老年2型糖尿病周围神经病变与血清趋化因子调节激活正常T细胞表达和分泌因子、C-X-C基序趋化因子配体12、C-C基序趋化因子配体2水平的相关性.pdf

liganhttp:/www.57.2023.08.006论著J Clin Intern Med,August 2023,Vol.40,No.8525临床内科杂志2 0 2 3年8 月第40 卷第8 期D01 10.3969/j.issn.1001-9057.2023.08.006老年2 型糖尿病周围神经病变与血清趋化因子调节激活正常T细胞表达和分泌因子、C-X-C基序趋化因子配体12、C-C基序趋化因子配体2 水平的相关性高娟梅柴小磊崔茜赵利波摘要1目的按探讨老年2 型糖尿病(T2DM)周围神经病变(DPN)与血清趋化因子调节激活正常T细胞表达和分泌因子（RANTES）、C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12）、C-C基序趋化因子配体2（CCL2的关系。方法选取2 0 19年3月2 0 2 1年10 月河北省邯郸市人民医院确诊的老年T2DM患者18 1例，根据是否并发DPN将其分为单纯T2DM组（8 9例）和DPN组（92 例）。收集所有患者一般临床资料、实验室检查指标、血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL 2 水平及感觉神经传导速度和运动神经传导速度并分组进行比较。采用Pearson相关分析评估DPN患者血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL 2 水平与一般临床指标及神经传导速度的相关性；采用多因素logistic回归分析评估DPN发病的影响因素。结果DPN组血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL 2、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)水平及T2DM病程、高血压病、高脂血症、视网膜病变患者比例均显著高于单纯T2DM组，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、感觉神经传导速度、运动神经传导速度均显著低于单纯T2DM组(P0.05）。Pe a r s o n 相关分析结果显示,DPN患者血清趋化因子RANTES、CXCL12、CCL 2 水平与T2DM病程、高血压病、高脂血症、视网膜病变、HbA1c、T C均呈正相关,与HDL-C、感觉神经传导速度、运动神经传导速度均呈负相关(P0.05）。多因素logistic回归分析结果显示,RANTES、CX CL 12、CCL 2 水平高、T2DM病程长是T2DM患者并发DPN的独立危险因素（P0.05）。结论DPN患者血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL 2 水平升高，且与神经传导速度呈负相关。【关键词 2 型糖尿病；周围神经病变；讨调节激活正常T细胞表达和分泌因子；C-X-C基序趋化因子配体12；C-C基序趋化因子配体2中图分类号R587.1文献标识码 ACorrelation of peripheral neuropathy in elderly type 2 diabetes mellitus patients with serumchemokines regulate upon activation normal T cell expressed and secreted,C-X-C motif chemokine2 levelsGaoJuanmeiChaiXiaoleiCuiQian,ZhaoLibo.d12.and(and2levelsGaoJuannchand2levelsGao.n.mXlaolelCevelsGao Juanmei,Chai Xiaolei,Cui Qian,Zhao Libo.Hospital,Handan 056001,ChinaFirstDe6001ChinaAbstractObjectiveTo investigate the relationship between elderly type 2 diabetic mellitus(T2DM)peripheral neuropathy(DPN)and serum chemokines regulate upon activation normal T cellexpressed and secreted(RANTES),C-X-C motif chemokine ligand 12(CXCL12)and C-C motif chemokineligand 2(CCL2).Methods A total of 181 elderly T2DM patients diagnosed in Handan Peoples Hospital ofHebei Province from March 2019 to October 2021 were selected and divided into pure T2DM group(89 cases)and DPN group(92 cases)based on whether they were complicated with DPN.General clinical data,laboratory examination indexes,levels of serum chemokine RANTES,CXCL12,CCL2,sensory nerve conductionvelocity and motor nerve conduction velocity of all patients were collected and compared between groups.Pearson correlation analysis was used to evaluate the correlation between serum chemokine RANTES,CXCL12,基金项目：河北省医学科学研究课题计划（2 0 2 0 0 196）作者单位：0 56 0 0 1河北省邯郸市人民医院神内一科（高娟梅、崔茜）；河北工程大学附属医院检验科（柴小磊、赵利波）通讯作者：柴小磊，E-mail：v y d v h 17 16 3.c o mJ Clin Intern Med,August 2023,Vol.40,No.8526临床内科杂志2 0 2 3年8 月第40 卷第8 期CCL2 levels and general clinical indicators,nerve conduction velocity in DPN patients.Multivariate logisticregression analysis was used to evaluate the influencing factors of DPN.Results Serum chemokinesRANTES,CXCL12,CCL2,glycated hemoglobin A1c(HbA1c),total cholesterol(TC)level and duration ofT2DM,the proportion of hypertension,hyperlipidemia,retinopathy in DPN group were all significantlyhigher than those in pure T2DM group,while high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C),sensory nerveconduction velocity and motor nerve conduction velocity were significantly lower than those in pure T2DMgroup(P0.05).Pearson correlation analysis showed that the levels of serum chemokines RANTES,CXCL12and CCL2 in DPN patients were positively correlated with duration of T2DM,hypertension,hyperlipidemia,retinopathy,HbAlc,TC and negatively correlated with HDL-C,sensory nerve conduction velocity and motornerve conduction velocity(P0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that high levels ofRANTES,CXCL12,CCL2 and long duration of T2DM were independent risk factors for DPN in T2DM patients(P 6 0 岁：（3）一般资料记录完整,依从性好。排除标准：（1）脑卒中、颈椎病等其他病因引起的周围神经病变；（2)伴有糖尿病酮酸中毒等糖尿病急性并发症；(3)伴有贫血、低氧血症、感染性疾病或血液系统疾病；（4)甲状腺功能、肝肾功能异常。本研究经本院临床伦理委员会审核批准,所有患者均知情同意。2.方法：收集所有患者一般临床资料性别、年龄、BMI、收缩压、舒张压、T2DM病程、合并疾病（高脂血症、高血压病、视网膜病变)、实验室检查指标空腹血糖(FPG）、H b A 1c、甘油三脂(TG）、总胆固醇(TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（H D L-C）及血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL 2水平。血清趋化因子水平检测采用酶联免疫吸附试验（EL ISA）；神经传导速度检测采用OISA2000型肌电图仪测定，包括运动神经（正中神经、尺神经、胫神经、排总神经)和感觉神经（正中神经、尺神经、腓肠神经），检测时患者皮温及室温尽量控制于2 0 2 8。3.统计学处理：应用SPSS25.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例和百分比表示，组间比较采用x?检验；采用Pearson相关分析评估DPN患者血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL 2 水平与一般临床指标及神经传导速度的相关性;采用多因素logistic回归分析评估DPN发病的影响因素。以P0.05为差异有统计学意义。结果1.两组患者一般临床资料及实验室检查指标比较:DPN组T2DM病程、HbA1c、T C及高血压病、高脂血症、视网膜病变患者比例均显著高于单纯T2DM组，HDL-C显著低于单纯T2DM组（P0.05）。见表1。2.两组患者血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL2水平比较：DPN组患者血清趋化因子RANTES、CXCL12及CCL2水平均显著高于单纯T2DM组（P0.001)。见表2。3.两组患者神经传导速度比较：DPN组患者感觉神经传导速度、运动神经传导速度均显著低于单纯T2DM组(P0.001)。见表3。J Clin Intern Med,August 2023,Vol.40,No.8527临床内科杂志2 0 2 3年8 月第40 卷第8 期表1两组患者一般临床资料及实验室检查指标比较(xs)年龄男性BMIT2DM病程收缩压舒张压高血压病高脂血症组别例数(岁）例,(%)(kg/m)（年）(mmHg)(mmHg)例,(%)例,(%)单纯T2DM组8969.42 7.3646(51.69)24.98 3.161.38 0.62130.54 15.1679.44 9.9533(37.08)20(22.47)DPN组9268.57 7.8250(54.35)24.84 3.208.94 3.25131.07 16.0380.39 9.1749(53.26)38(41.30)x?值0.7530.1290.29621.5670.2280.6684.7817.368P值0.4530.7200.7680.0010.8200.5050.0290.007视网膜病变FPGHbAlcTGTCLDL-CHDL-C组别例数例,(%)(mmol/L)(%）(mmol/L)(mmol/L)(mmol/L)(mmol/L)单纯T2DM组896(6.74)11.94 4.917.16 2.522.58 0.465.03 1.242.10 0.791.68 0.29DPN组9216(17.39)12.02 4.989.98 2.302.60 0.736.15 1.252.140.851.070.25/x值4.8050.1097.8680.2206.0500.32815.173P值0.0280.9130.0010.8260.0010.7440.001表3两组患者神经传导速度比较（元s)感觉神经传导速度（m/s）运动神经传导速度（m/s）组别例数正中神经尺神经排肠神经正中神经尺神经腔神经排总神经单纯T2DM组8953.06 4.3253.10 6.3453.28 7.0555.03 4.0156.315.5249.22 3.0850.85 4.36DPN组9244.76 6.6345.03 6.2545.82 7.9047.95 5.5850.20 6.1042.01 5.1341.94 5.32值9.9438.6236.6959.7747.05811.41712.301P值0.0010.0010.0010.0010.0010.0010.001表2两组患者血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL 2水平比较(元s)组别例数RANTES(g/ml)CXCL12(pg/ml)CCL2(g/L)单纯T2DM组892.29 0.34314.86 56.7315.54 3.02DPN组922.70 0.36a383.1275.34a40.368.72a注：与单纯T2DM组比较，P0.0014.影响DPN患者血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL2水平相关因素分析：Pearson相关分析结果显示，DPN患者血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL 2 水平与T2DM 病程、高血压病、高脂血症、视网膜病变、HbA1c、T C均呈正相关，与HDL-C、感觉神经传导速度、运动神经传导速度均呈负相关(P0.05）。见表4。表4影响DPN患者血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL 2水平相关因素分析RANTESCXCL12CCL2因素值P值值P值值P值T2DM 病程0.5240.0010.5190.0010.5280.001高血压病0.4920.0010.5010.0010.4980.001高脂血症0.4960.0010.4930.0010.5020.001视网膜病变0.4920.0010.4890.0010.5040.001HbAlc0.4900.0010.5040.0010.4920.001TC0.4820.0010.4980.0010.4860.001HDL-C0.4800.0010.4740.0010.4820.001正中神经0.0010.001-0.4760.0010.4970.001感觉神经尺神经0.0010.0010.4830.001-0.4860.001传导速度排肠神经0.0010.0010.4860.0010.4730.001正中神经0.0010.001-0.4820.0010.4790.001运动神经尺神经0.0010.001-0.4710.0010.4850.001传导速度胫神经0.001 0.001-0.4790.0010.48650.001排总神经0.001 0.001-0.4810.001-0.4910.0015.T2DM患者并发DPN的影响因素：以T2DM患者并发DPN为因变量，以RANTES、CX CL 12、CCL 2、T2DM病程、高脂血症、高血压病、视网膜病变、HbAlc、H D L-C、T C为自变量,多因素logistic回归分析结果显示，RANTES、CX CL 12、CCL 2 水平高、T2DM病程长是T2DM患者并发DPN的独立危险因素（P0.05)。见表5。表5T2DM患者并发DPN的影响因素分析因素B值S.E.Wald值P值OR值95%CIRANTES0.9110.3277.7560.0052.4861.310 4.719CXCL120.9630.30210.1720.0012.6201.450 4.736CCL20.8850.3356.9860.0082.4241.2574.674T2DM 病程1.018 0.28712.5850.0012.7681.5774.858高血压病0.0710.1250.3260.5681.0740.841 1.372高脂血症0.140 0.1291.1740.279 1.1500.893 1.481视网膜病变0.1320.1570.7060.4011.1410.8391.552HbAlc0.2170.2830.5860.4441.2420.7132.163TC0.1100.1041.1140.2911.1160.9101.368HDL-C0.1170.1360.739 0.390 1.1240.861 1.467讨论DPN是指在排除其他因素后,糖尿病患者出现的周围神经功能障碍，其可能病理生理机制包括神经营养不足、氧化应激、持续高血糖、炎症、细胞损伤、线粒体功能障碍等9-11。DPN的主要临床表现包括运动障碍、远端肢体对称感觉、运动及自主神经功能障碍、肌肉衰弱、肢体疼痛麻木/感觉减退和肌肉萎缩12-4。ODPN给患者带来严重经济负担，且影响其生活质量，（本文编辑：高婷）J Clin Intern Med,August 2023,Vol.40,No.8528临床内科杂志2 0 2 3年8 月第40 卷第8 期需早期筛查和干预。神经传导研究是目前诊断DPN的金标准，但其耗时、成本高且不实用，不适合在常规临床护理中实施，需寻找简单的标记物15RANTES主要表达于CD8+T淋巴细胞，有激活、募集及刺激T淋巴细胞的作用，进而介导适应性和先天性免疫反应16 。研究显示,RANTES直接或间接参与炎性疼痛、癌性疼痛及神经病理性疼痛等常见病理性疼痛的产生17 。CXCL12具有多种与自身免疫和炎症有关的生理生化功能,其基因多态性在T2DM等免疫相关疾病中发挥多种作用18 。Jayaraj等19 研究结果显示，CXCL12在DPN小鼠产生机械性痛觉超敏行为中起关键作用。CCL2 是一种前炎症细胞因子,参与机体免疫及炎症反应调节等多种活动2 0-2 1。霍晓丽等2 2 研究结果显示,DPN患者CCL2水平显著高于单纯T2DM患者，且CCL2是DPN发生发展的危险因素，与本研究结果一致。既往研究表明,糖尿病患者长期高血糖引起的氧化应激可进一步诱发炎症反应加重，炎症因子水平升高，而炎症因子可增加机体损害，导致细胞功能出现紊乱及周围神经缺氧缺血2 3。基于本研究结果中各趋化因子与T2DM病程、高血压病、高脂血症、视网膜病变、HbA1c、T C及HDL-C的相关性,分析认为本研究T2DM患者中,随着T2DM病程延长,长期高血糖使得患者体内糖脂代谢异常、氧化应激作用增加，血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL 2 水平增加，炎症反应增加引起脂质过氧化连锁反应，增加体内损害,加重对患者神经功能的损伤和干扰，进而影响T2DM患者对刺激的感知能力,最终造成DPN发生。此外,通过相关分析可知,DPN患者各趋化因子与神经传导速度均呈显著负相关，表明趋化因子水平增加与感觉神经及运动神经传导速度降低有关，提示炎症反应的激活会导致患者神经传导功能发生损害，且血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL 2 水平与T2DM病程均是T2DM患者并发DPN的独立危险因素。进一步提示高水平的RANTES、CX CL 12、CCL 2 可能参与DPN发生,推测随着T2DM病程延长，一系列复杂过程参与RANTES、CX CL 12、CCL 2 水平升高，进而推动DPN疾病进展,各趋化因子可能成为DPN发生的预测因子。综上，DPN患者血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL2水平显著低于单纯T2DM患者，三者水平高低与神经传导速度相关,且是影响DPN发生的影响因素。检测血清趋化因子RANTES、CX CL 12、CCL 2 水平可能对指导T2DM治疗、降低并发症发生率、改善预后有极为重要的作用。本研究证实了RANTES、CX CL 12、CCL2对T2DM患者发生DPN的影响，为临床医护人员提供参考依据，为DPN的防治提供新思路。本研究不足之处在于样本来自同一家医院，样本量有限，未能排除血糖、T2DM病程等因素可能对RANTES、CX CL 12、CCL2及研究结果产生的影响，今后可采用多中心、大样本研究进一步验证结果。参考文献1 Petropoulos IN,Ponirakis G,Ferdousi M,et al.Corneal 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