCESC会上公布会上公布n n评价治疗高血压合并评价治疗高血压合并 HFHF患者疗效和安全性患者疗效和安全性n nn=280 n=280 心衰标准治疗基础上口服阿利吉仑心衰标准治疗基础上口服阿利吉仑150mg/d150mg/d或抚慰或抚慰剂（剂（1212周）周）n n结果：血浆结果：血浆BNPBNP水平下降水平下降 阿利吉仑组下降阿利吉仑组下降 61pg/ml61pg/ml 抚慰剂组抚慰剂组 下降下降 12pg/ml 12pg/ml 阿利吉仑血浆阿利吉仑血浆BNPBNP水平下降是抚慰剂组水平下降是抚慰剂组5 5倍倍 （P=0.016)P=0.016)抗心衰新药研究进展第46页肾素抑制剂肾素抑制剂阿利吉仑阿利吉仑ALOFT试验试验pg/mlP=0.016抗心衰新药研究进展第47页六、他汀类药品六、他汀类药品n n他汀类药品在心衰患者中治疗作用缺乏大规模前瞻性临床研究他汀类药品在心衰患者中治疗作用缺乏大规模前瞻性临床研究n n前瞻性心衰研究荟萃分析认为他汀类药品显著改进心衰患者死亡危险前瞻性心衰研究荟萃分析认为他汀类药品显著改进心衰患者死亡危险 荟萃分析：荟萃分析：CIBIS II,ELITE II,PRAISE,SCD-HeFT,Val-HeFTCIBIS II,ELITE II,PRAISE,SCD-HeFT,Val-HeFT （n=88813n=88813例）例）结果：他汀类降低心衰患者死亡危险结果：他汀类降低心衰患者死亡危险2828（缺血性和非缺血性心衰获（缺血性和非缺血性心衰获 益相同）益相同）不足之处：不足之处：不足之处：不足之处：（1 1）回顾性分析，患者基线特征不一样）回顾性分析，患者基线特征不一样 （2 2）治疗非随机化，基础治疗不一样）治疗非随机化，基础治疗不一样 （3 3）随诊时间不一）随诊时间不一 （4 4）他汀类种类和剂量不一样）他汀类种类和剂量不一样n n需要大规模前瞻性、随机、抚慰剂对照他汀类治疗心衰预后研究需要大规模前瞻性、随机、抚慰剂对照他汀类治疗心衰预后研究抗心衰新药研究进展第48页他汀类药品心衰预后研究他汀类药品心衰预后研究n nCORONACORONA(The Controlled Rosuvastatin (The Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in heart failure)Multinational Trial in heart failure)结果已在结果已在0707年年1111月美国月美国AHAAHA会上公布会上公布n nGISSI-HFGISSI-HF(Gruppo Italiano Per lo Studio della (Gruppo Italiano Per lo Studio della Sopravvivenza nelllutarto Miocardico-Heart Sopravvivenza nelllutarto Miocardico-Heart Failure)Failure)结果将在结果将在年公布年公布抗心衰新药研究进展第49页CORONA试验试验n n第第1 1个多国，长久他汀类治疗心衰预后研究个多国，长久他汀类治疗心衰预后研究n n缺血性心脏病伴症状性收缩期心衰患者在标准治疗基础上缺血性心脏病伴症状性收缩期心衰患者在标准治疗基础上加用瑞舒伐他汀，能否改进心血管发病率和死亡率加用瑞舒伐他汀，能否改进心血管发病率和死亡率n n老年患者老年患者50115011例，瑞舒伐他汀例，瑞舒伐他汀10mg/d vs10mg/d vs 抚慰剂，随访时抚慰剂，随访时间（中位数间（中位数 31.831.8月）月）n n主要终点：心血管死亡，主要终点：心血管死亡，MIMI，卒中卒中n n主要终点结果：主要终点结果：瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组 11.4%11.4%抚慰剂组抚慰剂组 12.3%12.3%(P=0.12)(P=0.12)抗心衰新药研究进展第50页CORONA试验试验P=0.12P=0.12(CV死亡,MI,卒中)抗心衰新药研究进展第51页GISSI-HF 试验试验n n多中心、随机、抚慰剂对照研究多中心、随机、抚慰剂对照研究,评价他汀类治疗评价他汀类治疗心衰预后疗效心衰预后疗效n n多烯酸乙酯多烯酸乙酯 vsvs 抚慰剂抚慰剂 (n=7057)(n=7057)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 vsvs 抚慰剂抚慰剂 (n=4642)(n=4642)n n主要终点：全因死亡，全因死亡或心血管病住院主要终点：全因死亡，全因死亡或心血管病住院试验还在进行中试验还在进行中抗心衰新药研究进展第52页他汀类药品治疗心衰争论他汀类药品治疗心衰争论有利于心衰：有利于心衰：n n改进内皮功效改进内皮功效n n降低炎症因子水平和有害细胞因子水平降低炎症因子水平和有害细胞因子水平n n稳定冠状动脉斑块稳定冠状动脉斑块不利于心衰：不利于心衰：n n他汀类降低辅酶他汀类降低辅酶Q10Q10和含硒蛋白质水平，对心肌细胞结构和和含硒蛋白质水平，对心肌细胞结构和功效不利功效不利n n他汀类降低脂蛋白水平，使脂蛋白和内毒素结合能力降低，他汀类降低脂蛋白水平，使脂蛋白和内毒素结合能力降低，引发过分炎症反应引发过分炎症反应n n流行病学：心衰患者血浆胆固醇水平与死亡率呈反相关流行病学：心衰患者血浆胆固醇水平与死亡率呈反相关抗心衰新药研究进展第53页抗心衰新药总结抗心衰新药总结n n临床试验表明治疗心衰新药只能临床试验表明治疗心衰新药只能短期改进心衰症状和短期改进心衰症状和 血液动力学血液动力学 没有改进预后证据没有改进预后证据n n已经同意上市药：已经同意上市药：重组人脑利钠肽重组人脑利钠肽重组人脑利钠肽重组人脑利钠肽(rhBNP(rhBNP）奈西立肽（奈西立肽（nesiritidenesiritide），），国产新活素国产新活素 左西孟旦左西孟旦左西孟旦左西孟旦 欧洲心衰指南提议欧洲心衰指南提议 可用于继发于心肌收缩功效障碍低排心衰患者可用于继发于心肌收缩功效障碍低排心衰患者（IIa,B)IIa,B)阿利吉仑阿利吉仑阿利吉仑阿利吉仑 0707年年3 3月美国月美国FDAFDA已同意在美国上市，已同意在美国上市，0707年年8 8月获欧洲同意，但当前月获欧洲同意，但当前还没有治疗心衰适应症还没有治疗心衰适应症n n托伐普坦托伐普坦托伐普坦托伐普坦 我国已完成我国已完成1 1期临床试验，已开始期临床试验，已开始2 2期临床试验（心衰低钠血症）期临床试验（心衰低钠血症）n n需深入临床试验需深入临床试验抗心衰新药研究进展第54页