新药临床研究.pptx

主要内容主要内容n新药的概述新药的概述n新药研究的基本过程新药研究的基本过程n新药临床研究的具体内容新药临床研究的具体内容一、新药的概念及其分类一、新药的概念及其分类n指未曾在指未曾在中国中国境内上市销售的药品。对已上市境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照的药品注册按照新药申请新药申请的程序申报，但改变的程序申报，但改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书（靶向制注册申请获得批准后不发给新药证书（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）。剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）。n分为中药、化学药品和生物制品三大类。分为中药、化学药品和生物制品三大类。二、新药研究的基本过程二、新药研究的基本过程n药学研究药学研究n药理学研究药理学研究n毒理学研究毒理学研究（一）临床前研究（一）临床前研究目的：目的：确定药物的安全性和有效性确定药物的安全性和有效性（二）临床研究（二）临床研究n临床试验：临床试验：、期期n生物等效性试验生物等效性试验三、新药临床研究的内容三、新药临床研究的内容n临床试验：临床试验：、期期n生物等效性试验生物等效性试验（一）（一）我国新药临床试验分期和要求我国新药临床试验分期和要求分期分期内容内容受试者受试者耐受性试验耐受性试验药动学研究药动学研究健康志愿者健康志愿者对药物有效性和安全性作出对药物有效性和安全性作出初步评价初步评价推荐临床给药剂量推荐临床给药剂量病人病人扩大的多中心试验，进一步扩大的多中心试验，进一步评价有效性和安全性评价有效性和安全性病人病人上市后监测，继续观察疗效上市后监测，继续观察疗效和不良反应和不良反应病人病人期临床试验期临床试验n初步的临床药理学及人体安全性评价试验。初步的临床药理学及人体安全性评价试验。n目的：目的：观察人体对于新药的耐受程度和药物观察人体对于新药的耐受程度和药物 代谢动力学，为制定给药方案提供依据。代谢动力学，为制定给药方案提供依据。n内容：内容：药物耐受性试验药物耐受性试验与与药代动力学研究药代动力学研究n试验对象：试验对象：健康志愿者（健康志愿者（1845y）患者有显著潜在毒性的药物患者有显著潜在毒性的药物n受试例数：受试例数：20203030例（例（各半各半）.耐受性试验耐受性试验1、试验分组：、试验分组：n试验人数：试验人数：2030名、每组名、每组68人人 毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）一般设一般设一般设一般设5-85-85-85-8个剂量组为宜个剂量组为宜个剂量组为宜个剂量组为宜各个试验组剂量各个试验组剂量由小到大由小到大 逐组进行逐组进行n样本数：在低剂量时，每组可仅试验样本数：在低剂量时，每组可仅试验2-42-4人，接近预计人，接近预计治疗量时，每组治疗量时，每组6-86-8人。人。n终止试验时间：最大剂量或出现不良反应终止试验时间：最大剂量或出现不良反应n不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。2、初始剂量的确定、初始剂量的确定n一般可用同类药物临床治疗量的一般可用同类药物临床治疗量的1/10开始。开始。n新类型新药可用下列方法：新类型新药可用下列方法：（1）Blachwell法：法：敏感动物敏感动物LD50的的1/600或最低有毒量的或最低有毒量的1/60（2）改良）改良Blachwell法法(考虑安全性考虑安全性)：两种动物急毒试验两种动物急毒试验LD50的的1/600及两种动物长期毒性实验中出现毒性剂量的及两种动物长期毒性实验中出现毒性剂量的1/60以四者中最低者为起始剂量以四者中最低者为起始剂量（3）Dollry法法(考虑有效性）：考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的最敏感动物最小有效量的1/50-1/100n例：某一类新药，其临床前研究表明，在急性例：某一类新药，其临床前研究表明，在急性毒性试验中该药的小鼠毒性试验中该药的小鼠LD503000mg/kg，大鼠，大鼠LD50960mg/kg；在长期毒性试验中，狗出现；在长期毒性试验中，狗出现毒性的剂量为毒性的剂量为180mg/kg。n按按LD50的的1/600及长期毒性试验的及长期毒性试验的1/60计算，计算，其剂量分别为其剂量分别为5mg/kg、1.5mg/kg及及3mg/kgn取其中最低剂量计算，人体耐受性试验初始剂取其中最低剂量计算，人体耐受性试验初始剂量确定为量确定为1.5mg/kg（约（约100mg/人）人）3、最大试验剂量的确定、最大试验剂量的确定n预计最大剂量一般以临床应用同类药（或结构接预计最大剂量一般以临床应用同类药（或结构接近的药）单次最大剂量。近的药）单次最大剂量。n或用动物在长期毒性试验中引起症状或脏器可逆或用动物在长期毒性试验中引起症状或脏器可逆性损害的性损害的1/10。n或动物最大耐受量的或动物最大耐受量的1/5-1/2。n当试验达到最大剂量仍无不良反应时，试验即可当试验达到最大剂量仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增到出现终止指标或其他重度不结束。当剂量递增到出现终止指标或其他重度不良反应时，虽未达最大剂量，亦应终止试验。良反应时，虽未达最大剂量，亦应终止试验。4.剂量递增方法：剂量递增方法：改良改良Fibonacci法法 n，2n，3.3n，5n，7n，此后依次递增，此后依次递增 前一剂量的前一剂量的1/3。.药动学试验药动学试验 测定人体药物代谢动力学参数：测定人体药物代谢动力学参数：血药浓度达峰时间（血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（），峰浓度（Cmax），），清除半衰期（清除半衰期（t1/2），），分布容积（分布容积（Vd），清除速率常数，清除速率常数（Ke），），清除率（清除率（Cl）,血药浓度时间曲线下面积血药浓度时间曲线下面积（AUC）等）等.判断受试药在单次应用后的判断受试药在单次应用后的吸收状况、吸收状况、分布范围、分布范围、消除速率。消除速率。期临床试验期临床试验对新药对新药有效性有效性及及安全性安全性作出初步评价，推荐临床作出初步评价，推荐临床给药剂量。给药剂量。目的：目的：在有对照组的条件下详细考察新药的疗在有对照组的条件下详细考察新药的疗 效、适应症和不良反应。也包括为效、适应症和不良反应。也包括为IIIIII期临床试期临床试 验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。试验方法：试验方法：随机盲法对照随机盲法对照临床试验。临床试验。试验对象：试验对象：病人，不少于病人，不少于100100例。例。对照性临床试验的设计原则（四对照性临床试验的设计原则（四R）1.1.受受受受试试试试对对对对象象象象的的的的选选选选择择择择应应应应具具具具有有有有代代代代表表表表性性性性（RepresentativenessRepresentativeness）入选标准、排除标准及淘汰标准入选标准、排除标准及淘汰标准入选标准、排除标准及淘汰标准入选标准、排除标准及淘汰标准2.试验分组的试验分组的随机性随机性（Randomization）具相等机会，）具相等机会，不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。3 3试验结果应具有试验结果应具有试验结果应具有试验结果应具有重复性重复性重复性重复性（ReplicationReplication）。）。）。）。4临床试验设计应具备临床试验设计应具备合理性合理性（Rationality）专业技术）专业技术的要求和临床统计学要求，且要方便易行。的要求和临床统计学要求，且要方便易行。期新药临床试验设计期新药临床试验设计1.1.对照试验：对照试验：对照试验：对照试验：一组：试验新药一组：试验新药一组：试验新药一组：试验新药另一组：已知有效药物（或称标准药物）另一组：已知有效药物（或称标准药物）另一组：已知有效药物（或称标准药物）另一组：已知有效药物（或称标准药物）阳性对照阳性对照阳性对照阳性对照 或或或或无药理效应的安慰剂无药理效应的安慰剂无药理效应的安慰剂无药理效应的安慰剂 阴性对照阴性对照阴性对照阴性对照1616对照药的选择对照药的选择n阳性对照药阳性对照药国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药品。收载的药品。应是本项临床试验适应症常规治疗药物，作用机理、应是本项临床试验适应症常规治疗药物，作用机理、用药方式方面与受试药有一定可比性。用药方式方面与受试药有一定可比性。2024/6/25 周二阴性对照药（安慰剂）阴性对照药（安慰剂）不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。制剂。制剂。制剂。某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。定治疗作用。定治疗作用。定治疗作用。1818安慰剂安慰剂(placebo)安慰剂效应安慰剂效应安慰剂效应安慰剂效应(placeboeffect)(placeboeffect)安慰剂的药理效应安慰剂的药理效应安慰剂的药理效应安慰剂的药理效应剂量效应相关性剂量效应相关性剂量效应相关性剂量效应相关性镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35%35%安慰剂的不良反应安慰剂的不良反应安慰剂的不良反应安慰剂的不良反应 剂量效应相关性剂量效应相关性剂量效应相关性剂量效应相关性安慰剂在药物评价中的作用安慰剂在药物评价中的作用安慰剂在药物评价中的作用安慰剂在药物评价中的作用 排除非药物因素的作用，降低假阳性排除非药物因素的作用，降低假阳性排除非药物因素的作用，降低假阳性排除非药物因素的作用，降低假阳性 监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性 排除精神作用在治疗中的作用排除精神作用在治疗中的作用排除精神作用在治疗中的作用排除精神作用在治疗中的作用 排除疾病本身的自发变化排除疾病本身的自发变化排除疾病本身的自发变化排除疾病本身的自发变化2024/6/25 周二1919使用安慰剂对照的注意事项使用安慰剂对照的注意事项应在有经验临床药理医生应在有经验临床药理医生与与/或有经验临床医生指导或有经验临床医生指导下进行。下进行。试验前应制订病例选择标试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确人不设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的对象，并规定终止试验的指征。指征。在设立安慰剂对照的临床在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行试验中，应对受试者进行医疗监护。医疗监护。参加试验的医生、护士应参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验必要的随机对照临床试验知识。知识。2024/6/25 周二2、常用对照性临床试验设计方法、常用对照性临床试验设计方法（1）平行对照设计）平行对照设计同期进行试验观察，有利于消除时间和条同期进行试验观察，有利于消除时间和条件等因素造成的误差。件等因素造成的误差。（2）交叉对照设计）交叉对照设计A组（受试药组（受试药洗脱期洗脱期对照药对照药）TORB组（对照药组（对照药洗脱期洗脱期受试药）受试药）ROT减少抽样误差以及顺序误差减少抽样误差以及顺序误差随机对照试验类型表随机对照试验类型表_平行对照试验平行对照试验交叉对照试验交叉对照试验_随机分组：随机分组：随机分组：随机分组：治疗组治疗组A治疗组治疗组I先先A药，后药，后B药药对照组对照组B治疗组治疗组II先先B药，后药，后A药药随机分组：随机分组：随机分组：治疗药物随机分组：治疗药物治疗组治疗组A治疗组治疗组IABCD治疗组治疗组B治疗组治疗组IIDABC治疗组治疗组C治疗组治疗组IIICDAB治疗组治疗组D治疗组治疗组IVBCDA（或安慰剂对照组（或安慰剂对照组P）随机分组：随机分组：随机分组：治疗药物或安慰剂随机分组：治疗药物或安慰剂治疗组治疗组A治疗组治疗组IABA+BP治疗组治疗组B治疗组治疗组IIPABA+B治疗组治疗组A+B治疗组治疗组IIIA+BPAB安慰剂对照组安慰剂对照组P治疗组治疗组IVBA+BPA_3、随机化设计、随机化设计目的：使试验对象被均匀地分配到以上两组中，不目的：使试验对象被均匀地分配到以上两组中，不目的：使试验对象被均匀地分配到以上两组中，不目的：使试验对象被均匀地分配到以上两组中，不受研究者主观意志或客观条件的影响，排除分配受研究者主观意志或客观条件的影响，排除分配受研究者主观意志或客观条件的影响，排除分配受研究者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。误差。误差。误差。方法：方法：方法：方法：(1)掷币法与随机表分配法掷币法与随机表分配法掷币法与随机表分配法掷币法与随机表分配法常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。床对照试验。(2)随机化区组方法（小样本）随机化区组方法（小样本）1)二组例数相等的随机区组设计：适用于病人条件相二组例数相等的随机区组设计：适用于病人条件相似，要求二组病例数相等时。似，要求二组病例数相等时。利用随机数字表中的数字利用随机数字表中的数字 利用区组随机表随机分配利用区组随机表随机分配 2)配对随机区组设计：使一项总的随机对照试验由若配对随机区组设计：使一项总的随机对照试验由若干个随机区组组成。使试验设计既符合随机化要求，干个随机区组组成。使试验设计既符合随机化要求，又在一些主要特点上做到均匀分配。又在一些主要特点上做到均匀分配。4、盲法试验盲法试验 不让医生和病人知道每一个具体的受试不让医生和病人知道每一个具体的受试者接受的是试验药还是对照药。者接受的是试验药还是对照药。目的：消除试验者和受试者主观愿望和判断目的：消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。对试验结果的影响。单盲法单盲法单盲法单盲法（simple blind method）只只只只对对对对受受受受试试试试者者者者实实实实行行行行盲盲盲盲法法法法。消消消消除除除除来来来来自自自自受受受受试试试试者者者者主主主主观观观观偏偏偏偏因因因因的的的的影响。仅适用于有影响。仅适用于有影响。仅适用于有影响。仅适用于有明确客观疗效指标明确客观疗效指标明确客观疗效指标明确客观疗效指标的适应症。的适应症。的适应症。的适应症。双盲法双盲法（doubleblindmethod）试验者和受试者试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。响。双盲、双模拟法双盲、双模拟法(double-b1ind，double-dunmytrialtechnique)A药组加药组加B药安慰剂，药安慰剂，B药组加药组加A药安慰剂药安慰剂，则两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均无不同 2626双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲法双盲双模拟法双盲双模拟法A药药B药药A药药B药药试验药试验药1A药安慰剂药安慰剂对照药对照药2B药安慰剂药安慰剂服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂14)服服B药组：药组：(B试验药，试验药，A安慰剂安慰剂23)342024/6/25 周二5、病例选择和淘汰标准病例选择和淘汰标准(1)根据专业要求确定选择标准根据专业要求确定选择标准(2)根据统计学要求确定选择标准根据统计学要求确定选择标准注意：在试验过程中不得任意取舍病例注意：在试验过程中不得任意取舍病例6、评价标准评价标准疗效标准疗效标准我国的我国的4级评定标准：级评定标准：痊愈（痊愈（cure）症状、体征、）症状、体征、检查、特异指标等检查、特异指标等4项指标恢复正常；项指标恢复正常；显效显效（markedlyimprovement）尚有一项未恢复正常；）尚有一项未恢复正常；进步（进步（improvement）2项未恢复正常；项未恢复正常；无效无效（failure）治疗）治疗3天后患者无改善，反而加重。天后患者无改善，反而加重。有效（率）有效（率）=痊愈痊愈+显效显效安全指标安全指标不良事件（异常症状、体征、检查或特殊检查）不良事件（异常症状、体征、检查或特殊检查）是否是否符合此类药常见不良反应类型；符合此类药常见不良反应类型；与用药发生的时间关与用药发生的时间关系；系；停药后是否缓和；停药后是否缓和；复用时是否重现；复用时是否重现；排除其他非药排除其他非药物因素（原发病、并发症、合并用药物因素（原发病、并发症、合并用药）不良事件相关不良事件相关5级标准：级标准：肯定有关：合理的时间顺序，肯定有关：合理的时间顺序，符合药物已知反应类型，减停反应消失，能排除其他因素；符合药物已知反应类型，减停反应消失，能排除其他因素；很可能有关：很可能有关：减停反应明显改善；减停反应明显改善；可能有关：可能有关：减停反应减停反应有改善，不能排除其他因素；有改善，不能排除其他因素；可能无关：不太可能无关：不太合理的时间合理的时间顺序，不太符合药物已知反应类型，减停后反应改善不明显，顺序，不太符合药物已知反应类型，减停后反应改善不明显，非药物因素可解释该反应；非药物因素可解释该反应；肯定无关：不符合肯定无关：不符合时间顺序，时间顺序，不符合药物已知反应类型，减停后反应无改善，非药物因素不符合药物已知反应类型，减停后反应无改善，非药物因素去除后反应明显减轻。去除后反应明显减轻。-为不良反应。为不良反应。严重不良反应严重不良反应24h内上报：监察员、组长负责人、伦理委员会、药政部门、卫生部门内上报：监察员、组长负责人、伦理委员会、药政部门、卫生部门7.病人的依从性分析。病人的依从性分析。8.临床资料的统计处理。临床资料的统计处理。3131期新药临床试验期新药临床试验扩大的多中心临床试验，进一步评价有效性、安全性。扩大的多中心临床试验，进一步评价有效性、安全性。扩大的多中心临床试验，进一步评价有效性、安全性。扩大的多中心临床试验，进一步评价有效性、安全性。目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为和安全性，评价利益与风险关系，最终为和安全性，评价利益与风险关系，最终为和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申药物注册申药物注册申药物注册申请获得批准提供充分的依据请获得批准提供充分的依据请获得批准提供充分的依据请获得批准提供充分的依据。为。为。为。为完成药品的使用说明完成药品的使用说明完成药品的使用说明完成药品的使用说明书书书书提供所需要的信息。提供所需要的信息。提供所需要的信息。提供所需要的信息。试验方法：足够样本量的随机盲法对照试验。试验方法：足够样本量的随机盲法对照试验。试验方法：足够样本量的随机盲法对照试验。试验方法：足够样本量的随机盲法对照试验。2024/6/25 周二3232应在应在应在应在IIIIIIII期临床试验之后，新药申报生产前完成。期临床试验之后，新药申报生产前完成。期临床试验之后，新药申报生产前完成。期临床试验之后，新药申报生产前完成。病例数：试验组病例数：试验组病例数：试验组病例数：试验组300300300300例。例。例。例。单一适应证：随机对照单一适应证：随机对照单一适应证：随机对照单一适应证：随机对照100100100100对，另对，另对，另对，另200200200200例开放试验例开放试验例开放试验例开放试验2 2 2 2种以上适应证：随机对照种以上适应证：随机对照种以上适应证：随机对照种以上适应证：随机对照200200200200对，另有对，另有对，另有对，另有100100100100例开放试验例开放试验例开放试验例开放试验对照试验的设计：原则上与对照试验的设计：原则上与对照试验的设计：原则上与对照试验的设计：原则上与IIIIIIII期盲法随机对照试验期盲法随机对照试验期盲法随机对照试验期盲法随机对照试验相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。3333期新药临床试验期新药临床试验新药上市后监测（由申请人自主进行的应用研究阶段）。新药上市后监测（由申请人自主进行的应用研究阶段）。新药上市后监测（由申请人自主进行的应用研究阶段）。新药上市后监测（由申请人自主进行的应用研究阶段）。目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反不良反不良反不良反应应应应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。系；改进给药剂量等。系；改进给药剂量等。系；改进给药剂量等。试验方法：开放试验，不要求设对照组，但根据需要试验方法：开放试验，不要求设对照组，但根据需要试验方法：开放试验，不要求设对照组，但根据需要试验方法：开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。可进行小样本随机对照试验。可进行小样本随机对照试验。可进行小样本随机对照试验。病例数：病例数：病例数：病例数：20002000例。例。例。例。虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考IIII期临期临期临期临床试验的设计要求。床试验的设计要求。床试验的设计要求。床试验的设计要求。试验内容包括：试验内容包括：试验内容包括：试验内容包括：对药物提供更可靠的评价依据。对药物提供更可靠的评价依据。对药物提供更可靠的评价依据。对药物提供更可靠的评价依据。以特殊病人为对象的临床试验以特殊病人为对象的临床试验以特殊病人为对象的临床试验以特殊病人为对象的临床试验;对特殊对象进行临对特殊对象进行临对特殊对象进行临对特殊对象进行临床用药评价。床用药评价。床用药评价。床用药评价。补充临床试验，在试生产期按新药审批时提出的补充临床试验，在试生产期按新药审批时提出的补充临床试验，在试生产期按新药审批时提出的补充临床试验，在试生产期按新药审批时提出的要求补充某些方面的临床试验。要求补充某些方面的临床试验。要求补充某些方面的临床试验。要求补充某些方面的临床试验。不良反应监测，以发现一些发生率低的不良反应。不良反应监测，以发现一些发生率低的不良反应。不良反应监测，以发现一些发生率低的不良反应。不良反应监测，以发现一些发生率低的不良反应。生生生生物物物物等等等等效效效效性性性性（bioequivalancy,bioequivalancy,BEBE）：指指指指一一一一种种种种药药药药物物物物的的的的不不不不同同同同制制制制剂剂剂剂在在在在相相相相同同同同试试试试验验验验条条条条件件件件下下下下，以以以以相相相相同同同同剂剂剂剂量量量量用用用用于于于于人人人人体体体体，其其其其吸收程度和速度的差异有无统计学意义。吸收程度和速度的差异有无统计学意义。吸收程度和速度的差异有无统计学意义。吸收程度和速度的差异有无统计学意义。通通通通过过过过与与与与参参参参比比比比制制制制剂剂剂剂的的的的吸吸吸吸收收收收程程程程度度度度和和和和吸吸吸吸收收收收速速速速度度度度的的的的比比比比较较较较，来来来来评评评评价价价价受受受受试试试试制制制制剂剂剂剂与与与与参参参参比比比比制制制制剂剂剂剂是是是是否否否否生生生生物物物物等等等等效效效效，是是是是一一一一种种种种评评评评价价价价药药药药品疗效和不良反应的间接方法。品疗效和不良反应的间接方法。品疗效和不良反应的间接方法。品疗效和不良反应的间接方法。（二）（二）新药的生物等效性试验与设计新药的生物等效性试验与设计BE的通常研究方法：用的通常研究方法：用生物利用度生物利用度（BA）的研究方法，以药代动力学参数为终点指标，的研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。研究。内容：内容：生物利用度比较试验生物利用度比较试验 随机对照试验随机对照试验试验设计的原则和要求参照试验设计的原则和要求参照II期临床试验的期临床试验的设计要求。设计要求。试验试验试验试验设计设计设计设计 1 1、受试对象、受试对象、受试对象、受试对象2 2、参比制剂、参比制剂、参比制剂、参比制剂 3 3、给药途径与剂量、给药途径与剂量、给药途径与剂量、给药途径与剂量4 4、给药方案、给药方案、给药方案、给药方案 5 5、血（尿）药浓度测定方法、血（尿）药浓度测定方法、血（尿）药浓度测定方法、血（尿）药浓度测定方法 6 6、取样时间、取样时间、取样时间、取样时间 7 7、参数的计算、参数的计算、参数的计算、参数的计算 8 8、统计分析及生物等效性评价、统计分析及生物等效性评价、统计分析及生物等效性评价、统计分析及生物等效性评价 药品临床试验的最低例数药品临床试验的最低例数药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法20052005年年年年分期分期分期分期例例例例 数数数数盲法（对）盲法（对）盲法（对）盲法（对）开放（例）开放（例）开放（例）开放（例）20-3020-30100100100100对对对对300300300300例（试验组）例（试验组）例（试验组）例（试验组）2000 2000生物利用度比生物利用度比生物利用度比生物利用度比较试验较试验较试验较试验18-2418-24例例例例随机对照试随机对照试随机对照试随机对照试验验验验60606060