肝豆状核变性肝纤维化程度与中医证型相关性研究_董薇.pdf

肝豆状核变性肝纤维化程度与中医证型相关性研究董薇，郝文杰，杨文明，黄鹏，（安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 ；安徽中医药大学，安徽 合肥 ；新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥 ）摘要 目的基于二维超声剪切波测量联合血清肝纤维化和肝功能指标，探讨肝豆状核变性（，）患者中医证型与肝纤维化程度的相关性。方法将 例 患者根据中医临床辨证分型分为痰瘀互结组（例）、湿热内蕴组（例）、肝肾阴虚组（例）。比较二维超声剪切波测量指标和血清肝纤维化指标 透明质酸酶（，）、层黏连蛋白、型胶原、型前胶原 端肽、肝功能指标（血清天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素）水平，并进行相关性分析。结果组患者门静脉内径比较，差异无统计学意义（.）。与痰瘀互结组比较，湿热内蕴和肝肾阴虚组剪切波速度均显著降低（.）；与湿热内蕴组比较，肝肾阴虚组剪切波速度显著降低（.），脂肪衰减系数显著减小（.）。与痰瘀互结组比较，肝肾阴虚组水平显著降低（.），其他生化指标各证型组之间比较，差异均无统计学意义（.）。种证型患者剪切波速度与 存在正相关（.）。鉴别痰瘀互结证与湿热内蕴证、痰瘀互结证与肝肾阴虚证时，以剪切波速度的诊断价值最高；鉴别湿热内蕴证与肝肾阴虚证时，以脂肪衰减系数的诊断价值最高。结论 的肝肾阴虚、湿热内蕴、痰瘀互结证型中的肝纤维化程度存在显著差异，以痰瘀互结证的肝纤维化程度更明显，与剪切波速度、脂肪衰减系数、密切相关。关键词 肝豆状核变性；二维超声剪切波；脂肪衰减；中医证型 中图分类号 肝豆状核变性（，），又称 病，是由于 基因突变导致铜代谢障碍的常染色体隐性遗传疾病。有研究指出，患者最早受累的部位是肝脏，其病理变化过程为脂肪肝性肝炎、肝纤维化，最终进展为肝硬化。目前，对 患者的肝基金项目：国家自然科学基金项目（区域创新发展联合基金）（）；国家自然科学基金项目（）作者简介：董薇（），女，博士研究生，主治医师通信作者：杨文明（），男，博士，主任医师，教授，脏病变实施排铜保肝疗法已得到国际公认，但盲目的排铜治疗反而会增加患者肝脏的负担。中医学根据 的临床表现，将其归为“肝风”“癥积”等范畴，正虚毒蕴、痰瘀互结，导致肝络微癥积，发病阶段与肝纤维化病程相对应。根据不同证型给予个性化治疗方案，使患者获得更为有效的治疗效果是中医治疗优势所在。但如何将 患者的中医证型与其肝脏病理过程、临床症状建立更为科学的关联，是目前中医临床治疗 患者的研究方向。二维超声剪切波测量是超声弹性新技术的一种，其基于超声二维图像对肝脏纤维化程度进行无创测量 ，（.）.，（），（，.）；（，.）（，.）；（，.）（，.），；：安徽中医药大学学报 第 卷 第期 年月 评估，已被研究证实可在较大程度上替代有创的肝脏组织学穿刺病理检查。本研究拟探讨 患者不同证型的二维超声剪切波测量特点，并将其与临床各项指标进行相关性分析，为中医辨证论治 提供客观化依据。临床资料 诊断及中医证候分型标准 的诊断符合 中国肝豆状核变性诊治指南 中的诊断标准；中医证候分型参照 年发布的 肝豆状核变性中医临床路径 中的辨证分型标准。痰瘀互结型：肢体抖动，言语不利，反应迟钝，表情呆板，胸脘痞满，泛恶流涎，纳呆便秘，胁下硬结，按之疼痛，夜间尤甚，肌肤甲错，舌质淡有瘀斑，苔薄腻，脉弦。湿热内蕴型：手足颤动，行走艰难，肢僵挛缩，流涎不止，口苦或臭，纳谷不香，脘腹胀满，尿赤便结，舌质红，苔黄腻，脉滑数。肝肾阴虚证：肢体抖动，手舞足蹈，扭转痉挛，呆傻愚笨，言语含糊，腰膝酸软，头晕目眩，口咽干燥，五心烦热，盗汗便秘，舌红少苔，脉弦细数。纳入标准符合 诊断标准。符合 中医辨证分型标准。完成肝功能、肝纤维化相关生化指标检测和肝脏超声检查。所有患者均签署知情同意书。排除标准合并病毒性肝炎、药物中毒性肝病、自身免疫性肝病者。合并严重精神障碍等不能配合检查者。临床资料不全者。一般资料选取 年月至 年月就诊于安徽中医药大学第一附属医院脑病三科的 名患者为研究对象。其中男 例，女 例；年龄 岁，平均年龄（）岁；病程 年，平均病程（）年。分为痰瘀互结证组（例）、湿热内蕴证组（例）、肝肾阴虚证组（例）。其中痰瘀互结证组男 例，女 例，平均年龄（）岁，平均病程（）年；湿热内蕴证组男 例，女 例，平均年龄（）岁，平均病程（）年；肝肾阴虚证组男 例，女例，平均年龄（）岁，平均病程（）年。组患者性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（.）。本研究经安徽中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准（批准号：）。方法 二维超声剪切波测量患者清晨空腹进行超声检查，在患者配合良好情况下，测量门静脉主干内径，并对肝右叶进行二维超声剪切波测量，同时获取患者肝脏剪切波速度以及脂肪衰减系数，所有患者的超声剪切波测量均进行次，取平均值。临床生化指标采集所有患者空腹状态下静脉取血，检测肝纤维化项指标：透明质酸酶（，）、层黏连蛋白（，）、型胶原（，）、型前胶原 端肽（，）水平，并检测肝功能指标：血清天冬氨酸氨基转移酶（，）、丙氨酸氨基转移酶（，）、总 胆 红 素（，）水平。统计学方法采用 统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以“均数标准差（?）”表示。多组间数据比较采用方差分析，组间均数 多 重 比 较 采 用 检 验（方 差 齐 时）或 检验（方差不齐时）。采用 相关性分析对剪切波速度、脂肪衰减系数与进行相关性分析。采用受试者工作特征（，）曲线计算曲线下面积（，）以及诊断效能。.为差异有统计学意义。结果 组患者二维超声剪切波测量指标比较组患者门静脉内径比较，差异无统计学意义（.）。与痰瘀互结证组比较，湿热内蕴证和肝肾阴虚证组剪切波速度均显著降低（.）；与湿热内蕴证组比较，肝肾阴虚证组剪切波速度显著降低（.），脂肪衰减系数显著减小（.）。见表。表组患者二维超声剪切波测量指标比较（?）组别门静脉内径 剪切波速度（）脂肪衰减系数 （）痰瘀互结证 湿热内蕴证 肝肾阴虚证 注：与痰瘀互结证组比较，.；与湿热内蕴证组比较，.组患者临床生化指标水平比较与痰瘀互结证组比较，肝肾阴虚证组水平显著降低（.），其他生化指标各组之间比较，差异均无统计学意义（.）。见表。种证型患者二维超声剪切波测量指标与 的相关性分析种中医证型患者二维超声剪切波速度与 存在正相关（.），脂肪衰减系数与 之间无相关性（.）。见表。：安徽中医药大学学报 第 卷 第期 年月 表组患者临床生化指标水平比较（?）组别 （）（）（）（）（）（）（）痰瘀互结证 湿热内蕴证 肝肾阴虚证 注：与痰瘀互结证组比较，.表种证型患者剪切波测量指标与 的相关性证型剪切波速度脂肪衰减系数痰瘀互结型 湿热内蕴型 肝肾阴虚型 剪切波速度、脂肪衰减系数、在 不同证型中的 曲线分析 曲线显示，剪切波速度、脂肪衰减系数、在鉴别痰瘀互结证与湿热内蕴证的 分别为 、，以剪切波速度的诊断价值最高（图）；剪切波速度、脂肪衰减系数、在鉴别痰瘀互结证与肝肾阴虚证的 分别为 、，以剪切波速度的诊断价值最高（图）；剪切波速度、脂肪衰减系数、在鉴别湿热内蕴证与肝肾阴虚证的 分别为 、，以脂肪衰减系数的诊断价值最高（图）。注：痰瘀互结证与湿热内蕴证鉴别；痰瘀互结 证 与 肝 肾 阴 虚 证 鉴别；湿热内蕴证与肝肾阴虚证鉴别图剪切波速度、脂肪衰减系数、对 中医证型诊断价值的 曲线分析讨论 患者病机总属以肝肾阴虚为本、痰瘀互结为标。目前，西医治疗本病手段有限，而中医药辨证论治 的临床疗效显著 。如何采用现代医学的方法对 患者的中医辨证分型进行验证以更好地指导临床用药，是当前研究 的热点和重点所在。有研究 指出，患者的肝脏病变是由于肝细胞内铜离子过多而致肝细胞坏死、肝细胞 脂 肪 变 性，最 终 导 致 肝 纤 维 化、肝 硬 化。的中医病机演变为先天禀赋不足，毒邪蜇伏于肝肾，日久导致肝肾精虚，精不化血，精血两虚，伏毒内聚，出现虚实错杂，痰、瘀、湿等病理因素进一步阻滞气机，产生癥积。中西医关于 发病理论的相似性为本研究奠定了理论基础。早期肝纤维化具有可逆转性，因此延缓甚至逆转肝纤维化，对肝硬化和肝癌的预防及治疗具有积极的意义。本研究根据 的不同证型，采用二维超声剪切波测量指标以及肝纤维化和肝功能相关指标，并对组间具有差异性的剪切波速度、肝脏脂肪衰减系数以及进行相关性分析，探讨中医诊治 的辨证机制。本研究从临床角度出发，根据 患者不同体质和感邪轻重，在疾病不同阶段将患者辨证分型为痰瘀互结、湿热内蕴、肝肾阴虚类，采用二维超声剪切波测量指标评估不同中医证型的 肝脏纤维化程度。研究 表明，肝脏二维超声剪切波速度是反映肝脏硬度的直接指标，也是无创反映肝纤维化程度的最优指标。目前，年欧洲超声医学和生物学联合会肝脏弹性超声临床应用指南和建议 年世界超声医学和生物学联合会指南 均认为，剪切波速度可用于 肝纤维化程度的无创性诊断和预测。而 是由肝窦内质细胞摄取 并 分 解，同 样 用 于 反 映 肝 纤 维 化 的 严 重 程度 。本研究结果表明，痰瘀互结、湿热内蕴、肝肾阴虚型 患者的肝脏剪切波速度依次递减（.），这也直接验证了对 患者进行临床辨证分型的准确性以及据此进行下一步用药的正确性。既往研究 指出，患者不同中医证型之间肝纤维化程度存在一定的差异，但针对 患者临床症状最轻的肝肾阴虚型，尚未能给出鉴别于其他证型的敏感分型指标。如何在肝肾阴虚型进一 ：安徽中医药大学学报 第 卷 第期 年月 步转变为湿热内蕴型时进行早期识别，对临床用药具有重要价值。在进行二维超声剪切波测量的同时，可以获得肝脏组织内脂肪衰减系数，这一指标反映了肝脏组织内脂肪含量以及肝细胞脂肪变性的程度 。本研究结果表明，湿热内蕴型 患者的脂肪衰减系数高于其他两型，提示湿热内蕴型 患者的肝脏病变可能以肝细胞脂肪变性为主，尚未达到肝纤维化的程度。在鉴别湿热内蕴与肝肾阴虚 证 型 时，以 脂 肪 衰 减 系 数 的 诊 断 价 值 最 高（为 ）；若需要鉴别湿热内蕴与痰瘀互结证型，则以肝脏剪切波速度的价值最高（为 ）。结果进一步证实了 患者的中医辨证分型中肝肾阴虚、湿热内蕴、痰瘀互结型的肝脏病变是呈逐渐加重的状态，与西医理论提出的肝细胞脂肪坏死、肝纤维化的病理过程基本一致。综上所述，肝肾阴虚、湿热内蕴、痰瘀互结种证型的剪切波速度、水平呈现出逐步上升的趋势，且二者之间呈正相关，验证了 患者肝肾阴虚、湿热内蕴、痰瘀互结型间肝脏的病变程度不断加剧，也进一步验证了中医对 患者进行辨证分型的重要性和必要性。此外，针对临床症状较轻的 患者，在条件允许的情况下进行肝脏脂肪衰减系数测量，能更早发现 患者在不同证型之间的转变，为进行临床个性化、精准化的诊治提供参考依据。参考文献：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：郝文杰，杨文明，魏涛华，等 基于“肝络微癥积”学说探讨中医药抗肝豆状核变性肝纤维化治疗策略 北京中医药大学学报，（）：于露，王艳昕 肝豆状核变性的中医治疗进展 光明中医，（）：梁晨，刘晖，白洁，等常见临床指标及无创肝纤维化评分对中国肝病型 病进展期肝纤维化的诊断价值临床肝胆病杂志，（）：，：，（）：中华医学会神经病学分会神经遗传学组 中国肝豆状核变性诊治指南 中华神经科杂志，（）：杨文明，鲍远程，张波，等 肝豆状核变性中医临床路径中医药临床杂志，（）：杨文明，韩辉，鲍远程，等中医对肝豆状核变性病因病机及辨证论治的探索北京中医药大学学报（中医临床版），（）：唐露露，杨文明，董婷，等 肝豆扶木颗粒治疗肝肾亏虚兼痰瘀互结型 病患者的临床疗效 中国实验方剂学杂志，（）：何望生，杨文明，汪瀚，等 肝豆灵汤改善痰瘀互结型 病患者肝脏功能的临床观察 中国实验方剂学杂志，（）：李祥，汪瀚，胡建鹏，等 例肝豆状核变性合并抑郁症状患者的中医证型及神经递质与炎症因子变化特点研究安徽中医药大学学报，（）：，：，：吕超，毛德文，石清兰，等中药及其复方抗肝纤维化作用机制的研究进展中国实验方剂学杂志，（）：王云宝，张娟，陈宏，等肝豆状核变性伴肝纤维化中医证型分布及其相关临床因素分析辽宁中医药大学学报，（）：，（），（）：，：，（）：张宇，唐世孝血清肝纤维化指标对肝纤维化的诊断价值 临床肝胆病杂志，（）：，（）：，：安徽中医药大学学报 第 卷 第期 年月 ，（）：魏涛华，钱南南，杨文明，等基于肝脏硬度值联合多维指标探讨不同中医证型 病肝纤维化的临床特征中西 医结合心脑 血 管病杂 志，（）：张娟，王云宝，谢道俊，等 肝豆状核变性患者肝纤维化无创诊断模型与中医证型相关性研究时珍国医国药，（）：黄鹏，董婷，李祥，等 肝豆状核变性患者不同中医证型相关指标的变化比较 中国医药导报，（）：，（），（）：（收稿日期：），（，；，；，）（）（）（），（），（，），（.），（.），（.），（.），（.）（.），；：安徽中医药大学学报 第 卷 第期 年月