专家对实施GMP的精辟解析.doc

专家对实施GMP的精辟解析!一、 药企实行GMP的自律和他律 )Hp8c 1、自律。就是企业主动地、自觉地坚持按照药品GMP管理企业，坚持规范化生产。明确企业是药品质量第一责任人理念。在实际中，有些企业认识不到药品生产执行GMP的重要性，在本企业实施GMP过程中，为认证修建厂房，更换设备、制定文件，在实施GMP过程中缺少主动性和自律性。主要表现为：一是厂房设计与本企业的产品工艺不相适应，设备购置与生产规模不匹配；对厂房、设备的日常维修保养不重视，缺少相应的运行、维修、保养记录；认证前突击补填记录。企业应认识到厂房、设备是药品生产的基础保证，厂房、设备不完善，难以保证药品的正常生产和产品质量。国外推行GMP从厂房设计就严格要求。二是不重视人员的培训，把人员培训认为是GMP认证需要的一种形式。制定的培训计划空泛，或计划不落实；培训时间安排仓促，培训内容简单，培训不分层次，不分工作岗位，年复一年培训一个内容，考核一个题目。而没有认识到在药品生产中最活跃的生产力要素是人。高素质的人才，不是仅指高学历，而要具有与企业文化融合的思想和敬业精神，掌握与本企业实际相结合的理论和操作技术的专才。三是对验证的认识不足，验证是保证药品质量均一、稳定性的重要实验手段。通过验证证明药品生产操作控制可行性和稳定性，工艺参数规定合理性，检验方法可靠性，保证产品质量。而多数企业在验证工作中带有盲目性或应对性。盲目性是不明白验证的目的是什么，在选择验证项目和控制参数脱离本企业的实际，“模仿”其他企业或一些参考资料。应对性是为了认证而验证，方案及验证内容粗糙，有些仅做一组数据，没有重现性，验证的结果不能证明设备操作的可靠性和工艺规程的合理性。企业应把验证工作融入到产品研发中去，在研发过程中融入GMP意识。这是国外药企的普遍做法。四是文件制定脱离实际，将“泊来”文件变更文头，与本企业的实际管理情况形成“两张皮”，在复认证中常看到企业的文件很少修订，仅变更签字日期和版本号，而内容仍然粗糙且操作性差。生产管理中仍不能脱离经验和习惯管理，缺乏用文件和制度管理的意识；各种记录内容填写与文件规定不相符；将文件变成实施“GMP”和认证检查的“行头”。五是对实施GMP是全过程监控认识不足。药品生产的全过程监控是实施GMP的精髓。只有对每个过程，每个环节都严格“规范”操作，才能保证药品质量的稳定和均一。“合格的药品是生产出来的，而不是检验出来的”指导思想应贯穿始终。有些企业仍然注重的最终检验；如无菌制剂生产；在前工序各环节对微生物及尘粒污染的控制和要求较松，以最终灭菌或除菌过滤为理由，不作过滤前微生物负荷数的控制及验证，无菌产品的风险性增大。口服制剂以非无菌和风险性小而放松清场和清洁工作。在物料管理中认为只要成品质量合格就可不作全检，对物料的使用过程缺少复核。六是忽视自检工作。企业要把GMP贯穿于药品生产管理全过程，经常组织自检是很有必要和有意义的。QA是企业自检的主要责任者。有些企业忽视QA人员的配置和培训；QA人员对药品生产从厂房、设备、物料贮存、生产、检验、环境控制、验证的每一环节的控制要点及要求应熟知，而国内多数企业配置的QA人员素质较低，有个别企业在认证检查时有QA人员，认证检查结束则做其他工作。因而企业在认证检查时出示的自检计划和自检记录及报告，表面含义较多，非企业的真实做法。国外企业QA人员素质要求较高，并经常定期不定期的到生产过程的各个环节、岗位，按照GMP及本企业的各项规章制度进行检查，并经常组织各部门自检或部门之间互检，使企业的生产运作始终遵循GMP。 .ykCmznf* 以上现象的主要原因是企业意识不到规范生产的重要性；只注意到眼前小利而忽视了企业的长远发展。实施GMP管理，企业是要投入一定的人力、物力、时间，但对企业的生存和发展有着本质的意义。企业应明白以规范保质量，以规范促发展的含意，应以自律为主，建立有效的内部监督机制，确保已制定的管理制度，操作文件有效执行，主动并坚持实施GMP管理。 D8dEB2|S 2、他律。就是药品监管部门和GMP现场检查的规范管理。药品生产企业仅有自律是不够的，必须有药品监管部门制定的法规及现场监督规范其行为，这就是他律。监管部门在对企业进行监管时，不仅要严格，更要规范。监管不规范，就无法建立长效的监管机制，监管更要坚持科学化。科学监管就是要以科学理论为依据，结合实际的人性化管理。药品监管部门在制定、执行法律、法规、政策应符合科学理论。比如进行GMP认证现场检查，既要严格执行检查标准，更要理解每一检查标准的意义，只有理解每一检查标准的含义，检查员在评定时才能做到公平、公正。现场核查不仅对企业在药品生产管理中实施GMP做出公正评价，也应对企业在实施GMP过程给予督促和指导。因此要求检查员的政治素质和专业知识有较高水平，在对企业进行评价时应抓住品种生产过程中的重要环节和关键控制因素，不能仅从字面上主观地、教条地理解检查条款。建议国家认证管理中心对一些在现场检查中容易产生歧义的检查条款作出统一的解释。如人员是以学历为主，还是以实际管理和生产经验为主；注射用水是80以上保温，65以上循环，二者均必达到，还是保证其中之一并采取措施保证水质即可；物料的取样室的环境洁净级别是与物料生产的环境洁净级别要求一致；还是与使用的环境洁净级别一致。我国GMP副录（98版）原料药的生产环境洁净级别，除无菌分装剂的原料要求精、干、包在100级洁净环境进行操作外，其他原料药的生产环境洁净级别为300000级。在实验室设置方面，除中心检验室、研发实验室、中药标本室、留样观察室外，中间品检查室是否必须与药品生产区分开；岗位操作法与标准操作规程的内容实质区别是什么等，以便在检查中结合我国国情统一认识，推进我国GMP的发展。 io,dbE 建议国家局将飞行检查，跟踪检查制度化。飞行检查、跟踪检查不仅针对出现问题的企业，对其他企业也应定期进行跟踪或飞行检查。美国FDA对认证过的企业每二年进行重新审计，值得我们借鉴。 $CgJ+ua8 ._6|epJ# xECNJ%t, 二、浅谈药品GMP认证现场检查的方法及技巧 !6yyX%o 药品GMP认证现场检查是整个药品GMP认证过程的重要环节。一个高水平的现场检查不仅可以对企业实施GMP的适宜性、有效性作出客观公正的评价，也必然推动企业提高实施GMP的水平，促进企业强化生产过程控制，始终如一的生产出合格的产品。 e%B;8)7 在有限的人员、有限的时间、有限的手段的前提下，怎样高质量的完成现场检查任务，客观公正的评价企业的质量管理体系，全面系统的评价企业实施GMP的情况，必须讲究检查方法和技巧，提高现场检查效率和检查质量。 /IkSgKJiz 下面结合本人和其他检查员的实践，粗浅的谈谈现场检查的方法和技巧： clcj5=: 1、多听 H=fnmdQ （1）听所在地药监局的汇报。 fFk+)e （2）向企业各方面人员了解情况。 6#|lds1 （3）必要时向供应商和客户了解情况。 hk_( 2、多看 vTq zN （1）接到通知以后就开始看相关的检查项目及检查指南，看相关剂型的生产要求、工艺流程、环境要求以及生产、质量文件、物料等管理要点。 vqLC?i+ （2）按照检查方案的要求对环境、生产车间、仓库公用工程、化验室等每个环节一项不漏地检查。 2,nKbE9* （3） 对每个环节的检查必须检查到位如地漏、下水等。 Y+AU#1H （4）看标准文件、批生产记录、仓库的验 收、入库出库记录等。 v9 PI/c （5）对以往现场检查的记录也必须认真的阅读。 DO(-)i zC （6）查阅文件和记录应注意的事项 4I1wdd| a 要核实现行文件的有效性，了解工作岗位程序文件的使用、文件的执行、文件的更改管理等情况。 ; AS) b 查阅记录的真实性和可信度，对明显不真实的记录如：明显涂改、编造、事后补记的记录，应作为客观证据，并追查。 K+xiov-r? 案例： 8I04Nx 关于玻瓶线输液批生产记录日期不一致的问题： :TT1 某企业玻瓶生产线于2005年11月使用天然胶塞生产氯化钠注射液（规格：500ml：25g）时，批生产记录的生产日期写为2005年6月12日，批号写为05061201。但批生产记录中的工器具滤器清洗灭菌记录可明显看出11月4日被改为6月12日，经与有关人员核实，承认11月4日是真实生产日期。 ?JDZDPVJ) c 查阅记录时，可核实现场观察、面谈等获取的信息的真实性。 ug0*#|Y d 查阅记录需注意连续性线索，对相关记录作连续性检查，较容易发现接口问题。 &N GYV e 查阅文件和记录应采用公正、随机、有代表性的抽样原则，选取有代表性的样本进行检查。 ZXljCiNn+ (7）现场查看的区域： !|n3wQ a 库房； o0.f b 生产区域； h!ZEZ| c 实验室； Q1 ?Oao d 稳定实验室及留样间； scQNhrW e 水处理站； HKr)K% f 公用设备； WGjT06a g 更衣室 Ithmwu# (8) 现场查看的作用： d%_v eVIe a 用来判断受检企业在实际工作中是否遵守文件要求，生产条件是否符合药品生产质量管理规范要求; NqCuwsp b 有利于发现问题及分析问题的产生原因，有利于检查受检企业是否存在违反药品生产质量管理规范的缺陷。 QA?e2kd 3、 多问 :*|%g （1）问什么问与本次现场检查相关的问题。 *Y !3|T （2）问谁向直接相关和间接相关的人发问。 M?O （3）怎么问依据不同对象以及不同的问题采用不同的问话方式。 6&?R?y （4）提问的方式： uJ:& c 怎么控制自检过程？ 3R)&N d 谁参加了自检？ 8p=g -U e 这些自检的记录保存在那里？ C iV=&3/ （6）探索式提问： VU,PNkZQ 围绕检查主题，展开讨论以便获得更多的检查信息的提问方式。 8UY$lc a 一步造粒机上的温度控制是关键的工艺参数吗？如果是关键的工艺参数，要不要进行控制？ jIpciu, b 传递窗传递物品时，需要紫外线照射15分钟，但我没有看到计时钟，请问员工怎么来控制照射的时间？ PcxCal4 （7）封闭式提问： :peArO 可以用“是”或“不是”就能回答的提问方式 。 s,pA%0 a 有一个验证管理程序吗？ 948lL& b 这个程序是经过批准的吗？ I4Y; 9Gg c 这台设备要不要进行验证？ 7K.in3M( d 你们的返回产品处理程序没有对返工处理的产品进行复检的规定，对吗？（8）三种提问结合法： l&2/A 对不熟悉的工艺、设备等，应先让企业相关人员讲解，从中发现其关键的质量控制点，然后要求相关人员回答是怎样控制的，然后提问相关人员对关键工艺参数是否做了控制，进一步检查文件是否做了规定，看批生产记录是否有记录。 ;O Td （9）提问时应注意的事项： QL a 提问的目的要明确，时机要恰当。 $vQ#ah/k b 提问时，表达要求准确、清楚、层次分明、逻辑性强。 a NBv c 提问的方式要根据现场检查需要合理选择，提高现场检查的效率。 chC!d1 d 注意观察面谈对象的神态表情，与面谈对象建立平等的、真诚的和友善的关系。 #KOr-Yg|U e 努力理解面谈对象的回答，不说有情绪的话。 k /hD2tBLu 4、多写 e)#O-y （1）详细记录缺陷发生时间、地点、具体情节、相关人员等。 hIHqv （2）记录需要进一步核实的事项。 &J Ipv 案例：使用已过有效期原料药 tK|jh 某企业原料药亮氨酸（批号：2004092204）、山梨醇（批号：E026Z) 、谷氨酸（批号：04080901）、盐酸精氨酸（批号：04080289）、盐酸赖氨酸（批号：2004101008）已过有效期，但在2006年7月至12月期间，仍用于生产复方氨基酸注射液，共27批，其中，19批成品已销售，库存八批。 10pk （2）计算收率、物料平衡。 b)eKa40Z （3）计算检验报告书中的数据等。 _Q:739& 案例: 计算投料量，发现低于处方的法定标准量投料 /cy% .! 经对某公司复方地巴唑氢氯噻嗪胶囊的投料原始记录进行核查，查实批号为20051201、20060201、20060203、20060202、20050901的复方地巴唑氢氯噻嗪胶囊存在硫酸胍生原料低于法定标准处方量投料现象。如20051201批生产30万粒，硫酸胍生原料应投0.36kg,实投0.12kg。 u7e g:0Y 10、对比法 PC_#kz 对不同批号或不同时段的签名、检测图谱、验证的数据等进行比较，发现是否存在不真实的问题。 +uV 2 11、举一反三法 JD&dn_ （1）一个批号的产品有问题，看相邻批号是否有同类问题。 umRaU （2）质量管理体系一个环节有问题，看相关环节也有问题。 h:PO6GdX 案例：关于更改生产批号和生产日期的问题 jxL5L 该企业的基础输液和其它输液存在违规使用天然胶塞后，对批生产记录进行了相应的修改。检查时，先查一个批号，再查其他批号有无同类问题。 TL+a_3 基础输液生产批号改在2005年6月30日前。 /reSU 2 例一：2005年11月4日生产的葡萄糖注射液改2005年6月12日的批号，即05061201； +o)S.a+7 例二：2005年11月21日生产的氯化钠注射液改2005年6月21日的批号，即05062101。 tR!eYt 其它输液生产批号改在2005年12月31日前。检查时，先检查一个品种，再检查另一个品种有无同类问题。 iSo+6gu 例一：2006年1月3日生产的加替沙星氯化钠注射液改2005年12月23日的批号，即05122301； pNr3u 例二：2006年3月2日生产的灭菌注射用水改2005年12月27日的批号，即05122701； u2y?WcMv （3）关于检验报告书、检验记录修改日期的问题 G9MbMG 更改生产批号(打提前批号）的产品，其检验报告、检验记录按更改的生产日期和生产批号记录。 $dFEC1t 12、收集证据的方法 NwIlFNK （1）收集与缺陷有关的各种资料的原件或加盖红章的复印件。 P7&aN$T6W （2）拍摄相关的照片。 ;#tm9S; （3）与当事人的谈话记录。 XK:lJl （2）检查项目中的关键项必须优先、重点检查。 aVkgE （3）对已出现过的严重缺陷项必须重点检查。 FK mI1wV 16、时间顺序检查法 73/DOF 查看不同的资料看其日期的真实性、合理性。如果设备购进日期晚于设备的验证日期，检查报告书的日期晚于投料日期、检查日期晚于生产记录的日期、上岗证的日期晚于上岗培训日期、标签上的生产日期早于生产指令的日期等。 gt-bo., 17、宣传教育的方法 , )&ansN 这是现场检查中被忽视的环节。 g4eEkGXTS 现场检查的目的既是对企业是否达到GMP要求做出评价，也是推进企业全面实施GMP要求的重要手段。因此，检查过程必须宣传GMP，提高企业的质量意识，加强对GMP条款的理解，增强企业实施GMP的自觉性。 lmGVSdo 18、客观公正的原则 JLlQ#H 在检查过程中，必须坚持客观公正的原则，对企业既不要攻其一点，无限上纲，也不能消化缺陷，讨好企业。检查员要客观公正的评价企业，坚持标准，不受各种因素干扰。 k4E2OyCFoJ 19、平等沟通的原则： 6/3oWO o 受检企业与检查组的法律地位是平等的，因此与企业的平等沟通十分重要，特别是末次会议之前，对不合格项目应逐一与企业进行核实，发现与事实有出入的要及时修正，对事实清楚，企业要求不要写上或拒绝签字，沟通说服不能奏效的，检查员、观察员签字，如实上报。 m S4N%Q 20、实事求是的原则 |4jKM;U （1）允许企业根据实施情况，选择不同的做法达到GMP的要求；如口服固体制剂的可以是环氧树脂自流平地面，也可以是水磨石地面等，墙壁可以用彩钢板，也可以水泥抹面刷防腐、防霉、可清洗的涂料。仓库可以划区、也可计算机管理等。 Rr02R （2）检查员不懂的问题，不要不懂装懂。 Rxq4Diq5k 21、一查到底的原则 eB9F35 对有怀疑的环节，要一查到底，绝不手软。如一个企业同时存在通过GMP认证的厂房和旧厂房，必要时，对旧厂房也要检查，对平面图未注明的仓库，必要性也要检查等。 *G T%g 22、律己的原则 bYYjP.rcF （1）严格要求自己，认真执行廉政规定。 _zLEHEZ- （2）有较强的时间观念，充分利用检查时间并提高检查工作效率。 hysxHOL 23、检查员互相配合的原则 |pTA$2 检查组的每个成员，特别是组长一定要有全局的观念，每个检查员在主要完成方案规定检查任务的同时对其它检查员负责的检查任务也应关注，发现缺陷及时记录，并告知相关检查员。先完成检查任务的检查员可帮助未完成任务检查员，尽最大努力减少漏检缺陷。检查组长对新检查员要进行帮助和指导。 gKb5W094 24、学习的原则 |nO YUE 现场检查本身就是检查员提高检查技能的最好课堂，要注意在检查过程中向其他检查员学习，向观察员学习，向实践学习，也包括向书本学习，白天检查、晚上可以看书、查查资料，所学的知识用得上、记得牢，对提高现场检查水平很有好处。 ?/s=E+ 25、依法依规的原则 BcoE&I?m| （1）依法依规撰写不合格项目 -.WVuc （2）对无法套条款的缺陷，可以电话与中心联系，也可以写在需要说明的问题栏。 _:g&pS/ （3）无法定规定的缺陷，不可作为缺陷。 4B2Oz 26、有理有据的原则 bT?.si 检查员写不合格项目必须有理有据、语言精炼、内容具体、规范易懂，切忌使用形容词，缺陷的描述应具体、准确，不用模棱两可。 VDmd+bvJV 总而言之，掌握检查方法和技巧，提高检查员的检查水平，关键在于学习、实践和总结。学习学习再学习、实践实践再实践、总结总结再总结 ，应该是检查员的座右铭，让我们共同努力，争取做一名优秀的药品GMP认证检查员。 0?h .X= G (os7Q?