高迁移率族蛋白B1在牙周炎中作用机制的研究进展.pdf

Journal of Chengdu Medical College,2023,Vol.18,No.3成都医学院学报 2023 年第 18 卷第 3 期404网络出版地址：https：/ 口腔科（南充 637000）【关键词】高迁移率族蛋白B1；牙周炎；受体；信号通路；炎性细胞因子【中图分类号】R781.4【文献标志码】A*基金项目：南充市校合作项目（No：19SXHZ0083）；川北医学院 2022年度研究生教育教学质量工程项目（No：PGJG2022004）通信作者：吴艳牙周炎指发生在牙周支持组织的慢性炎症性疾病，是导致牙齿缺失的主要原因。我国牙周炎发病率为 7090。现代观点认为，牙周炎发生的始动因素为菌斑，宿主对菌斑微生物及其产物的免疫应答反应也是牙周支持组织破坏的重要因素1。在牙周炎的发生发展过程中，有多种炎症细胞和炎性介质的参与，其中 1个重要的细胞因子是高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）。HMGB1在 细 胞 核内含量丰富并参与基因调控，在细胞外作为一种重要的晚期炎性介质和细胞因子，参与了肺炎、胰腺炎、关节炎及脓毒症等疾病的发生发展2。近期有研究3-4表明，HMGB1与牙周炎关系密切。本文对HMGB1的生物学特性及其与牙周炎的相关性研究作一综述，以期为HMGB1与牙周炎作用的相关受体和信号通路的病理机制提供依据，并为牙周炎的临床诊治提供新思路。1HMGB1 概述HMGB1广泛表达于有核哺乳动物细胞中，其是一种调节转录的高度保守核蛋白，也是一种损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）。在 细 胞 核 中，HMGB1与DNA结 合，作 为结构因子在基因复制、转录和修复过程中发挥重要作用5；在细胞外，通过自身或与细胞因子及其他外源性和内源性分子的复合物刺激先天免疫系统，介导炎症和自身免疫性疾病6-7。人HMGB1基 因 位 于 13q12染 色 体，有 215个 氨基酸残基，由 2个带正电荷的同源DNA结合域（A盒，179氨 基 酸 残 基；B盒，95163氨 基 酸 残 基）和c端带负电荷的酸性尾巴（186215氨基酸残基）组成8。HMGB1的致炎作用主要存在于B盒中，最显著的促炎功能定位于该结构域的 20个氨基酸残基片段（残基89108），在受到刺激时诱导促炎信号；A盒可特异性拮抗B盒的促炎活性9。根据A盒第 23、45位点的半胱氨酸残基（C23、C45）和B盒第 106位点的半胱氨酸残基（C106）不同的氧化还原状态，HMGB1可分为氧化型HMGB1（oxidized HMGB1，ox-HMGB1）、二 硫 键型HMGB1（disulfide HMGB1，ds-HMGB1）和完全还原型HMGB1（fully reduced HMGB1，fr-HMGB1），这 3种保守半胱氨酸残基的氧化还原状态会调节HMGB1的受体结合能力和生物学功能10-11。Andersson等12研究表明，二硫键的亚型对组织有损伤，完全还原的亚型支持组织再生，而完全氧化的亚型缺乏确定的功能。Yang等13研究表明，能刺激细胞因子释放的是ds-HMGB1（C23和C45间 的 二 硫 键，C106保 持 其 还原硫醇形式），ds-HMGB1与Toll样受体 4/髓样分化蛋 白-2（Toll-like receptors 4/Myeloid differentiation protein-2，TLR4/MD-2）复合物中的MD-2结合，并在培养的巨噬细胞中诱导肿瘤坏死因子的释放和核因子B（nuclear factor kappa-B，NF-B）信号通路的激活。HMGB1分泌到细胞外主要有两种方式：1）细胞坏死或凋亡时通过破裂的细胞膜被动释放HMGB1；2）单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、NK细胞、树突状细胞参与的主动分泌HMGB1。HMGB1的乙酰化程度决定释放方式14-15，被动释放到细胞外的HMGB1可作为坏死细胞Journal of Chengdu Medical College,2023,Vol.18,No.3成都医学院学报 2023 年第 18 卷第 3 期405的死亡标记物，而主动分泌的HMGB1是机体炎症反应的关键分子16。2HMGB1 与牙周炎相关受体和信号通路细胞外HMGB1主要通过与受体结合发挥促炎作用，迄今研究发现的HMGB1受体已超过 15种17，其中与发挥促炎作用关系最密切的是晚期糖基化终末产物受 体（receptor for advanced-glycation endproducts，RAGE）和Toll样 受 体（Toll-like receptors，TLRs）。HMGB1与RAGE的结合位点位于残基 150183，而残基 89108和残基 774分别负责结合TLR4和p53反式激活结构域18。2.1RAGERAGE是一种多配体模式识别受体，与多种慢性炎症反应相关，在单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、神经元及各种肿瘤细胞上均能检测到RAGE表达。RAGE是一种跨膜蛋白，分为细胞外、跨膜和细胞内片段19；其最初被认为仅是晚期糖基化终产物（advanced glycation endproducts，AGEs）的受体。但Hudson等19研究表明，RAGE除了与AGEs特异结合，还可与HMGB1、S100、A等配基相结合，Hori等20研究表明，HMGB1与RAGE的 结 合 能 力 高 于AGEs。RAGE的 配 体 结合可激活两条主要途径：CDC42/Rac途径和经丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）最终激活的NF-B信号通路21。Andersson等12研究发现，HMGB1与RAGE受体相互作用导致炎症介质产生，HMGB1能单独或和其他配体结合形成HMGB1复合物后与RAGE结合，被内吞进入溶酶体系统；HMGB1能渗透酸性溶酶体的膜，使HMGB1及HMGB1运输的配体避免降解和泄漏，接着配体接近胞质和核膜上的同源受体，相互作用合成增强炎症的介质，加重炎症反应。HMGB1/RAGE轴与多种细胞效应有关，如诱导炎症反应和血管生成、组织重塑和刺激细胞分化再生22。细胞膜上的RAGE在正常生理条件下处于较低水平，当机体的炎症因子增加或机体受到创伤等异常状况时，HMGB1的含量增加，RAGE的表达上调19，当RAGE与配体结合时，能促进MAPK p38蛋白的下游磷酸化，从而增加NF-B信号通路的表达，NF-B通过调节靶基因和触发相关的炎症及自身免疫反应来促进肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-，TNF-）、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、HMGB1等炎症因子和细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）等黏附分子的表达，从而导致持续的组织损伤。HMGB1介导的RAGE刺激可通过上调RAGE表达及促进RAGE与其配体的结合来放大此种反应，形成 1条正反馈炎性环路，因此HMGB1激活RAGE可以启动和维持促炎表型23-24。Qin等25研究表明，HMGB1蛋白的促炎活性与所含的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平相关，HMGB1与RAGE结合后增强LPS在体内和体外诱导促炎细胞因子的活性。胱天蛋白酶-1及胱天蛋白酶-11是介导细胞焦亡的关键因子，Lamkanfi等26和赵昕等27研究发现，对C57BL/6小鼠使用胱天蛋白酶的泛抑制剂zVAD-fmk抑制胱天蛋白酶-1及胱天蛋白酶-11介导的细胞焦亡后，其血清中HMGB1的水平显著降低。HMGB1能 在 细 胞 外 直 接 与LPS结 合，RAGE将HMGB1-LPS复合物内化为内溶酶体，HMGB1破坏溶酶体膜的稳定性，导致LPS释放到细胞质基质中以激活胱天蛋白酶-11独立组装成炎症小体，对Gasdermin D（GSDMD）蛋白的特定位点进行切割，GSDMD活化引发质膜穿孔，进而发生细胞焦亡28。HMGB1作为一种重要的胞外晚期炎性递质，参与了牙周炎的发病过程。Ito等29研究表明，在炎症牙龈组织中，HMGB1和RAGE表达量升高，且人牙龈上皮细胞和成纤维细胞能通过HMGB1/RAGE对IL-1的刺激产生免疫应答，促炎因子IL-1释放到细胞外，在牙周组织中介导一系列炎症反应，包括诱导白细胞的驱化作用、增加基质金属蛋白酶的产生、导致结缔组织破坏、促进前列腺素E2的产生使破骨细胞增多和加重破骨性骨吸收等，促进牙周炎的病理进程，最终导致牙齿松动、脱落30。在牙周组织中，牙龈上皮细胞、牙龈成纤维细胞及牙周膜干细胞等经过LPS/HMGB1/RAGE激活胱天蛋白酶-11发生细胞焦亡，直接造成牙周组织和牙龈上皮屏障破坏、附着丧失和牙槽骨吸收等；同时巨噬细胞发生焦亡所释放的大量促炎因子及趋化因子会引起牙周组织中大量炎症细胞的聚集，并伴随基质金属蛋白酶、胶原酶的分泌，破骨细胞的分化和成熟，引起牙龈和牙周膜组织中的胶原降解，从而间接损伤牙周组织31。Plemmenos等32研究表明，在炎症情况下AGEs/RAGE轴在牙龈成纤维细胞、牙周膜细胞、上皮细胞、内皮细胞中均有高表达，引起以上细胞的焦亡，导致牙周炎症加重。因此推断在牙周组织中HMGB1和RAGE的结合也能触发牙周组织中的Journal of Chengdu Medical College,2023,Vol.18,No.3成都医学院学报 2023 年第 18 卷第 3 期406炎症反应，破坏牙周膜成纤维细胞的活力，并对骨细胞的骨代谢产生负面影响，从而造成牙槽骨的吸收。但有体内外实验22结果显示，HMGB1和RAGE通过影响宿主炎症免疫反应的平衡，包括巨噬细胞迁移和M1/M2极化、间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）标志物表达，共同调节骨基质沉积。因此笔者推测HMGB1可能通过这种路径促进牙槽骨成骨过程，参与牙周组织的修复再生。2.2TLRs TLRs是I型跨膜超家族成员，是一种模式识别受体，能检测病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），并 感 知DAMPs模 式，引发机体的先天免疫反应33。TLRs的信号传导通常分为两种不同的途径，即基于髓样分化因子 88（myeloid differentiation protein，MyD88）及TIR结构域衔 接 蛋 白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-，TRIF）对 下 游 信 号 级 联 的 募 集34。HMGB1能够与TLR2、TLR4和TLR9结合，结合后激活MyD88以激活干扰素调节和NF-B通路，产生炎症和免疫应答的细胞因子和趋化因子35。TLR4/MD-2 是 巨 噬 细 胞 中HMGB1诱 导 产 生 的 受 体 复 合 物，He等36和Sun等37研究结果表明，HMGB1/TLR4/MD-2 的 相 互 作 用 通 过HMGB1/TLR4结 合A盒 结 构 域 启动；且一旦靠近，HMGB1 B盒结构域与MD-2结合，诱导TLR4/MD-2复合物的二聚化，引起细胞内下游炎症通路的激活和炎性细胞因子的释放。在静息状态下，NF-B与 抑 制 剂 分 子NF-B抑 制 物（inhibitor of NF-B，IB）结合，并以非活性复合体的形式存在于细 胞 质 中。HMGB1与TLR4或RAGE结 合 后，快 速将信号传导至IB激酶复合物（IBkinase complex，IKK）上，随后IB蛋白磷酸化成为蛋白酶体并被快速降解，导致NF-B二聚体释放并易位到细胞核中，在核易位之后，与特定的DNA位点结合，激活NF-B调节的靶基因转录，通过调节靶基因和触发相关炎症、自身免疫反应来促进炎症因子（如TNF-、IL-1、HMGB1等）的表达，从而导致持续的组织损伤。当NF-B被激活时，其可促进RAGE与其配体的结合，并进一步促进细胞因子和组织因子的持续表达，形成 1条正反馈炎症环路38-39。同时在白细胞中，HMGB1可与TLR2结合进行信号传导激活ICAM-1受体CD11b/CD18，CD11b/CD18和ICAM-1之间的相互作用也能导致NF-B激活21。除TLR2外，RAGE还有助于CD11b/CD18在嗜中性粒细胞上的激活。因此，HMGB1与RAGE和TLRs结合激活的信号通路间的相互作用可能发生在不同水平上，且均对NF-B起着至关重要的作用，共同维持着自分泌或旁分泌正反馈炎症通路。巨噬细胞是主要的防御细胞，炎症微环境下，被激活的巨噬细胞不仅能向细胞外环境分泌HMGB1，还表达多种能与HMGB1结合的表面受体。Li等40通过体内外实验观察到，重组HMGB1的刺激增加了M1型巨噬细胞来源的炎症因子（TNF-、IL-6和MCP-1）水 平 和M1型 相 关mRNA的表达，引起M2型相关细胞因子（IL-10）水平和M2型相关mRNA的表达降低；抗HMGB1刺激则产生相反的结果。同时他们还证明了HMGB1介导巨噬细胞中双链RNA活化蛋白激酶R（protein kinase R，PKR）的激活，并通过TLR2和TLR4介导的NF-B信号通路作用于巨噬细胞，诱导巨噬细胞向M1型极化，产生大量的炎症因子，促进炎症发展。在牙周组织存在炎症的情况下，牙龈上皮细胞受LPS、丁酸等刺激释放HMGB1，随后HMGB1结合RAGE、TLR4/MD2、TLR2等受体，促进自分泌/旁分泌信号传导，通过激活NF-B信号通路刺激巨噬细胞、中性粒细胞等产生IL-1、IL-6、TNF-和HMGB1等细胞因子；同时LPS与HMGB1结合后通过TLR2、TLR4途径可促进M1型巨噬细胞极化，极化的巨噬细胞通过MyD88进行上游信号的传递，使NF-B信号通路激活。因此HMGB1处在炎症环路中，其是刺激TNF-和IL-1等炎症因子分泌的有效刺激因子；这些促炎细胞因子又会诱导其他牙周组织（如牙龈成纤维细胞、牙周韧带等）进一步产生HMGB129，炎症进一步加重导致牙周组织的进行性破坏。牙周膜干细胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）是存在于牙周膜中一种具有未分化间充质细胞特性的干细胞，能维持牙周膜的稳定性，且能分化成具有不同功能的成熟细胞，具有修复和再生受损牙周骨组织的成骨潜力。TLR4是内毒素的主要受体，Wang等41研究结果显示，LPS通过LPS/TLR4信号传导下调肾上腺素B2，抑制PDLSCs的成骨分化，因此HMGB1可能与LPS结合通过此途径影响牙周组织的再生修复。Kim等42研究发现，HMGB1处 理 人PDLSCs后，TNF-、IL-1、IL-6、IL-11和IL-17 mRNA的表达增加，它们被称为细胞破骨因子，对PDLSCs的成骨分化具有抑制作用，有助于破骨细胞分化/活化，与牙周炎相关的骨质流失密切相关，Journal of Chengdu Medical College,2023,Vol.18,No.3成都医学院学报 2023 年第 18 卷第 3 期407由此推断HMGB1可通过结合TLRs或RAGE参与牙槽骨的破坏过程，但具体机制尚未明确。2.3负性受体 CD24和TIM-3是与HMGB1结合的负性受体，负向调节HMGB1激活的各项机体反应18。CD24又称热稳定抗原，是一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇锚 定表面蛋白，1987年被发现，并与几种损伤相关模 式分子相关，如HMGB1、热休克蛋白 70和热休克蛋白 90。Chen等43研究数据也揭示了CD24能负向调节其刺激活动，并抑制NF-B的激活，参与抑制感染、败血症和肝损伤等破坏性炎症反应。Chiba等44研究证明，TIM-3是HMGB1的受体，TIM-3可能通过调节核酸内切酶（如TREX1、FEN1）的活性来影响HMGB1介导的核酸识别，这对于介导宿主DNA的降解至关重要。同时TIM-3可抑制核内体中其他HMGB1受体（如RAGE和TLR4）的活性。除在核酸介导的先天免疫系统中的作用外，TIM-3还可调节HMGB1的基因转录、自噬和氧化应激等其他功能。CD24是重要的副调节因子，在健康牙龈组织的结合上皮和沟内上皮中存在特征性高表达。研究7，45表明，CD24抗体滴度与牙周病的严重程度呈负相关，CD24与先天性免疫细胞上Siglec-10相互作用，可抑制HMGB1诱导的NF-B信号通路的激活及下游促炎细胞因子的释放，从而降低对牙周组织的破坏。3HMGB1 在牙周炎治疗中的研究部分研究29-32证实，HMGB1参与了牙周炎的发生发展，通过抑制HMGB1的功能以治疗牙周炎成为目前研究的热点。二甲双胍是临床治疗 2型糖尿病的一线降糖药物，除能降血糖外，还具有抗炎作用，可与HMGB1结合并抑制HMGB1的促炎活性。Arajo等46研究表明，二甲双胍在结扎诱导的牙周炎大鼠中表现出抗炎、抗氧化活性，并能减少骨质的流失。Mollica等47研究发现，甘草酸能抑制HMGB1的趋化能力及有丝分裂活性，对细胞核内DNA结合功能具有抑制作用，还对全身炎症性疾病起抗炎作用。Ideguchi等48建立实验性牙周炎小鼠模型以观察甘草酸对牙周炎症的影响，发现甘草酸以剂量依赖性方式抑制髓过氧化物酶的活性，减少破骨细胞和中性粒细胞的数量，从而抑制牙周炎症的发展。因此甘草酸也是各种牙膏和漱口水的成分。Yoshihara-Hirata等4采用牙龈卟啉单胞菌浸泡的结扎物在小鼠中诱导实验性牙周炎，通过免疫荧光分析，在牙周炎模型小鼠的牙龈上皮中证实了HMGB1的细胞外移位，全身注射抗HMGB1中和抗体可显著抑制HMGB1移位，抗HMGB1抗体可抑制牙周炎症、IL1和C-X-C基序趋化因子配体 1的表达、中性粒细胞的迁移等。因此认为HMGB1是牙周炎发生和发展的关键调节因子，并且对将来牙周炎的治疗提供了新的思路。4小结与展望HMGB1作为一种炎症因子，通过不同形式与不同的受体、配体结合激活不同的信号通路，可形成正反馈炎症促进环路，与牙周组织的病理化过程密切相关；同时可能参与了牙周组织的修复，但其在牙周炎中的释放模式及具体作用机制尚需行进一步探索。HMGB1阻断剂的使用可降低炎症反应的级联放大效应，进而缓解牙周炎症的进展。因此HMGB1的表达量有可能作为牙周炎的临床检测指标来判断患者的病变程度及治疗效果，可能是牙周炎潜在的治疗靶点。未来仍需进一步研究HMGB1相关信号通路及其参与牙周炎的具体作用机制，以期研制HMGB1相关抑制剂或调控因子，为牙周炎的精准靶向治疗开辟新思路。参考文献1 杨丕山，宋爱梅.TNF-/NF-B信号通路对牙周炎发展和牙周再生的影响及其干预J.口腔医学，2019，39（1）：1-5.2 Vanpatten S，Al-Abed Y.High mobility group Box-1（HMGb1）：current wisdom and 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