从循证证据到临床实践.doc

从循证证据到临床实践新视点新思维-受体阻滞剂的临床实践周乐今云南省第一人民医院心血管科昆明同仁医院心血管中心主要内容-受体/-受体阻滞剂-受体阻滞剂的临床实践缓释美托洛尔片临床治疗优势交感神经介质及相应受体肾上腺 肾上腺素交感神经末梢 去甲肾上腺素肾上腺素受体的分类肾上腺素受体（-adrencrgic receptor, -ARs）-属于鸟苷酸结合蛋白（G蛋白）耦联膜表面受体家族哺乳动物心脏中以1-AR为主占70%-80%，2-AR占20%-30%-Ars受儿茶酚胺刺激后，通过Gs-AC-cAMP-PKA通路，在介导心脏收缩功能中起到非常重要的作用。-传统观点认为正常生理条件下1-AR在介导心脏收缩功能中占主导地位增加心肌细胞收缩（正常肌力效应）加速心肌细胞会舒张（正性松驰效应）提高心率（正性变时效应）2-AR似乎对心脏收缩功能影响不大Kaumann AJ, Bartel S, Molenaar P, et al. Action of2-adrenerglc receptors hastens relaxation and mediates phosphorylation of phospholamban, troponin 1 and C-protein in ventrlcular myocardium from patients with terminal heart failure.Clrculation, 1999,99:65-72.研究资料已充分表明衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是：心脏神经元衍生的去甲肾上腺素（NE）NE是一种1受体选择性激动剂NE对人的1受体的选择性为2受体的20倍为1受体的10倍衰竭心脏1/2/1约2：1：11受体通路是最主要的心脏毒性通路内在拟交感活性的有害作用可能是由于使1受体阻滞的效果减至最低3受体在心衰过程中上调，介导（例如通过奈比洛尔）产生负性肌力作用。现已认为3受体阻滞可使心衰患者获益。Cohn JN. Ln:Congestive Heart Faiiure. 1994:11-16 Remme WJ. Eur Heart J 1994;15(suppl D): 12-138 Remme WJ. Eur Heart J 1995; 16(suppl N):73-78 Bristow MR. Am J Cardiol 1993; 71:12c-22c受体的功能 1-AR 过表达不能增强心肌细胞的正性肌力效应NE通过1受体激活（cAMP过程）产生心肌细胞坏死/凋亡。2-AR过表达能够提高心肌细胞的正性肌力效应NE通过2受体激活（通过Gi偶联途径）抑制心肌细胞凋亡。1受体阻滞将抑制这一有害过程2受体阻滞可使之恶化。提示：心衰时：在1-AR数目减少的情况下增加2-AR数目有可能改善心衰患者心脏的功能为治疗慢性心衰提供了实验依据。Kaumann AJ, Bartel S, Molenear P, et al . Action of 2-adrenergic receptors hastens relaxation and mediates phosphorylation of phospholamban, troponin t and C-protein in ventricuiar myocardium from patients with terminal heart failure.Circulation, 1999,99:65-72常用受体阻滞剂的药理学分类受体阻滞剂ISA脂溶性扩外周血管MSA心脏选择性口服剂量范围非选择性受体阻滞剂普奈洛尔(propranolol)噻吗洛尔(timolol)吲哚洛尔(pindolol)选择性1受体阻滞剂阿替洛尔(atenolol)比索洛尔(bisoprolol)艾司洛尔(esmolol)美托洛尔(metroprolol)1和1受体阻滞剂布新洛尔(bucindolol)卡维地洛(carvedilol)拉贝洛尔(labetalol)阿尔马尔(almarl)-+-+-高高中低中低中中中高中-+-+-+-？-+-40-180mg.2次/d5-40mg.2次/d10-40mg.2次/d25-100mg.1次/d2.5-10mg.1次/d给只能静脉药50-100mg.1-2次/d25-100mg.1-2次/d3.125-50mg.2次/d200-800mg.2次/d5-15mg.2次/d1受体阻滞剂暨2受体激动剂塞利洛尔(celiprolol)奈比洛尔(nevibolol)+-？+-？+200-600mg.1次/d2.5-10mg.1次/dKaplans clinical hypertension. 8 ed, 2002:263JR Klechel and J Meler, Clin invest Med, Jan 1978;1(3-4):135-81阻滞剂能够抑制心肌细胞凋亡2阻滞剂则促使心肌细胞凋亡NE/哌唑嗪 2受体阻滞 2受体阻滞+NE/哌唑嗪 1受体阻滞 1受体阻滞+NE/哌唑嗪Catherine Communal, et. Al. Circulation 1999,100:2210-2212受体阻滞剂选择性1阻滞剂并不是只与1受体结合：与1受体结合的比例比与2受体结合的比例大，且1-B将优先阻滞1受体，即在低于2阻滞受体激动所需的浓度下能阻止1受体激动但随1-B剂量增加，2受体逐步被阻滞，1受体选择性减弱，在较高剂量下1受体的选择性消失。主要内容琥珀酸美托洛尔的药代学特点-受体阻滞剂的临床实践-受体阻滞剂的安全性问题不同剂型、剂量血药浓度的变化倍他乐克缓释片100mg qd倍他乐克平片100mg qd倍他乐克平片50mg bid美托洛尔缓释片避免峰谷血药浓度波动获得理想的1受体阻滞效应美托洛尔缓释片平稳的24小时血药浓度，较比索洛尔可避免峰谷浓度的波动琥珀酸美托洛尔200mg/d的血药浓度分布在适宜的“”治疗窗内（45-419mmol/L）倍他乐克缓释片与平片日剂量转换SFDA在批准产品剂量时，考虑的是产品的主要成分，因此倍他乐克缓释片的批准规格为47.5mg和95mg倍他乐克缓释片酒石酸美托洛乐23.75mg25mg47.5mg50mg95mg相当于100mg190mg200mg酒石酸美托洛尔:分子量684.82 2个氧原子:216=32,占原子量32/684.825%琥珀酸美托洛尔等摩尔剂量=0.95酒石酸美托洛尔剂量1-阻滞的选择性、药物剂量与给药方法美托洛尔的1-阻滞的选择性（FEV1等）平片50mg qd 选择性存在平片100mg qd 选择性消失，但50mg bid时还存在缓释片200mg qd 选择性存在，300mg以上消失平片50mg 最高峰浓度约等于缓释片200mg1-阻滞的选择性、药物剂量与给药方法美托洛尔的1-阻滞的选择性（FEV1等）50mg qd 平片200mg qd缓释片（）50mg bid平片100mg qd平片（）50mg q6h平片200mg qd平片（）50mg q6h平片200mg qd缓释片（）清晨血压激增与心脑血管事件的关系主要内容-受体/-受体阻滞剂-受体阻滞剂的临床实践缓释美托洛尔片临床治疗优势心血管疾病中药物治疗的问题心血管疾病包括多项危险因素没有一类药物可以对所有危险因素给以最佳控制动脉粥样硬化、左室肥厚、心衰可以通过不同通路进行治疗高血压治疗中联合用药优于单药治疗同样，治疗心绞痛、心硬后、心律失常或心衰也应如此交感神经系统激活对大多数的心血管疾病起着主导性的作用全程干预心血管事件链冠心病 粥样硬化 Batablocker 心脏衰竭危险因子：高血压 高脂血症 糖尿病 吸烟肾脏损害 脑卒中 外周血管病肾脏衰竭 脑功能丧失 血管破裂关于受体阻滞剂应用的利弊权衡慢性心衰 尽量应用，适应证放宽。是治疗稳定性冠心病的基石。急性冠脉综合征：先评估有无禁忌证严格掌握适应证在高血压应用有争议，态度明确。此类药特点鲜明、优点突出、缺点明显 因病而异，具体情况区别对待受体阻滞剂作用于交感神经系统中枢效 应 压力感受器 反剂 颈动脉窦窦性心律 每搏输出量 心输出量肾脏 Angio Angio 末梢神经元全身血管阻力 开始提高，然后下降-受体阻滞剂的可能机制阻滞器官受体减慢心率+降低心肌收缩力，降低心排血量中枢神经系统作用，通过血脑屏障进入中枢，阻滞中枢受体，减少交感神经输出阻滞肾小球旁器的1受体，抑制肾素释放，抑制RASS活性，减少血管紧张素生成减少静脉回流和血浆容量降低外周血管阻力，改善血管顺应性调整压力感受器的敏感水平减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用增加血管组织中前列环素等舒血管物质的水平抑制肾上腺分泌肾上腺素阻滞外周去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜2受体抑制正反馈调节作用，减少去甲肾上腺素的释放主要内容琥珀酸美托洛尔的药代学特点-受体阻滞剂的临床实践-受体阻滞剂的安全性问题Beta-blockade across the cardiovascular continuum-受体阻滞剂治疗CHF慢性心衰的定义是一种症状性疾病采用NYHA心功能分级法（、级）定量描述心衰所致的心功能受损程序反映医师的主观评估/短期内常变化是一种不断发展的疾病其本质反映了心肌重塑的过程内源性神经体液系统起着重要作用并促进了心衰的发展按其发展过程分为四个阶段（A、B、C、D期）完善并非替代NYHA心功能级法心脏功能与心衰产生症状间无密切联系/射血分数与心脏功能受损程度间常不一致心衰发生发展机制的转变80年代后期，认识到神经激素的激活不仅对血流动力学有恶化作用，而且有独立于血流动力学的、对心肌的直接毒性作用，从而促进心衰的恶化和发展。90年代以后，逐渐明确了心室重塑是心衰发生、发展的基本机制。在初始的心肌损伤以后，有多种内源性的神经激素和细胞因子激活，如NE、血管激张素，ALD、ET等神经激素-细胞因子系统的长期慢性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化。从纠正血液动力学紊乱到修复衰竭心肌生物学性质认识上的飞跃在90年代以前，心衰是泵衰竭cAMP依赖的正性肌力药增加心衰患者死亡率心脏重构作为心衰基本功发病机制已经成为共识心衰是一种神经内分泌失衡状态心衰治疗观念转变的基础心衰是一种进行性的病变！一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可通过心肌重构不断发展！首次接心肌重塑的进程以病理解剖的模式划分子CHF的不同阶段。早在2001年，ACC/AHA成人慢性心衰诊疗指南就开始采用新的心衰分期方法，2005版指南及近期发表的2009版更新指南均沿用了此分期方法预防从心衰易患期开始ACCF/AHA PRACTICE GUIDELINE:JACC2009 Focused Update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in AdultsA Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the lnternational SocietyFor Heart and Lung TranspiantationJACC2009 Focused Update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in AdultsA Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the lnternational Society for Heart and Lung Transplantation重申药物治疗是心衰治疗的基石Stages in the Development of Heart Failure / Rocommended Therapy by Stage不断进展的疾病状态受体阻滞剂治疗CHF的机理这种急性负性肌力药理作用与长期治疗防止、延缓和逆转心肌重塑截然不同的效应-被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种时间依赖性生物学效应。人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强。-Blocker Effects On Ejection Fraction in Heart Failure阻滞剂疗效时间曲线CHF临床评估一旦明确确心衰诊断，应关注患者的临床评估，以便选择适当的治疗并对治疗措施进行监测。临床实践中应关注的问题：病因/原发疾病/诱发因素？心肌病理解剖情况（B/C/D期）？心功能状况（NYHA分级）？合并疾病/全身状况（内环境/营养状况）？年龄/潜在禁用情况/生活质量？全面评估后选择恰当的制剂、剂型、剂量？CHF临床评估开始应用-B或每次增量前应充分评估下述情况：全身系统灌注是否足够：只有保证足够灌注前提下应用-B方能长期坚持并取得预期获益，否则常因症状性低血压而不能耐受或加重循环衰竭。容量负荷状态：只有在充分应用利尿剂并保证及维持干体重前提下方能启用及增量-B，否则常因心衰加重而无法达到长期应用并最终获益的目标。判断心衰是新发或CHF急性发作：均强调将心衰控制稳定后方可启用-B。新发者常可耐受较大初始剂量且可较快增加剂量；后者须全面评估后决策是否暂停使用、减量或维持原有剂量。什么样的患者应该使用-受体阻滞剂？所有慢性收缩性心衰、NYHA级（I，A）病情稳定以及阶段B、无症状性心衰或NYHA级（LVEF40%）的患者均必须应用受体阻滞剂，且需终身使用！除非有禁忌证或不能耐受（I，A）（4天内未静脉用药、已无液体潴留并体重恒定）在严密监护下由专科医师指导应用。Patients With Reduced Lft Ventricular Ejection Fraction2005 Guideline Recommendations 2009 Focused Update RecommendationsCommentsClass 1Measures listed as Class 1 recommendations for patients in stages A and B are also appropriate for patients in Stage C.(Levels of Evidnence: A, B, and C as appropriate)Measures listed as calss 1 recommendations for patients in stages A and B are also appropriate for patients in stage C (Levels of Evidence: A, B, and C as approprate)2005 recommendation remains current in 2009 update.Beta blockers (using 1 of the 3 proven to reduce mortality, i.e., bisoprolol, carvedilol, and sustained release metoprolol succinate)are recommended all stable patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF, unless contralndicated(Level of Evidence: A)Beta blockers (using 1 of the 3 proven to reduce mortality, i.e.,bisoprolol, carvedilol, and sustained release metoprolol succinate) are recommended for all stable patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF, unless contralndicated.(Level of Evidence:A)2005 recommendation remains current in 2009 update.Patients With Cardiac Structural Abnormalities or Remodeling Who Have Not Developed Heart Failure Symptoms (Stage B) RecommendationsClass 1All Class 1 recommendations for Stage A should apply to patients with cardiac structural abnormalities who have not developed HF.(Levels of Evidence: A, B, and C as appropriate)Beta blockers and ACEls should be used in all patients with a recent or remote history of MI regardless of EF or presence of HF(Level of Evidence: A)Beta blockers are indicated in all patients without a history of MI who have a reduced LVEF with no HF symptoms.(Level of Evidence:C)Patients with Current or Prior Symptoms of HF (Stage C) RecommendationsClass 1Measures listed as class 1 recommendations for patients in stages A and B are also appropriiate for patients in Stage C.(Levels of Evidence: A, B, and C as appropriateUse of 1 of the 3 beta blockers proven to reduce mortality (i.e.,bisoprolol, carvedilil, and sustained release metoprolol succinate) is recommended for all stable patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF, unless contraindicated(Level of Evidence: A)受体阻滞剂治疗CHF的临床实践告知患者：预期获益1症状改善慢，常在治疗2-3个月后才出现。即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，起始用药/增量时出现暂时症状恶化，但一般不防碍长期用药，不宜擅自停药！自测体重！3天内2kg者，加大利尿剂用量！临床医生应抱定坚定信念，排除各种困难和干扰，尽最大努力用好-B。什么时刻应该使用-受体阻滞剂？受体阻滞剂应尽早开始应用（I，A）！不要等到其他疗法无效时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡。受体阻滞剂如能早期应用，有可能防止患者死亡线！值得注意的是：在出院前近期失代偿的患者在使用其他治疗改善症状后若不依赖静脉的正性肌力药物，可以开始使用-受体阻滞剂，但应该在医院观察至少24小时。应在利尿剂基础上加用：受体阻滞剂与ACEI的联用：使用受体阻滞剂前，ACEI不需用至最高剂量。应用顺序，孰后并不重要关键是两类药合用才能发挥最大效用，两药合用后，可根据临床情况分别调整各自剂量。ACEI治疗是否在受体阻滞剂治疗开始之前？受体阻滞剂治疗CHF的临床实践制剂的选择与起始剂量推荐应用：琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛、奈比洛尔必须从极小剂量开始：琥珀酸美托洛尔11.875mg23.75mg/d比索洛尔1.23mg/d卡维地洛3.125mg2uqw /d 奈比洛尔1.25mg o.d结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛尔从6.25mg,2-3次/d开始？如何去何从开始-受体阻滞剂治疗小剂量起始用药受体阻滞剂在稳定的患者中应该使用，而且需要注意近期有失代偿的患者。（这部分患者只能在医院开始使用这类药物）。充血性心衰或水肿胀时暂缓用药尽可能用最大剂量！稳定性心衰时可用更高起始剂量！切记：（1）即使小剂量受体阻滞剂也优于不使用！（2）尚未用药者，现在开始治疗也不迟！（3）将来用药者，现在开始治疗也不早！受体阻滞剂治疗CHF的临床实践起始剂量针对不同阶段CHF患者我们不应一概而论！国际指南推荐的起始剂量方法中包含了 最严重的D期患者和NYHAIV级患者只要患者能耐受，应尽最大可能启用更大剂量。应注意在启用罗大剂量-B作为初始剂量治疗时不宜在院外进行，应尽可能将患者置于心血管监护病房和心衰管理团队的监控下进行。受体阻滞剂治疗CHF的临床实践起始末剂量B期和C期早期患者因尚有大量存活心肌，有时间和空间启用较大-B剂量，通常患者耐受良好！应根据患者个体情况启用：琥珀酸美托洛尔23.75mg-95mg/d；比索洛尔2.5mg-5mg/d。C期晚期和D期患者大量心肌细胞凋亡，1、2受体密度严重下调，循环功能极不稳定，故在起始剂量及增量环节应慎重！宜选择高选技1-B，尽量选择性血药浓度较为缓、T/P比值较高的1-B。避免发生“去交感化”的“洛交感作用”而导致致患者死亡。受体阻滞剂治疗CHF的临床实践剂量调整对于每一个患者从入院到出院都应该把药物调整到适合状态起始治疗前须无明显体液潴留，体重恒定（干体重）；利尿剂已维持在最合适剂量对于所有住院治疗的患者，包括 射血分数正常和射血分数减低的心衰患者，应注意把静脉利尿剂转为口服利尿剂，且要注意口服利尿剂的剂量和监测电解质情况。如前一剂量出现不良反应（心衰恶化的征象，低血压如头晕，或者过度的心脏抑制如脉搏小于50次/分），则延迟加量。均不需停药，且可耐受长期使用，并达到目标剂量。如体重增加应加大利尿剂剂量直至恢复所用户剂量前体重，再继续加量。每24周剂量加倍！受体阻滞剂治疗CHF的临床实践剂量调整目前国际指南所推荐的剂量调整方案，即每24周剂量加倍方案，明显不适合我国国情。根据患者的个体临床评估情况，结合临床医和一个人的应用-B折经验及技能在患者住院期间启用可耐受的较大起始剂量，并在专业心衰管理团队的严密监控下尽力加快剂量调整步伐。在此期间强调临床医生对患者病情的充分了解和充分掌控，并应与患方达成一致的共识，争取在2周的住院期限内及出院前将患者-B剂量调整结构至较理想水平（若有可能应调整至最大耐受量）。出院后由专业团队负责患者的随访、监控、剂量调整、直至最大耐受量。受体阻滞剂治疗CHF的临床实践目标剂量的确定并非按患者的治疗反应来确定！而是要达到事先设定的目标剂量。国际指南认为，应尽量达到临床试验推荐的目标剂量！琥珀酸美托洛尔200mg.qd比索洛尔10mg.qd卡维地洛25-50mg.bid奈比洛尔10mg.qd酒石酸美托洛尔150mg 由于个体差异很大！因此，受阻滞剂的治疗宜个体化。靶目标剂量和最大耐受量受体阻滞剂治疗CHF的临床实践目标剂量的确定最大耐受量：在逐步增量过程中患者无心衰加重、体液潴留、症状性低血压、症状性心动过缓等严重危及患者生命的临床综合征且患者能够实际耐受的最大剂量；但绝不是医生个人“ 心理上能够承受”的剂量和医生个人的临床“习惯”剂量！在临床实践中我们体会议到绝大部分D期患者实际已无可能耐受较大剂量的-B，能改善生存的最佳方式应为心脏移植。这更加强烈提示心脏内科医生应在CHF的早期甚至CHF始动阶段就启用较高剂量的-B和ACEI，并努力长期维持使用最大耐受量，否则患者一旦达到D期我们将无能为力，只能依靠心脏外科。受体阻滞剂治疗CHF的临床实践目标剂量的确定根据以下两个方面进行目标剂量的确定；1、应尽量达到临床试验推荐的目标剂量，在临床实践过程中应努力达到最大耐受量。2、根据清晨静息心率50-60bpm作为达标心率，协助评估是否已达到最大耐受量。受体阻滞剂治疗CHF的临床实践目标剂量的确定心率是国际公认受体有效阻滞的指标！剂量滴定以心率为准：以用药后的清晨静息心率5560次/min即为达到最大耐受量（患者耐受量）。但不宜低于50（55）次/min。一般勿超过临床试验的最大剂量。不按照患者的治疗反应来确定剂量。如何确定量佳剂量？不是根据病人对于治疗的反应来调整的不可因为症状改善而停止增加剂量不可因为症状没有改善而停止治疗不可因为短期症状轻度恶化而停止增加剂量应当给予临床试验有效剂量长期治疗受体阻滞剂治疗CHF的临床实践维持治疗一旦达到最大耐受量，应在专业团队指导下维挂长期治疗！应避免突然中断治疗，否则将导致临床症状恶化！在维持治疗期间若发生心衰症状/体征加重、症状性低血压、症状性心动过缓等严重危及患者生命状况时，应及时转送具有治疗心衰能力的心血管机构住院进一步调整治疗。阻滞剂治疗CHF可能遇到的问题症状/体征加重（呼吸困难、乏力、水肿、体重增加）应注意鉴别是否与阻滞剂的剂量相关。受体阻滞剂减量/停药？尽量不！避免突然撤药，减量过程应缓慢！先加强其他治疗！如果可以的话，增加利尿剂的剂量（常常是暂时的）以及继续服用-受体阻滞剂（经常使用低剂量）。请专科医师！可短期静脉应用正性肌力药（磷酸二酯酶抑制剂较受体激动剂更合适）！病情稳定时复用/增加剂量！对于因心衰恶化而住院的患者，减少-受体阻滞剂的用量是必须的。在紧急情况下，可以考虑暂时中断使用-受体阻滞剂。随着患者临床症状的好转，在出院前应给予患者低剂量-受体阻滞剂而县逐步上调剂量。阻滞剂治疗CHF可能遇到的问题体液潴留：起始治疗前应确认患者达干体重状态，临床常以能平卧为准。常在起始治疗3-5天体重增加，如不处理，12周后常致心衰恶化。应告知病人每昌秤体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。每日称体重、体重增加时加利尿剂注意：整个治疗过程中必须保持干体重，以免病情反复。阻滞剂治疗CHF可能遇到的问题症状性低血压（头晕）：常常会随着时间而改善！特别是有a阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的24-48小时内发生。常无症状，重复用药后可自动消失。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与阻滞剂在每日不同时间应用，一般不将利尿剂减量。必要时停硝酸盐、CCB和其他血管扩张剂，减少利尿剂。症状性低血压不需要干预。低血压伴低灌注症状应减量或停用阻滞剂可耐受收缩压80-90mmHg！阻滞剂治疗CHF可能遇的问题症状性心动过缓：记录心电图（或者如果有必要进行心电监护）来排除心脏阻滞与阻滞剂剂量大小成正比。如：心率。注意药物相互作用的可能性，停用其他可引起心动过缓的药物。如果同时应用有洋地黄类药物，考虑停用。可耐受550次/分！结论CHF经治疗病情稳定的均应使用-受体阻滞剂而无论患者的：年龄是否在糖尿病是否存在肾功能损害是否同时应用地高辛、胺碘酮或醛固酮拮抗剂是否严重心衰-受体阻滞剂治疗心血管疾病目前地位在高血压患者中：-受体阻滞剂仍然是治疗高血压伴某些特征性人群的初始药物！在急性和慢性心肌缺血患者中：-受体阻滞剂仍是一线药物。在心衰患者中：-受体阻滞剂曾是ACEI后必不可少的二线药物，而且现在已经成为一线药物。-受体阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病循证医学证据受体阻滞剂对稳定性冠心病患者预后的影响，目前尚无大型临床研究的证据！资料汇总项目对心绞痛病史的亚组所做的分析表明，受体阻滞剂使死亡率明显降低；一些随机对照研究的结果也肯定了受体阻滞剂对无MI史或高血压的稳定型心绞痛患者的有益作用。因此有理由推论：该药具有预防死亡、特别是心脏性猝死和MI的作用，既往无MI情况下也是如此。2009中国-受体阻滞剂心血管疾病应用专家共识（冠心病）-受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石。应长期应用，以控制心肌缺血，预防MI和改善生存率，而无论既往有无MI史（I，B）以下情况应首选：（I，A）慢性稳定型心绞痛、心肌缺血伴高血压、既往有MI或左心室功能低下者。临床首选1-受体阻滞剂：美托洛尔、阿替洛尔（？）和比索洛尔。不推荐应用非1-受体阻滞剂。美托洛尔不同剂量与心率变化的关系参数美托洛尔缓释片100mg美托洛尔缓释片200mg美托洛尔平片100mgCmax(nmol/l)23152426751105245运动心率减少(bpm)18.15221.51.722.32.7 东西方人群对倍他乐克敏感度对比年龄中国人白种人年龄（岁）2927体重（公斤）6174平片100毫克用药后2h223224用药后24h4236注释片200毫克用药后2h212225用药后24h132167倍他乐克个体化足量应用，患者获益更大倍他乐克个体化剂量调整应以心率为目标国内外权威指南一致推荐冠心病患者的目标心率控制55-60次/分在治疗稳定性心绞痛时，调整阻滞剂剂量的常规做法是将静息心率降至55-60次/分对于严重的心绞痛患者，心率可以降至50次/分以下，只要患者没有出现与心动过缓有关的症状，也没有发生心脏传导阻滞国内外权威指南一致认为：应当足量使用阻滞剂，达到目标心率控制心率是心血管死亡的预测因子安慰剂组心血管疾病中心率与心血管事件的关系HR增加5bpm与心血管事件风险提高6%相关HR 75bpm与心血管事件增加相关INVEST：n=22 576倍他乐克个体化足量应用，患者获益更大倍他乐克个体化足量应用，可提高患者生存率2009中国-受体阻滞剂心血管疾病应用专家共识（冠心病）用法：从小剂量开始（如1/4目标剂量）若能耐受可渐加到目标剂量：酒石酸美托洛尔500mg-100mg,2次/d琥珀酸美托洛尔200mg,1次 /d阿替洛尔 25mg-50mg，2次/d普萘洛尔 1080mg,2-3次/d注意事项：用药后出现心动过缓（心率50bpm），应减量或暂时停用！而非停药！冠心病治疗阻滞剂剂量达标的标志清晨静息心率：55-60次/分钟心率未达标：1、无其他不良反应-继续增加阻滞剂剂量2、患者不能耐受-减少阻滞剂剂量或换用其他抗心绞痛药物心率达标：1、症状控制继续长期使用阻滞剂治疗2、症状控制不满意加用其他抗心绞痛药物推荐的美托洛尔抗心绞痛剂量酒石酸美托洛尔起始剂量：25mg q6h，每3天增量！维持剂量：25mg-50mg q6h琥珀酸美托洛尔起始剂量：95mg qd,每3天增量！维持剂量：190mg qd-190mg q12h-受体阻滞剂用药后要求静息心率降至50-60/minCOURAGE试验的启示慢性稳定性冠心病最佳治疗策略：治疗性生活方式改变全面控制综合危险因素达标优化药物治疗达标阿斯匹林、ACEI、B受体阻滞剂