重要传染病疫苗项目产业化可行性报告.pdf

重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 重要传染病疫苗项目产业化 可行性报告 重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 2/40 介绍内容目录 一、疫苗项目产业化立项的重大意义.4 二、疫苗项目领域的国内外发展现状与问题10 附件一：重要传染病疫苗项目产业化的实施原则和基本目标11 附件二：一期工程疫苗研发及产业化品种情况介绍.12 附件三：二期工程疫苗研发及产业化品种情况介绍.25 附件四-公司发展的基本目标.31 附件五-公司发展模式、构成及团队.32 附件六-技术团队在疫苗研发进程中所付出的估算.35 附件七-技术团队所占股份及分配方案.35 重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 3/40 一、疫苗项目产业化立项的重大意义（一）对产业发展的影响与作用 疫苗在传染病预防控制工作中始终处在基础和核心地位，及时、准确地疫苗免疫接种是传染病预防控制策略和措施的基础，疫苗预防接种仍是当前预防传染病流行的最有效、最根本的手段。因此，传染病防治疫苗的研发及产业化已经成为当今生物技术及其相关产业发展的主要支撑点之一。目前，我国在医药生物技术产业化支撑技术平台的研究和建设上与国外发达国家还有相当大的距离，即使是全国的医药生物技术产品年销售量也难以与国外四大医药集团中的任何一个相比；而且我国现有的大部分疫苗的品种和工艺都属于仿制。因此，实施本产业化项目，首先是立足于高水平的仿制具有一定经济效益的 3-4 个疫苗品种，满足我国市场的实际需求；同时充分利用现有国家生物产业基地的优势和本专家团队已有的研究基础，以自主创新能力，研制新型传染病防治疫苗；实现新型疫苗快速进入产业化阶段；优化升级传统疫苗，提升我国整个疫苗行业的工程化水平，开拓和扩大生物制品市场，推动生物及其相关产业的持续快速的增长，提高我国生物技术行业水平以及在国民经济中的贡献。（二）对经济发展和社会发展的影响与作用 目前，传染病对人类社会的威胁日益严重。据世界卫生组织报道，全球每年死于各类传染病的人数占总死亡人数的三分之一。传染病具有发病时间短、影响范围广、传播速度快、短时间内非正常死亡人数多等特点，容易引起人群恐慌和社会动荡，在发生重大自然灾害时往往伴随传染病的爆发和流行，近来不断出现的新发传染病和频繁发生的生物恐怖袭击事件，这些都使世界各国政府对于传染病的预防与控制给予了前所未有的重视。我国是一个人口众多的发展中国家，国民经济正处于飞速发展阶段。但是我国流行的传染病种类繁多，因气候变化等因素，致使传染病流行猖獗，各种病原体感染和传染病发病人数居全球之首，严重危害人民健康水平，冲击社会秩序，制约经济发展。目前我国重大传染病的流行和防控形式不容乐观：呼吸道、消化道、性传播疾病的发病率急剧上升，我国艾滋病毒的感染模式正在发生从高危人群向一般人群播散。多年来淋病和梅毒的发病率分别位居传染病发病率第四和第重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 4/40 五位的状况未见改变；新发传染病不断涌现，SARS、人禽流感、手足口病等这些连续不断的新发传染病预示着全球面临新一轮新发传染病的威胁，而新发传染病所特有的突发性和不确定性以及缺乏相应的应对措施等将会给社会稳定、经济发展和国家安全带来巨大破坏。传染病的流行已给社会和家庭造成了沉重的负担。我国每年用于传染病的防治费用近千亿元人民币，而传染病暴发与流行对国民经济的影响更是不可估算。千万个病患家庭汇集给整个社会特别是在广大农村地区的负担异常沉重，由于传染病导致劳动人口损失(数百亿个劳动日)，已成为严重影响国民经济发展的因素之一。近年来我国传染病防治水平提升较快，但是与国际先进水平相比，在传染病防治关键环节中均存在明显差距。由于传染病“三多”的特点（即流行的病种多、感染的人数多、预防接种的人数多），造就了一个巨大的传染病防治技术和产品市场。随着国家公共卫生和防疫政策的完善，民众生活水平的提高，国内对疫苗的需求将逐步增加。目前我国卫生部正在修订与计划免疫有关的新政策和法规，将会明显地扩大计划免疫预防的病种和覆盖的人群，疫苗使用的范围将会更加广泛。随着我国人民生活水平的提高和生活方式的改变，老年性痴呆、型糖尿病、高血压等常见的慢性疾病，正呈上升的趋势，而这些疾病也可能通过疫苗预防。传染病防治、突发传染病应急处臵、生物恐怖和军事斗争防范、扩大和拓展市场、培育新型产业和改造传统产业等的社会和市场需求为发展传染病防治高新技术提供了动力，而分子生物学等技术的发展所带来的传染病防治技术和产品的推陈出新也为发展传染病防治高新技术提供了机遇。充分利用前期的研究积累，努力提高原始创新能力，以企业为创新主体，最终实现带动和促进相关企业发展的目的，彻底改变我国相关产业规模小、竞争力差、产品基本上为仿制或加工以及难于走出国门的落后局面。因此通过本项目产业化的实施，在对传统疫苗进行改造的同时，创制新型传染病防治疫苗，不仅为显著降低重大传染病的发病率和病死率提供有力的技术和产品支撑，达到提高人民健康水平的目的，同时可以开拓和扩大生物制品市场，产生巨大的经济效益，促进社会的发展，保证人民健康和国家安全，提升我国生物技术行业水平和在国民经济中的贡献和世界范围的竞争力。新生物技术的研究重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 5/40 开发和利用，必将降低自然资源特别是生物资源的消耗。二、疫苗项目领域的国内外发展现状与问题 目前，全球疫苗市场呈现迅猛的发展势态。根据 IMS HEALTH 的市场资料分析，2006 年全球医药市场增长 7%，达 6430 亿美元,而生物医药市场的增长高达 17.9%，达 650 亿美元，相当于全球药物销售额的 10.7%，其中疫苗占 104 亿美元。美国生物技术医药的势头强劲，在 2006 年达 20%，达到 403 亿美元，而且这一情况还在继续。由于各种传染病的威胁时刻存在，无论政府，还是民众对高质量的公共卫生服务的需求不断增长，疫苗需求的市场空间巨大。随着生命前沿科学技术的进步和发展，为改进传统疫苗和研制新型疫苗提供了新技术、新方法。美国 Merck 公司重组人乳头瘤病毒（HPV）疫苗于 2006 年在美国上市，2007 年市场潜力超过 10 亿美元。另有多种采用现代生物技术的疫苗产品进入临床研究，例如，戊型肝炎病毒（HEV）疫苗、丙型肝炎病毒（HCV）疫苗、衣原体疫苗、血吸虫疫苗、呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗、通用型流感疫苗、幽门螺旋菌（HP）疫苗等已进入 I/II 或 II/III 期临床研究，非感染性疾病方面的疫苗有多种肿瘤疫苗、抗变态反应性哮喘疫苗（抗花粉、螨虫等）、硬皮病疫苗等均已进入 II/III 期临床研究。疫苗的研究和生产已从传统的预防性疫苗拓展到治疗性疫苗、从传染病疫苗拓展到非传染病疫苗。（一）国外发展情况 1.产业规模 在国际疫苗市场上，史克、默克、塞诺菲巴斯德、诺华(凯龙)及惠氏 5 家跨国医药公司占据疫苗市场的 85%份额。新型疫苗的开发主要在这几家公司进行，其他小公司在研的前景好的品种也都会被这几家公司收购。在过去的 10 年中，国际疫苗市场主要由灭活脊髓灰质炎疫苗、流感疫苗、Hib、乙肝疫苗、肺炎结合疫苗、流脑结合疫苗等新产品来支撑，使得几年间的疫苗市场扩大一倍，达到目前的约 100 亿美元。据统计，2001 年全球疫苗市场销售额为 54 亿美元，2006 年达到 100 亿美元，比 2001 年的市场需求增长约 50%；年销售增长率均超过 1013%。销售额较大的分别为流感疫苗、肺炎结合疫苗、乙肝疫苗、白百破、麻风腮、流脑、水痘、Hib 结合苗。其中流感疫苗及肺炎结合疫苗销售额分别达到 20 亿和 15 亿美元。新上市的轮状病毒疫苗、HPV 疫苗同重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 6/40 样具备 10 亿美元的销售潜力。目前新产品的研发主要集中在对传统疫苗的升级换代、多价疫苗，一苗多用的发展方向上。2.产业范围或品种 目前全球常规使用和销售的疫苗约有 60 余种，其中有几种疫苗的销售收入超过 10 亿美元，例如流感疫苗、多价肺炎疫苗、HPV 疫苗。已经进入临床试验阶段的疫苗涵盖了大约有针对 30 多种疾病的近 100 种类型。在预防性疫苗发展的同时，已经出现治疗性疫苗的研究和上市，目前已经上市的治疗性疫苗如黑色素瘤疫苗等。正在研究开发并且已在进行临床试验的治疗性疫苗则更多，例如治疗性乙肝疫苗、抗过敏疫苗等，同时也包括“个性化”治疗性疫苗。用于非感染性疾病的疫苗开发也早已拉开序幕，例如：高血压疫苗、糖尿病疫苗、老年痴呆疫苗、变态反应（过敏）疫苗、抗血脂（胆固醇）疫苗等等，其中有些已经在进行临床试验阶段。此外，还有生理阻断性疫苗，例如节育疫苗等也取得了可喜的成果。3.产业的技术发展 近年来，疫苗关键技术发展较快，该领域已进入一个崭新的发展阶段，这为生物制药行业产业化的形成发挥了举足轻重的作用。目前，国际上研究开发疫苗的领域是从以下方面展开的：表达载体与载体疫苗用于各种微生物和寄生虫疫苗的研究开发；基因重组融合蛋白作为疫苗以及蛋白工程的多点和单点突变技术等的研究开发；细菌性接合疫苗（结合疫苗）的研发，在这方面，糖-蛋白结合疫苗研制范围现已逐渐扩展到真菌、寄生虫、人体分泌的激素、肿瘤相关糖抗原等疫苗范围。此外，还有细菌空胞作为疫苗和基因删除的细菌作为疫苗的研制；病毒性疫苗的研发包括病毒样颗粒（VLPs）、基因删除的病毒作为疫苗，多表位复合疫苗树突状细胞疫苗等，其中以基因工程表达或纯化天然的病毒成分制备 VLPs 成为病毒性疫苗研发的主流产品；“广谱疫苗”的研发正处于如火如荼之中，例如季节性流感疫苗、高致病性禽流感疫苗、爆发性腹泻肠炎疫苗等；反向疫苗学的应用开发，研究思路的次序与传统疫苗学截然相反。该技术更适用于那些目前尚未能用常规方法分离培养的病原体；利用转基因动物和转基因植物技术研究和制备常规疫苗和可食用疫苗，可以称为是另外一种新的“无烟工业”；树状突细胞提呈疫苗研究，用于针对 HCV、肿瘤等的“个重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 7/40 性化”治疗；此外，关于通用型细胞系、佐剂、疫苗递送系统的研究也方兴未艾。（二）国内发展情况 1.产业规模 我国国内疫苗生产企业约30 家。20 世纪 50 年代成立了北京、上海、长春、兰州、武汉、成都等 6 个生物制品研究所和中国医学科学院昆明医学生物学研究所。前 6 家传统骨干企业组成了中国生物技术集团。以深圳康泰、杭州天元、北京科兴、华兰生物为代表的 20 余家生物制品公司构成了新兴疫苗企业。由中国生物技术集团的 6 家传统骨干企业和 20 余家新兴生物制品企业组成，生产批准上市的人用疫苗 53 种，可以预防 20 多种传染病。我国疫苗市场自 20 世纪 90年代有价疫苗市场开拓以来，10 年间疫苗市场规模增长了 4 倍，到 2002 年全国疫苗销售额增加到 21 亿元左右，到 2003 年已超过 24 亿元，2004 年有价疫苗市场规模达到 30 亿元，2006 年疫苗销售额达到近 50 亿，2007 年疫苗销售额达到近 60 亿。未来的年增长率将达到 15%，高于全球疫苗市场 10%的增长率，增长空间巨大。近几年来，国内的疫苗研发单位积极进行新疫苗的研发，2002 年以来有 30多个疫苗已被批准临床试验，我国疫苗研发方面与国际水平的差距正在逐步缩短。如果这些进入临床阶段的疫苗有一半在“十一五”期间产业化，可望带来几十亿的经济效益。2.产业范围或品种 我国批准上市生产的人用疫苗50 多种，可以预防 20 多种传染病。疫苗产品分为两大类：计划免疫和自选疫苗。计划免疫疫苗包括卡介苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗、百白破联合疫苗、麻疹疫苗、乙肝疫苗、乙脑疫苗、流脑疫苗、甲肝疫苗、风疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗等。自选疫苗未纳入计划免疫范畴，由消费者自己选择是否接种，包括水痘疫苗、肺炎疫苗、流感疫苗、伤寒疫苗、流感嗜血杆菌疫苗、出血热疫苗、狂犬疫苗等。流感疫苗已经开始纳入计划免疫。3.产业的技术优势和不足 我国疫苗产业的优势表现在产品数量上是世界疫苗最大生产国，年产量超过10 亿个剂量单位。常规计划免疫疫苗的减毒活疫苗和细菌性疫苗等大规模产业化技术能力成熟。重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 8/40 随着我国医药卫生体制改革的深入，新列入计划免疫的 15 个疫苗品种产业化方面显现出不足。具体体现是生产能力不足，现有产量不能满足计划免疫的数量需求；大规模生产技术，特别是关键工艺与技术有待改进。近几年来，国内的疫苗研发单位积极进行新疫苗的研发，2002 年以来有 30多个疫苗已被批准临床试验，因此有足够多的疫苗品种有待在“十一五”期间实现产业化。但是这些正在临床阶段的疫苗除重组戊型肝炎疫苗、幽门螺杆菌疫苗为国内外尚未上市的一类新药外，多数品种重复，多局限于乙脑疫苗、狂犬疫苗、细菌多糖结合疫苗等，有些技术瓶颈尚未得到很好解决。目前只有中国生物技术集团公司兰州生物制品所研制的 Hib 结合疫苗投产上市。此外，我国研究人员也正在研究开发 HPV-VLPs。但与艾滋病、肺结核、乙型肝炎、血吸虫等重大传染病相关的预防或治疗性疫苗尚处于研发阶段，与产业化还有距离。4.产业发展基础 在“十五”之前，国家发改委曾经支持过无细胞百白破疫苗、流感疫苗、乙脑减毒活疫苗、23 价肺炎多糖疫苗等十几项疫苗产业化项目，都达到预期的目的，取得较好的成绩。例如，国家发改委支持的无细胞百白破疫苗项目，某一厂家的生产量已经从原来 100 多万人份增加 600 多万人份。2005 年，针对我国传染病及肿瘤等重大疾病防治的需要，根据我国在生命科学和生物医药领域中的技术发展基础和特点，生物疫苗高技术产业化专项重点领域为：重点加快呼吸道、消化道和性传播疾病类新型预防性疫苗的产业化；开展针对传染病及肿瘤等重大疾病的治疗性新型疫苗的产业化，已成为我国政府重点支持的发展领域。(三)国内外发展情况对比 与国外相比,虽然我国批准上市的疫苗种类众多,品种齐全，但某些疫苗因其类型的限制，安全性或预防水平低于国际通用的疫苗类型。如脊髓灰质炎减毒活疫苗存在低频率疫苗相关株脊髓灰质炎的风险，不适于在全球消灭脊髓灰质炎的最后阶段使用；全细胞百白破疫苗较无细胞百白破疫苗有更高的副反应发生率；流行性脑脊髓膜炎多糖疫苗在低龄儿童中免疫反应较弱；甲肝疫苗尚未全面推广国际通用的灭活疫苗；我国尚无喷鼻型流感三价疫苗、HPV 疫苗等。除轮状病毒、流感、人禽流感、SARS 等疫苗外,若干重大的新型疫苗品种开发滞后,落重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 9/40 后国外大公司 5-10 年。目前国内技术力量较强、市场竞争优势明显的企业，已经开始进行国际化相关工作，如进行 CE 和 FDA 认证，进行国际权威的质量评价等，并开始有部分产品出口。但总体上由于企业技术薄弱和知名度低，整个行业的国际竞争力较弱，多数企业没有产品出口，少量的出口也主要是面向一些第三世界国家。跨国制药公司在通过研发、重组与并购等手段增加新型疫苗的同时，以其雄厚的资金投入开发和开拓中国市场，抢占最具增长力的新型疫苗中国市场份额。如何应对这种新的局面，依然是我国企业不能回避的问题。（四）我国疫苗产业发展中存在的主要问题 我国疫苗产业在快速发展的同时，也存在一些影响发展的因素和亟待解决的问题，主要表现：1.大规模和超大规模产业化创新和条件建设不足：疫苗产业整体技术水平不高和平台不完备、单项产品的规模效益较小，缺乏生物技术产业的国际化、大型化发展态势，造成了研发到生产的转化速度较慢及生产规模扩充速度较慢的“两慢”的困境。具体表现在：传统计划免疫疫苗产品的技术改进和更新换代项目实施缓慢；流感、病毒性肝炎、狂犬病等安全性和预防效果好的疫苗缺乏高技术水平的大规模与超大规模产业化效应；具备良好市场前景的新型肺炎疫苗、流行性脑脊髓炎疫苗等同样需要大规模的投入来启动市场高速增长，需要进一步提高企业经营规模和生产规模。2缺乏产业发展的支撑平台：由于我国整个生物制品行业的投入不足，而有限的资金主要用于单项产品的个别支持，而忽略了整个产业链中各项支撑平台，尤其是国营疫苗企业经营管理机制及民营企业研发能力薄弱的问题，结果是由于各家企业新产品的研制过程总是从头做起，重复研究，缺乏各种成熟的整体解决平台的技术和能力支持，严重制约了我国生物制品整体质量水平的提升，产品的升级换代、规模化生产和新产品的研制进度缓慢，制约了我国整个传染病的整体防治水平。尤其是在面对 SARS、禽流感等新发传染病的技术能力有限，难以在最短的时间内完成研发投入和生产，解决国家的紧急需求。3.技术创新能力不足：近年来，疫苗关键技术发展已进入一个崭新的发展阶段，而我国在此方面的投入和研究还远远落后于国际同行业。我国疫苗的上市产重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 10/40 品多，但质量却低于国际同类产品，部分疫苗的免疫效果有待进一步提高；在疫苗生产中的一些关键技术也还没有得到很好解决；若干重大的新型疫苗品种开发滞后于国外大公司 5-10 年。因此，在整个疫苗的研发和生产的技术创新能力严重不足，大大制约了我国生物产业的快速发展。4.产学研相结合不紧密：产业项目的工程化程度不足，科研成果转化效率低下严重制约了我国疫苗产业的发展。由于科研机构和企业的研究相互脱离，致使实验室成果不能延伸到中试、放大，从而造成产业上、下游链条的衔接不够，大大影响了科研成果的产业化。我国生物医药与疫苗生物技术研发的主体是科研院所和高等院校，其技术偏重在实验室规模。在以市场为导向的生物技术企业中，科研人员主要从事的是技术改造工作，由于缺乏专业技术人才和科研配套条件，大部分企业无法成为医药研发的创新主体，使一些关键性产业化技术长期没有突破，制约了产业向高技术、高附加值下游产品领域延伸，因此产业的发展壮大势必对产学研相结合提出更高要求。5.其他因素：现有疫苗产品的给付方式在一定程度上制约了疫苗产业的可持续性发展。由于计划免疫疫苗价格由政府制定，疫苗以成本价或低于成本的价格销售，造成生产企业无利可图；有价市场的疫苗费用既无发达国家的医保支付模式，又缺乏其他发展中国家的慈善基金支付模式，限制了疫苗的大规模广泛使用，从而使得企业难以获得充足的利润支持新型疫苗的研发和产业化投入。此外，我国多部门的管理体制也严重影响了我国生物产业的快速发展；我国现有的税收政策使疫苗生产企业的实际税赋反而偏高于传统产业和一般大企业,也在一定程度上限制了产业的发展。重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 11/40 附件一：重要传染病疫苗项目产业化的实施原则和基本目标（一）实施原则 按照突出重点，以市场导向与国家需求相结合的原则，立足自主创新，加强重大传染病新型疫苗的开发。紧紧围绕产业化这一核心，实现一批满足重大疾病预防与控制需求的疫苗的规模化生产，着力解决产品在实现产业化、扩大生产规模过程及产业技术升级中遇到的现实困难，通过对传统产品的升级换代和扩大具备增长潜力的新型产品的产业化规模，培育成具有国际竞争力的大型企业，通过专项的实施实现以企业为主导的创新能力。1.面向提高人民群众健康水平的重大需求，重点针对严重威胁我国人民健康的多发性呼吸道、消化道、生殖道重要传染性疾病，起步阶段立足高级仿制，同时推进自主特色和创先的新型疫苗，特别是已经具备一定技术基础产品的产业化进程，实现中后期传染性和非传染性重大疾病的预防、治疗性疫苗的发展战略。2.注重自主创新和集成创新、技术开发和技术引进相结合，着重实现具有我国自主知识产权产品的产业化，加速发展我国具有技术基础和优势的产业领域，形成产业突破，实现具有自主知识产权占据市场的疫苗制品。3.着力培育具有较强市场竞争力的名牌产品，促进产学研结合，为应对突发性公共卫生急性烈性传染病提供技术和能力储备；重点着眼已有工作基础与国内外有实力科研院所的联合，充分地发挥各自的优势，实现我国疫苗产业链主导企业，并在国际疫苗领域取得一定的竞争力和影响力。（二）基本目标 本项目以提高重大传染病预防控制能力为目标，加快预防性疫苗的研制和产业化发展，降低疫苗的毒副反应，提高疫苗的免疫效果，为安全、有效控制呼吸道、消化道、泌尿生殖道重大传染病流行，为及时发现新发传染病、防止局部或大范围爆发提供技术和产品支撑；加快疟疾、毒品、老年痴呆病、癌症等重大疾病的预防性和治疗性疫苗研发和产业化进程，力争成为我国疫苗领域的龙头企业及产业化基地，并在国际上有一定的影响力的疫苗制品品牌。整合资源，并充分利用技术资源和资金资源，加快产品进入市场的进程，提高新产品的研究开发速度，最终达到的目标是，该公司发展成为国际知名公司，重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 12/40 产品成为具有很高知名度的国际品牌，提升我国的影响力。附件二：一期疫苗工程研发及产业化品种介绍 以下是一期疫苗工程选择的高级仿造 5 个品种，既是流感三价裂解疫苗、四联脑炎多糖疫苗、无细胞白败破联合疫苗、23 价肺炎多糖疫苗、流感嗜血杆菌Hib 结合疫苗的研发和产业化，其中后二者 4 个是国家计划免疫品种，用 3 年时间就可完成报批，并投入市场产生效益，为解决温饱、培养团队、公司后期发展和上市奠定基础。一、流感三价裂解疫苗（一）项目的可行性分析 流行性感冒是由流感病毒引起的一种患病率高、流行广泛、传播迅速的急性病毒性呼吸道传染病，临床表现为发热、头痛、肌痛、乏力、鼻炎、咽痛和咳嗽。流感能加重潜在的疾病（心肺疾患），或者引起继发细菌性肺炎或原发流感病毒性肺炎，老年人以及患有各种慢性病或者体质虚弱者患流感后容易出现严重并发症。全球每年的流感病例为 6 亿12 亿，其中重症流感为 300 万500 万例，死亡 25 万人50 万人，重症流感的病死率可达 8%-10%。流感严重威胁着人类的健康。接种流感疫苗是预防和控制流感的主要措施之一。在流感流行季节之前对人群进行流感疫苗预防接种，可以减少接种者感染流感的机会或者减轻流感症状。我国作为世界新型流感流行株的发源地和流感高发地区，年发病率约为 510，每年的流感发病人数 1 亿人左右。但是我国流感疫苗接种率平均不到 1，60 岁以上老年人平均接种率为 5，远低于发达国家的接种水平。发达国家流感疫苗接种率很高，美国接种率 27，欧洲国家接种率在 7.8一 17.7不等，老年人的接种率法国为 70，比利时是 45一 50，意大利 36，美国 65.5。目前我国流感疫苗使用为自费、自愿接种，北京地区已连续两年免费为老年人和中小学生接种。每年我国流感疫苗供应总量约为 3000 万人份，由于全国疫苗接种率依然很低，不能达到预防流感流行的需要。因此为了能有效预防流感大流行，我国必须提高流感疫苗生产能力，扩大人群疫苗接种率覆盖率。在经历了2003年的SARS疫情及近年的禽流感以及今年的手足口病疫情后，我重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 13/40 国对公共卫生安全问题愈加重视，逐步加强了突发性和流行性疾病的监测和控制。由于流感爆发的特点和危害性，我国及其重视流感疫情的预防工作。2005年9月，卫生部颁布了卫生部应对流感大流行准备计划与应急预案，预案要求“有关部门制定流感疫苗生产研制国家扶持的相关政策，以提高生产厂家研制和生产流感疫苗的积极性；向公众普及流感疫苗接种知识，扩大疫苗接种覆盖率；重点支持流感疫苗开发、研制工作，发展多种类型和多种接种途径（适合大面积使用）的疫苗；建立和健全疫苗质量管理体系，提高疫苗质量，降低疫苗生产成本，做好新亚型疫苗研发技术和生产能力的储备。”2005年10月，卫生部颁布了中国流行性感冒疫苗预防接种指导意见，用以指导各地科学、规范、有效地开展流感疫苗预防接种工作，做好流感预防控制工作。世界卫生组织大会在2003年通过了 预防和控制流感的大流行和年度流行的决议，要求各成员国“制定和实施战略以提高所有高危者，包括老年人和原发病患者的疫苗接种覆盖率，目标为在2006 年之前使老年人口疫苗接种覆盖率至少达到50%，并且在2010 年之前达到75%”。2007年，北京市在全国首次推出大规模的流感疫苗免费接种政策，北京市政府拨款 1亿元对60岁以上老年人和在校的中、小学生实行减、免费接种，预计覆盖人群范围将达到 304万人，流感疫苗的使用量将达到我国流感疫苗现有年产量的三分之一。今后我国各地政府将会逐步采用免费接种形式，提高流感疫苗的接种覆盖率，预防流感的爆发性流行。鉴于流感疫苗的扩大接种趋势，我国流感疫苗的市场需求量将成倍的扩增，特别是我国政府提出了加大流感疫苗接种的范围。无论是现在或未来疫苗生产企业的产量将不能满足流感疫苗的需求，急需扩大流感疫苗的产量，因此流感疫苗的开发及产业化具有很好的社会和经济效益。（二）市场现状、潜在用户、市场前景 我国作为世界流感流行株的发源地和流感高发地区，但是目前我国流感疫苗的接种率很低。目前我国每年大约有1800万2000万人接种流感疫苗，接种率约为1.7%，低于4.6%的全球平均接种率，仅达到发达国家接种率的十分之一。流感疫苗接种是目前预防流感的重要手段。由于流感病毒的变异，每年均需要接种流感疫苗，特别是儿童、老人、体弱者、医务人员等四类易感人群。目前我国流感疫苗接种率平均不到1，60岁以上老年人平均接种率为5，其中北京17、成重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 14/40 都8、杭州6，广州则低于1。随着我国国民经济和人民物质生活水平的提高，以及我国的公共卫生安全问题的重视，我国流感疫苗的接种率可望大幅提高。2007年，北京市在全国首次推出大规模的流感疫苗免费接种政策，预计覆盖人群范围将达到304万人，流感疫苗的使用量将达到我国流感疫苗现有年产量的五分之一。根据世界卫生组织大会确定的流感疫苗接种目标，目标为在2006 年之前使老年人口疫苗接种覆盖率至少达到50%，并且在2010 年之前达到75%，并参照国外流感疫苗接种覆盖率，预计我国流感疫苗的市场需求将增长410倍，达到6000万1亿人份以上。目前我国流感疫苗的生产使用量每年约为2400万人份，接种率如提高到10水平，每年流感疫苗的需求量将达到1亿人份。按该项目完成后市场占有率为10核算，我们设计流感疫苗的生产规模为每年1000万人份。（三）周期及计划进度 如利用现有的厂房改造,该项目车间设计和准备预计在 2 个月内完成，建筑施工和验收计划在 810 个月内完成。同时进行流感疫苗产品的申报工作，产品研发计划 4 个月内完成，产品申报获得生产文号计划在 2-3 年内完成。（四）中试基地及生产车间：依据公司疫苗发展规划统一建造符合要求的疫苗研发中心、不同类型疫苗中试基地、各种生产车间、以及相配套的动物中心、库房等辅助设施，用于疫苗研发、放大中试申报及产业化生产。内包括有流感疫苗的中试、鸡胚、细胞生产的流感三价灭活、减毒活疫苗GMP生产厂房。其投入再另说明。（五）投入、产量与效益 不计算中试、生产厂房和配套实施，项目总投资 1000 万元(至完成临床研究)。项目建成后可生产流感疫苗每年 1000 万人份。每人份流感疫苗单位生产成本约为 10 元。参照今年流感疫苗的每人份出厂价格 25 元估算，年销售收入为2.5 亿。可实现利润 1.0 亿元。二、四联 脑炎多糖结合蛋白疫苗 重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 15/40 （一）项目的可行性分析 流脑的流行目前在世界上仍然是一个严重的问题，具有周期性流行的特点，往往由不同的菌群交替轮换引发。约 8-10 年出现一次流行高峰。据 WHO 统计近十佘年来发病率平均为 2.5/10 万。发病率占传染病的第四位，而死亡率占全部传染病死亡数的 60%，严重危害人民健康。脑膜炎球奈瑟氏菌对青霉素、氯霉素、链霉素及磺胺类药物较敏感，但该病往往起病急，病程发展快，即使在受到最佳医疗的病例中也会遗留严重的后遗症。化学治疗但对控制大多数地方性和流行性疾病价值不大。用安全有效的疫苗免疫接种来控制流脑是唯一合理的方法。流行性脑脊髓膜炎是由脑膜炎球菌引起的细菌性脑膜炎（简称流脑）。引发流脑的病原菌脑膜炎球菌可分为 A、B、C、X、Y、W135 等 12 个血清群，其中 A、B、C 群引发的流脑病占 90%以上。（二）市场现状、潜在用户、市场前景 国内自 80 年代初使用 A 群流脑多糖疫苗至今，A 群流脑球菌引起的疾病已很少见，近年来由 C 群、Y 群、B 群、W135 导致的流行也时有发生，局部地区还发生爆发性流行，病死率极高，这是一种菌群漂移现象。因此，开发 A+C 群，A/C/Y/W135 群四价流脑多糖疫苗适合本国国情，填补国内空白，与国际接轨，也是国内疾病流行特点所需。最初的流脑菌苗是灭活的全菌体菌苗。由于缺乏足够的现场试验资料评价其效力，而且这种菌苗的副反应比较严重，很难用于儿童的预防免疫。直到60 年代末出现了纯化荚膜多糖疫苗，才开始被广泛使用。1984 年 Ambrosch 等制备出A、C、W135 和 Y 群四联流脑多糖疫苗，对成人志愿者免疫后，疫苗十分安全，免疫效果是肯定的。WHO 于 1976 年制定了单价 A 群和 C 群流脑多糖疫苗的制检规程，又于 1980 年进行了修订；并补订了 W135、Y 群流脑多糖疫苗及 A、C、W135及 Y 群二联和四联多糖疫苗制检规程。我国自 80 年代初使用 A 群流脑多糖疫苗至今，有效地抑制了脑膜炎的爆发性流行。2001 年 12 月兰州生研所已于研制成功 A+C 群流脑多糖菌苗，在国内独家生产，一经投入市场，以其较好的免疫效果和极其轻微的接种反应深受用户青睐，并且创造了可观的经济效益。在此基础上，我公司借鉴国内外相关疫苗生产重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 16/40 工艺，按照欧洲药典和WHO 规程，自主开发 A+C 群两价和 A/C/Y/W135群四价流脑多糖疫苗，进一步提高疫苗血清群覆盖率，取代单一群流脑多糖疫苗对易感人群进行预防接种是必然趋势。流脑多糖疫苗，尤其 A、C 群多糖菌苗对防止爆发性的脑脊髓膜炎发挥了重要作用，但菌苗对 2 岁以下幼儿的低免原性和免疫持久性差等缺陷仍需改进。为了增强其免疫原性，将多糖抗原通过共价方式结合到蛋白载体上，使 T 细胞非依赖性抗原转化为 T 细胞依赖性抗原是一个有效途径。近来 Costantino 等分别将A、C 群流脑多糖结合到 CRM197 载体上，经对成人志愿者免疫后，均能诱发高效价抗 A、C 群多糖及白喉类毒素的抗体水平 1999 年底，英国已将 C 群脑膜炎球菌多糖-蛋白结合疫苗（MCC）纳入英国国家免疫规划的一部分，对2、3和4月龄婴幼儿接种疫苗，4-13月龄儿童和13-19岁少年进行补种。间隔 2 个月接种 3 剂 MCC 疫苗，可提供婴幼儿高水平的杀菌抗体和高水平的保护作用至少 10 年。目前，我国虽然已将 A 群流脑多糖菌苗列入扩大免疫计划，但是，由于其它血清群的脑膜炎球菌多糖疫苗的产量较低下，难以满足国家扩大免疫计划的需求，所以其它血清群的流行性脑膜炎球菌多糖疫苗尚未列入国家扩大免疫计划；我国的国家扩大免疫计划最终是使用多种血清群脑膜炎球菌多糖-蛋白结合疫苗，当前，也是因为多种血清群流行性脑膜炎球菌多糖-蛋白结合疫苗的产量较低下，难以满足国家扩大免疫计划的需求，因此未列入国家扩大免疫计划；所以，我国对于流行性脑膜炎球菌多糖疫苗是有市场缺口的。（三）周期及计划进度 建立 A、C、Y、W135群脑膜炎球菌三级种子批系统，分别规模培养 A、C、Y、W135群脑膜炎球菌，培养液经有机溶剂抽提，获得各自的荚膜多糖抗原，按欧洲药典 和 WHO 规程分别进行检测，合格后加入适宜的稳定剂冻干制成的四价多糖疫苗。在此基础上与破伤风类毒素通过化学结合方式进行结合,进一步制备 2价和 4 价糖蛋白结合疫苗 在完成各项临床前免疫原性和安全性评价的基础上申报进一步的人体临床研究，最终获准正式生产，用于预防由以上四群脑膜炎球菌引起的脑脊髓膜炎。重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 17/40 菌种建库和稳定性研究(3 个月)；临床前工艺参数研究(4 个月)；三批中试样品制备及检定(5 个月)；申报临床批件(6-8 个月)；临床研究(6 个-8 个月。（四）生产车间：依据公司疫苗发展规划统一建造符合要求的疫苗研发中心、不同疫苗中试基地、各种类型疫苗生产车间、以及相配套的动物中心、库房等辅助设施，用于疫苗研发、放大中试申报及产业化生产。内包括有四联脑炎多糖结合蛋白疫苗的中试、GMP生产厂房。其投入再另说明。（五）投入、产量与效益 不计算生产厂房和配套实施，项目总投资：1100 万人民币(至完成临床研究)。脑膜炎球菌疫苗还推荐用于已知高危人群（如部队、训练营、寄宿学校和到流行区的旅游者）和易患脑膜炎球菌病的免疫缺陷者。若该产品将来投入生产，初期年设计生产能力 300 万人份，按 25.00 元/支计，产值约 7500 万人民币，利润率 40以上，可达到 2600 万左右。三、无细胞百白破联合疫苗（一）项目的可行性分析 百日咳、白喉、破伤风联合疫苗是世界上最早使用的联合疫苗，能有效预防人类百日咳、白喉和破伤风疾病。尽管全细胞百白破三联疫苗作为计划免疫接种已实施多年，但是儿童和新生儿破伤风依然是严重的全球问题。新生儿破伤风病死率一直居高不下，近年白喉的感染人群也发生了改变，成人患者占较高的比例。百日咳作为一种严重急性呼吸道传染病，传染性较强，人群普遍易感，其中尤以婴幼儿多见，一直是严重威胁人类健康的主要传染病之一。据世界卫生组织(WHO)统计报道，现在全世界每年仍有 3500 万的百日咳患者，高达 29.4 万的儿童死于百日咳及其并发症，且 90%的病例来自不发达国家和发展中国家。百日咳疫苗是预防百日咳最有效经济的手段。发达国家在进行疫苗接种后报告的发病率下降了9599%，百日咳病死率低于 0.5%，但近年来百日咳发病率也有上升的趋势，有重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 18/40 一些局部地区出现爆发流行。我国自 1978 年实施计划免疫、普及儿童百白破疫苗接种以来，百日咳发病率与死亡率大幅度下降，但在某些地区还存在较高的病例报道，接种副反应也较大。因此还需进一步加强对百白破疫苗研究，其中尤以百日咳疫苗为重点。百日咳疫苗通过与白喉、破伤风类毒素疫苗混合，制成百白破联合疫苗（DTP）来使用。联合疫苗可简化免疫程序，减少接种针次，提高免疫覆盖率，是 WHO疫苗发展计划的目标。DTP 是目前世界上使用最广、且已应用较好的联合疫苗，目前国际上均以DTP 为基础,加入其他新开发的疫苗，如乙肝疫苗、脊髓灰质炎疫苗、流感嗜血杆菌多糖疫苗等，发展出多种新型的联合疫苗。（二）市场现状、潜在用户、市场前景 我国目前应用于计划免疫预防百日咳、白喉、破伤风疾病的疫苗主要是在全细胞百日咳疫苗中加入白喉、破伤风类毒素的联合疫苗。尽管自 1985 年中国推行计划免疫，将百白破联合疫苗纳入第一批计划免疫的疫苗，使得百日咳的发病率急剧下降。但是，由于全细胞百白破联合疫苗易产生的副反应，严重影响了计划免疫的实施，使常规免疫的全国覆盖率尚未真正达到 85，造成百日咳的局部暴发流行的情况。因此菌体百日咳引起的副反应大大干扰了白喉和破伤风类毒素的免疫接种。目前从世界范围内，各国的百日咳疫苗都处于更新换代的阶段，即新的无细胞百白破疫苗逐步取代传统的菌体百白破疫苗。至今已有近30个国家批准使用DTaP或正在进行DTaP的临床评估。结果证明，尽管不同DTaP的免疫保护率有所差异，但DTaP具有与吸附全细胞百日咳、白喉、破伤风联合疫苗（DTwP）同样的免疫保护效果。此外，不论从日本历年累计的接种反应资料，还是其他国家的临床观察资料，都证明DTaP的副反应明显低于DTwP。目前，欧美、加拿大和日本等国已普遍使用无细胞百日咳疫苗。我国是于 80 年代中期开始参照日本生产工艺研制无细胞百白破联合疫苗，1995 年获得正式生产文号。目前已经在我国许多地区已将 DTaP 用于儿童计划免疫，由于该疫苗比 DTwP 接种后的副反应小，免疫效果好，受到婴幼儿家长的欢迎。由于我国人口众多，每年出生婴儿约 1600 万，目前无细胞百白破联合疫苗生产厂家的生产量较低，只有极少数儿童才能使用无细胞百日咳疫苗，因此，从重要传染病疫苗项目产业化可行性报告 19/40 我国的计划免疫预防工作的安全性和与国际接轨的要求来看，我国急需大力生产和