1、简介DIC疾病(disseminated intravascular coagulation),即弥散性血管内凝血,指在某些致病因子作用下凝血因子或血小板被激活,大量促凝物质入血,从而引起一个以凝血功能失常为主要特征的病理过程。革兰阴性菌感染是DIC的最常见的病因。特点其特点是微循环中发生血小板凝集及纤维蛋白沉积,形成广泛的微血栓,消耗大量凝血因子和血小板,在病程中又出现继发性纤维蛋白溶解亢进,从而引起微循环障碍、血栓、溶血和出血等临床表现。往往危及生命。病因造成DIC的病因很多。根据资料分析,在我国以感染最常见,恶性肿瘤(包括急性白血病)次之,两者占病因的 2/3。国外报告则以恶性肿瘤,尤其
2、是有转移病变的占首位。广泛组织创伤、体 休克外循环及产科意外也是DIC发病的常见病因。DIC的病因有涉及血液本身的及血液以外的因素,可以归纳如下: (一)血管内皮损伤和组织创伤 1感染各种严重的细菌感染如金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌、中毒性菌痢、伤寒等均可导致DIC。细菌本身及其毒素均可损伤组织及血管内皮细胞,激活因子激肽释放酶及缓激肽,由此进一步激活凝血系统,后者还有强烈的舒血管作用,能使血管扩张,血压下降引起休克。激肽系统对凝血过程有强化作用。补体与凝血、纤溶及血浆激肽系统也有密切关系,也是血栓形成的因素之一。最近发现,白细胞在激活凝血的机理中也占重要地位,它受内毒素影响,可释放组织因子
3、,与因子合在一起能激活因子X促进凝血。病毒感染(如流行性出血热、重症乙型脑炎等)、恶性疟疾、钩端螺旋体病、立克次体病及立克次体感染也均可引起DIC。其发病的机理与细菌感染大致相似。 2抗原-抗体复合物的形成各种免疫反应及免疫性疾病能损伤血管内皮细胞,激活补体,也能引起血小板聚集及释放反应,激活凝血机制,如系统性红斑狼疮,移植物排斥反应或其他免疫性疾病。 3其他如体温升高、酸中毒、休克或持续性低血压、缺氧等均可损伤血管壁内皮细胞。二)大量促凝物质进入血液循环常见于产科意外,如羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留等病例。由于羊水、胎盘等释放的组织因子大量进入血循环,诱发DIC。严重创伤也是常见的DIC
4、病因,如严重烧伤、广泛性外科手术、挤压综合征、毒蛇咬伤等均可由受损的组织中释放出大量组织因子进入血液,促发凝血。此外,在癌肿广泛转移及组织坏死尤其是胰、胃、前列腺及支气管癌,肿瘤细胞含有的组织凝血活性物质,激活外源性凝血系统,产生大量凝血酶而促发凝血。肿瘤细胞中的蛋白酶类物质也可以激活凝血因子,起促凝作用。化疗及放疗杀灭肿瘤细胞释出其中促凝物质,DIC更容易发生。 (三)大量红细胞、血小板及白细胞的破坏或损伤红细胞及血小板破坏后释放类似组织因子的磷脂类物质,红细胞破坏后还释出红细胞素,有类似组织凝血活酶活性,血小板破坏后也可释出一系列促凝活性物质。最近发现中性粒细胞的损伤也是DIC发病机理中重
5、要一环,还可能是形成微血栓的必要条件。中性粒细胞参与DIC的发生可能与因子a激活补体的作用有关。补体被激活后可损伤粒细胞,从中释出蛋白酶类凝血活性物质,促进血液凝固。四)其他因素 1单核巨噬细胞功能受损可促进DIC的发生。在正常情况下,单核-巨噬细胞系统包括肝脏的枯否氏细胞能吞噬或清除进入血液中的促凝物质,如凝血酶、纤维蛋白颗粒及内毒素等。急性肝坏死或肝硬化等病有肝功能损害,其吞噬及清除功能减弱,易发生DIC。长期使用大量肾上腺皮质激素容易诱发DIC这与单核-巨噬细胞系统受阻有关。2原健康状态患者原来的健康状态也有重要影响,如妊娠妇女常有高凝倾向,营养不良尤其是糖代谢紊乱,容易发生DIC。3纤
6、维蛋白溶解系统受抑制如长期大量使用抗纤溶药物,如6-氨基己酸、止血环酸、对羧基苄胺,可诱发DIC。还有血流瘀滞、体内酸碱不平衡、电解质紊乱和内分泌失调等,均与DIC的 发生有关。发病机理当人体受到某些致病因子的作用时,体内凝血系统被激活,血液的凝血 弥散性血管内凝血活性增高,在微循环内发生血小板聚集及纤维蛋白沉积,形成播散性微血栓。本征也称为:去纤维蛋白综合征;消耗性凝血病;血管内凝血-纤维蛋白溶解综合征。目前统称播散性血管内凝血。 正常人体内有完整的凝血、抗凝及纤维蛋白溶解系统。凝血及抗凝,既对立又统一,保持着动态平衡。在正常人的血液中,如果有少量活性凝血中间产物形成,就迅速被单核-巨噬细胞
7、系统消除,或被血液中的抗凝物质中和。纤溶系统能不断溶解在小血管破损处所形成的少量纤维蛋白。DIC的发生是由于在各种致病因素的作用下,血循环内出现了促动和激活凝血的过程,产生过量的凝血酶。血液的凝固性过高,破坏了体内凝血与抗凝的平衡。其病理变化包括:全身微血管内有广泛的纤维蛋白沉着,形成微血栓,造成微循环障碍、红细胞机械性损伤及溶血;当微循环内发生凝血时,大量血小板和凝血因子被消耗,从而使高凝状态转变为低凝状态;体内的继发性纤维蛋白溶解产生大量纤溶酶,使纤维蛋白原裂解为X和A、B、C裂片,再进一步裂解为Y、D、E裂片。这些纤维蛋白(原)降解产物的抗凝作用可加重出血。除大量出血外,微循环内的血栓可
8、引起微循环阻塞,导致肺、肾、肝、脑、心等器官的功能衰竭。病理约90的DIC病例尸解时可发现血管内有微血栓形成或纤维蛋白沉着,以 肾小球毛细血管袢中可见纤维素性微血栓肺、肾、胃肠道、肾上腺等较常见。在一组52例的尸解结果中,肺栓塞的发生率为546,肾脏365,胃肠道34.6,较小的微血栓在苏木素-伊红染色时易被忽略,需要用Mallory磷钨酸苏木素等染色或用电镜检查加以证实。微血栓有时可仅在某些局部器官中见到,而在循环血液中则不被发现,也有一些临床上证实为DIC的病例,尸检中却无血栓形成,可能是死亡后发生纤维蛋白溶解所致。如用电镜,结合特殊染色则仍可发现血管内皮表面有纤维蛋白沉着。肾脏的病变可表
9、现为局限性肾小管坏死或两侧严重肾皮质坏死,少数病例的肺部有非栓塞性内膜炎或肺部透明样病变。分类及分期根据血管内凝血发病快慢和病程长短,可分为3型 1急性型其特点为:突发性起病,一般持续数小时或数天;病情凶险,可呈暴发型;出血倾向严重;常伴有休克;常见于暴发型流脑、流行型出血热、病理产科、败血症等。 2亚急性型其特点为:急性起病,在数天或数周内发病;进展较缓慢,常见于恶性疾病,如急性白血病(特别是早幼粒细胞性白血病),肿瘤转移,死胎滞留及局部血栓成。 3慢性型临床上少见:起病缓慢;病程可达数月或数年;高凝期明显,出血不重,可仅有淤点或淤斑。 根据血液凝固性,出血和纤溶,DIC可分3期: 1高凝血
10、期仅在抽血时凝固性增高,多见慢性型,也可见于亚急性型,急性型不明显。 2消耗性低凝血期由于血浆凝血因子和血小板大量被消耗,血液凝固性降低,出血症状明显。 3继发性纤溶期由于血管内凝血,纤溶系统被激活,造成继发性纤维蛋白溶解,出血症状更明显。临床表现DIC的发病原因虽然不同,但其临床表现均相似,除原发病的征象外,主要有出血、休克、栓塞及溶血四方面的表现。 DIC分急性、亚急性和慢性三种,其中急性占大多数,常见于革兰氏阴性杆菌感染、败血症、流行性出血热、产科意外、急性溶血、输血血型不合、毒蛇咬伤、广泛大手术、体外循环、重度挤压伤及复合创伤,病势凶险。亚急性DIC见于白血病、各种癌肿及癌转移或死胎滞
11、留,病情较缓和。慢性者少见,临床表现可为原发性疾病所掩盖,容易漏诊或误诊,常在尸解中发现,多见于系统性红斑狼疮、卵巢癌肿,巨大血管瘤,晚期糖尿病等。 (一)出血 出血是急性DIC中最常见的临床表现之一。其特点是突发的多 弥散性血管内凝血部位大量出血,仅少数为隐匿性。出血的发生率为8090,是本病诊断的重要依据之一。出血部位视原发病变而异,最常见于皮肤,呈一处或多处大片瘀斑及血肿。产科意外时有大量阴道流血,手术时则伤口渗血不止或血液不凝固,局部注射可有持续的针孔渗血。急性DIC也可伴有严重的胃肠道、肺或泌尿道等出血。根据国内一组病例报道,出血部位中皮肤占851,牙龈出血、鼻衄、伤口及注射部位出血
12、60.1,消化道46.8、呼吸道23.4,泌尿道19.1,颅内13.8,阴道6.4,多部位占62.8。血液可完全不凝。暴发性紫癜病例的出血以两下肢及臀部为主,且伴有皮肤坏死及下肢坏疽慢性DIC的出血不如急性的严重,常表现为反复发作的瘀斑或血肿,用一般的止血药无效。少数轻型或早期的DIC可无出血。出血的机理是:血管内广泛凝血后消耗大量血小板及凝血因子,引起凝血障碍;纤维蛋白大量降解;纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物有多方面的抗凝作用;休克、栓塞、缺氧、酸中毒等使毛细血管受损,通透性增高。 (二)微血管栓塞症状在少数急性病例中,微血管栓塞可为突出的表现,但多数在较晚期发生。慢性的可有反复发作。如微血管
13、内有广泛血栓时,血循发生障碍,导致组织器官的缺血性损伤、缺氧、代谢功能障碍、甚至器官功能衰竭。临床表现根据受累的不同部位而异。表浅部位的皮肤栓塞引起干性坏死,出现于指、足趾、鼻、颊及耳部紫绀。内脏栓塞以肺及肾脏最为常见。肾小球循环内有广泛血栓时,可出现急性肾功能衰竭,表现为腰痛、少尿、蛋白尿、血尿、管型尿、甚至无尿及尿毒症。肺内微循环栓塞可引起急性呼吸功能衰竭,表现为突然发作的呼吸困难、胸闷、紫绀等呼吸窘迫综合征。胃肠道粘膜缺血、坏死引起消化道出血。肝有灶性坏死。脑栓塞者可有头痛、抽搐、昏迷、瞳孔大小不等。脑垂体、肾上腺皮质栓塞形成,则发生功能减退。 (三)低血压及休克多见于急性型,休克的程度
14、不一,与出血量不成比例。常发生于血管内皮损伤所引起的DIC,以革兰氏阴性杆菌败血症最常见。国内几组报道发生率达50。休克常突然发生,病情迅速恶化,出现昏迷,肾、呼吸及循环功能衰竭。组织损伤及白血病等引起的很少发生休克。休克的发生机理主要由于肝、肺等内脏及周围小血管栓塞后,导致肺动脉及门静脉压力升高,回心血量减少,以致心排血量和组织血流灌注量减少。此外,内源性凝血系统促动时,激活因子,激肽释放酶原转变为激肽释放酶,后者使缓激肽原转变为缓激肽,引起血管扩张,也是血压下降的原因。一旦发生休克,又会加重DIC,形成恶性循环。 (四)溶血DIC引起的溶血性贫血常较轻微,早期往往不易察觉。并发微血管病理改
15、变时,因红细胞强行通过血管网状蛋白结构,受到机械损伤,可出现明显的溶血症状。急性发作时表现为寒战、高热、黄疸、血红蛋白尿,红细胞计数下降,网织红细胞计数增高,周围血内有大量红细胞碎片及盔形、三角形、多角形或球形等各种畸形红细胞。原发病的症状可与DIC的相混淆,上述四类表现可同时或相继出现。急性者常有上述任何的两种临床表现。在DIC发病早期时,以休克及微血栓引起的脏器功能障碍为主;而在晚期,则以出血为突出的症状。亚急性及慢性DIC的主要表现为出血,而休克及脏器功能障碍较少见。实验室检查DIC的检查项目繁多,但缺乏特异性、敏感性高而又简便、快 实验室检查速的方法。有些试验比较精确,但化费时间太多,
16、难以适合急症诊断的要求。由于DIC病情发展快,变化大,化验结果必须及时正确,必要时还要反复检查,作动态观察,因为在DIC的不同阶段其检验的结果不尽相同,由于机体代偿功能强弱不同所致。当检验结果与临床表现不一致时,要恰当评价检验结果的意义。有时临床表现可能比阳性的检验结果更为重要。DIC的实验室检查主要分以下几种: (一)有关消耗性凝血障碍的检查1.血小板减少约95的病例都有血小板减少,一般低于10万/mm3。如在动态观察中发现血小板持续下降,诊断的意义较大。如DIC未经彻底治疗,虽经输鲜血或血小板,血小板计数仍不增加。反之,如血小板数在15万/mm3以上,表示DIC的可能性不大。有些肝病或白血
17、病患者,血小板在DIC发生前已有明显降低,因此血小板计数无助于DIC的诊断。 2凝血酶原时间延长当外源系统因子、X大量消耗,血浆中纤维蛋白原降解产物及抗凝物质增多,凝血酶原时间即明显延长,阳性率可达90以上。除非在DIC发生的极早期,凝血酶原时间测定正常,一般不支持DIC的诊断。正常凝血酶原时间为12.00.1秒,延长3秒以上则有意义。 3纤维蛋白原减少约在70左右的DIC病例,纤维蛋白原低于200mg/dl。在原有较高纤维蛋白水平或DIC的早期阶段,纤维蛋白原降低不显著,定量测定正常,动态观察就可见到纤维蛋白原有持续减少的倾向,一般低于150mg/dl时,即有诊断意义。纤维蛋白原滴定度半定量
18、的方法简便,有实用价值。 4其他如出血时间延长、凝血时间延长、血块退缩不良、部分凝血时间延长,对诊断也有参考意义,有助于DIC的诊断。 (二)有关纤维蛋白溶解亢进的检查 1.凝血酶时间延长纤维蛋白原明显减少或纤维蛋白(原)降解产物(FDP)增多时,均使凝血酶时间延长,但测定的结果可受到肝素治疗的影响。采用连续凝血酶时间是诊断FDP的一项较敏感的指标。 2血浆蛇毒致凝时间用从蛇毒中提取的酶(Reptilase)代替凝血酶进行凝血酶时间测定。当FDP增多时,凝血时间延长,本方法的优点是不受肝素的影响。 3纤维蛋白降解产物的检查正常人血清中仅有微量FDP。如FDP明显增多,即表示有纤维蛋白溶解亢进,
19、间接地反映出DIC。测定的方法很多,包括免疫法Fi试验(即乳胶颗粒凝集试验,正常滴度18),FDP絮状试验、放射免疫扩散法、葡萄球菌猬集试验(正常FDP值为05701g/dl,DIC时可高达60g/dl)、鞣酸比红细胞间接血凝抑制试验(正常血清FDP值10gdl,DIC时超过20g/dl),酶膜免疫吸附技术等。如果FDP增多,表示有急性DIC的可能。 4血浆鱼精蛋白副凝固试验(简称3P试验)及乙醇胶试验这是反映血浆内可溶性纤维蛋白复合体的一种试验。当血管内凝血时,FDP与纤维蛋白的单体结合形成可溶性复合物,不能被凝血酶凝固。鱼精蛋白可使复合物分离,重新析出纤维蛋白单体。结果发生纤维蛋白单体及F
20、DP的自我聚合,形成肉眼可见的絮状沉淀,称为副凝固试验。乙醇胶试验与3P试验的原理相同,国内资料报告,3P试验阳性率为72.688.2,乙醇胶的阳性率低。两种方法均可有假阳性或假阴性结果。相比之下,乙醇胶试验敏感性差,但较可靠;而3P特异性差,假阳性多,如FDP裂片分子量较小时,3P试验也可为阴性。最好能把两者相互参考比较,意义就更大。 5优球蛋白溶解时间优球蛋白是血浆在酸性环境中析出的蛋白成 实验室检查份,其中含纤维蛋白原、纤维蛋白溶解原及其活化素,但不含纤维蛋白溶解抑制物,可用以测定纤维蛋白溶酶原激活物是否增加。正常值应超过2小时。如在2小时内溶解,表示纤维蛋白溶解亢进。纤溶亢进时,纤溶酶
21、原减少,纤溶酶增多,优球蛋白被大量纤溶酶加速溶解。国内资料报告阳性率为2542.9。 (三)有关微血管病性的溶血检查在血清中可见到畸形红细胞,如碎裂细胞、盔甲细胞等。血片检查见破碎及变形的红细胞比例超过2时,对DIC的诊断有参考价值。 (四)其他最近一些新的实验方法包括:抗凝血酶(AT)的含量测定:DIC中,AT大量消耗,早期即有明显减少,测定结果不受FDP的影响,其测定方法有凝血活性及琼脂扩散法免疫活性两种方法。用51Cr标记血小板或用125I标记纤维蛋白原测定血小板寿命是否缩短。血小板球蛋白(-TG)及血小板第4因子(PF4)含量的测定:血小板聚集时-TG及PF4可被释放至血循环中。-TG及PF4增高反映血管内血小板功能亢进,消耗时则见降低。纤维蛋白分解产物的测定:当血管内有凝血及凝血酶活性增高时,纤维蛋白原的分解增加,纤维蛋白肽A(FPA)增加。可用放射免疫法测定。在色谱分析中可发现有纤维蛋白单体、双体及多聚体增加。有人主张血中有大量纤溶酶时可采用抑肽酶制剂(如加贝酯),试用剂量为每天400mg-600mg,静脉注射,好转后减量。