药物动力学常见参数和计算方法专家讲座.pptx

药品动力学常见参数及计算方法药品动力学常见参数及计算方法1.药品动力学及其常见参数2.惯用软件及其使用方法年5月15日JILIN UNIVERSITYRESEARCH CENTER FOR DRUG METABOLISM1药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第1页药品动力学，也称药代动力学或药品代谢动力学，英文名为：pharmacokinetics，PK吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）消除和排泄（elimination,excretion）用数学表示式说明药品作用部位（方位）、浓度（量）和时间三者之间关系。ADME药品动力学2024/6/26 周三2药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第2页临床意义 保障用药有效性和安全性 I期:决定给药方案,使用方法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征.II期:肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期:种族,代谢物,对药酶干扰药品动力学药动学模型为了定量研究药品体内过程速度规律而建立模拟数学模型。惯用有房室模型和消除动力学模型。2024/6/26 周三3药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第3页房室模型房室（compartment）房室划分是相正确房室模型客观性房室模型时间性房室模型抽象性开放式和封闭式模型房室划分q单室模型单室模型q多室模型多室模型中央室 周围室2024/6/26 周三4药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第4页 一室模型一室模型 二室模型二室模型kaka-吸收速率常数吸收速率常数 ke,k10-消除速率常数消除速率常数k12-1-1室到室到2 2室室k k k21-2-2室到室到1 1室室k kVd-表观分布容积表观分布容积 V1-1-1室分布容积室分布容积kakeVdkak10k21k12V2V1房室模型2024/6/26 周三5药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第5页C-T 曲线一室一室二室二室一室一室二室二室房室模型2024/6/26 周三6药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第6页不受房室数限制,客观性强 AUC(Area Under Curve)是梯形法计算曲线下面积,与吸收量正比 MRT(Mean Residence Time)是平均滞留时间.与终末半衰期类似.VRT(Variance of Residence Time)是滞留时间方差 MAT(mean adsorption Time)是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.非房室(统计距)模型2024/6/26 周三7药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第7页模型选择和拟合度问题最小最小AIC(Akaikes information criterion)准则准则;F检验法检验法2024/6/26 周三8药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第8页消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药品浓度改变速率规律，可用以下微分方程表示：dC/dtkCn消除动力学模型一级消除动力学零级消除动力学2024/6/26 周三9药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第9页消除动力学模型一级消除动力学零级消除动力学表示式dc/dtkCdc/dtk积分转化CtC0e-ktCtC0kt最主要特点恒比消除恒量消除2024/6/26 周三10药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第10页150160 80 40 20 10 5 2.51.25非线非线 性性线线 性性 ln C限速消除限速消除(20mg/L)/h2024/6/26 周三11药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第11页 一些药品消除有限速原因,当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度百分比消除,称为“非线性药代”其模型方程是米氏方程:dC/dt=-Vm*C/(Km+C)其药代学特征是其药代学特征是:静注静注lnC-T曲线曲线 开始血药浓度呈曲线下降开始血药浓度呈曲线下降,以后逐步转成直线以后逐步转成直线 其药代参数是其药代参数是:Vm 最大消除速率最大消除速率,反应限速时消除速率反应限速时消除速率 Km 米氏常数米氏常数,反应曲线转变中点血药浓度反应曲线转变中点血药浓度非线性消除动力学模型2024/6/26 周三12药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第12页ln C-T曲线C-T曲线线性线性C-T图上恒图上恒为曲线为曲线线性线性lnC-T图上图上恒为直线恒为直线非线性非线性 lnC-TlnC-T图上图上曲线为主曲线为主,低段低段趋趋直线直线非线性非线性 C-T图上图上直线为主直线为主,低段趋曲线低段趋曲线2024/6/26 周三13药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第13页线性或非线性动力学比较 线性线性 非线性非线性AUC AUC 与剂量呈直线关系与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比与剂量呈正比 与剂量呈超百分比增加与剂量呈超百分比增加T T1/21/2 基本不变基本不变 大剂量时大剂量时,T1/2T1/2延长延长Cmax Cmax 与剂量基本呈正比与剂量基本呈正比 与剂量呈超百分比增加与剂量呈超百分比增加模型模型 房室模型房室模型 米氏方程模型米氏方程模型动力学动力学 一级动力学一级动力学 非线性动力学非线性动力学 先零级先零级,后一级后一级 C-TC-T图图 曲线曲线 先直线后曲线先直线后曲线lnC-TlnC-T图图 直线直线 先曲线后直线先曲线后直线药品药品 多数药品多数药品 少数药品少数药品2024/6/26 周三14药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第14页吸收 AUC 反应吸收程度、Ka反应吸收速度分布 Vd 是表观分布容积.Vd靠近0.1 L/kg说明药品主要在血中 Vd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象消除 包含排泄及代谢,ke,是消除速率常数 t1/2,t1/2,CL反应药品消除速度.尿排率 过大者,肾功效不佳时应注意减量或延时 过小者,提醒代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药品相互干扰,联用时应注意个体差异 AUC,Vd及t1/2变异系数大于50%者,临床用药时应注意剂量调控.药代动力学参数及其意义2024/6/26 周三15药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第15页血药浓度-时间曲线下面积：（area under concentration-time curve,AUC）它可由积分求得，最简便计算方法是梯形法，也可用样条函数法求得。AUC0t AUC0=AUC0t+Ct/Z AUC0它是计算药品绝对生物利用度和相对生物利用度基础数值。药代动力学参数2024/6/26 周三16药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第16页AUC*AUCAUC*+AUC+四种四种AUC2024/6/26 周三17药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第17页AUC*AUCAUC*+AUC+四种曲线下面积 AUCCmax,TmaxCp,Tp2024/6/26 周三18药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第18页AUC计算2024/6/26 周三19药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第19页表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd）：A=VdCVd=Aiv/C0Vd=A/(AUCKe)VZVSS或者VZ/FVSS/F常见参数-表观分布容积2024/6/26 周三20药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第20页 C=D/Vd Vd=D/C Vd=C=D/Vd Vd=D/C Vd=体内药量体内药量/血中浓度血中浓度 动物体重动物体重1010kgkg A A药药1010mg iv,mg iv,血浓血浓 1 1mg/L,Vd=10L(1 L/kg)mg/L,Vd=10L(1 L/kg)药品全身分布药品全身分布 B B药药1010mg iv,mg iv,血浓血浓1010mg/L,Vd=1L(0.1 L/kg)mg/L,Vd=1L(0.1 L/kg)药品只在血中药品只在血中 C C药药1010mg iv,mg iv,血浓血浓 0.1 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg)mg/L,Vd=100L(10 L/kg)药品浓集到某脏器药品浓集到某脏器 实际上实际上1010kgkg动物不可能是动物不可能是1 1L L或或100100L L容积容积,故称故称”表观分布容积表观分布容积”Vd 表观分布容积表观分布容积2024/6/26 周三21药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第21页常见参数-生物半衰期生物半衰期（biological half-life,t1/2）：这个参数只是由测定血浆或血清浓度（表观血浆或血清）衰变来求出。t1/2=0.693/Ke2024/6/26 周三22药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第22页 C-T曲线曲线lnC-T曲线曲线 一室一室(少见少见)二室二室(多数药品多数药品)三室三室(与内源物相近者与内源物相近者)决定用药间隔半衰期决定用药间隔半衰期:一室一室t t1/21/2,二室二室t t1/21/2,三室三室t t1/21/2 现主张统一用现主张统一用t t1/2z 1/2z 终末半衰期终末半衰期2024/6/26 周三23药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第23页体内总去除率（total body clearance,TBCL,Cl）：等于代谢去除率加肾去除率。TBCL=A/AUC常见参数-体内总去除率2024/6/26 周三24药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第24页F=(Div AUCoral/Doral AUCiv)100%Fr=(Dstandard AUCtest/Dtest AUCstandard)100%A=Ke Vd AUC生物利用度（bioavailability,F)：常见参数-生物利用度2024/6/26 周三25药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第25页平均稳态血药浓度（average steady stateconcentration,Cav(ss)：Cav(ss)=AUC/tCav(ss)=FD/(Ke Vd t)常见参数-平均稳态血药浓度2024/6/26 周三26药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第26页主要软件主要软件 NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,DAS,APK等软件等软件 注意正当性注意正当性,合理性合理性,公认性公认性批处理批处理 先用经典或多点数据选择最正确房室模型先用经典或多点数据选择最正确房室模型 再按此模型进行统一计算再按此模型进行统一计算,求均数标准差求均数标准差药品动力学惯用软件2024/6/26 周三27药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第27页谢谢大家！谢谢大家！2024/6/26 周三28药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第28页