SCD1在自噬中的作用研究进展_石晓毅.pdf

综述综述DOI：10.11724/jdmu.2023.03.13SCD1 在自噬中的作用研究进展在自噬中的作用研究进展石晓毅1，姜春萌2（1.大连医科大学 研究生院，辽宁 大连 116044；2.大连医科大学附属第二医院 消化一科，辽宁 大连 116027）摘要自噬是细胞质物质传递到溶酶体并在溶酶体中降解的过程，能够维持细胞内环境的稳定。自噬受到多种因素的调控，脂代谢与自噬密切相关。SCD1 是一种中枢脂肪生成酶，是控制脂肪生成的潜在靶点，其在自噬中发挥重要作用，包括促进自噬体的形成，以及通过脂类生成、脂阀-AKT-FOXO1 途径、AMPK 途径、影响自噬体-溶酶体融合等方式调节自噬等。本文就 SCD1 在自噬中的作用进行综述。关键词自噬；脂代谢；SCD1中图分类号R392文献标志码A文章编号：1671-7295(2023)03-0257-04Role of SCD1 in autophagySHI Xiaoyi1,JIANG Chunmeng2(1.Graduate School,Dalian Medical University,Dalian 116044,China;2.Department of Gastroenterology,theSecond Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116027,China)Abstract Autophagy is a process in which cytoplasmic substances are transferred to and degraded in lysosomes.It canmaintain the stability of the intracellular environment and is regulated by multiple factors.Lipid metabolism is closely related toautophagy.SCD1,a central fat generating enzyme and a potential target for controlling fat generation,plays an important role inautophagy,including promoting the formation of autophagosomes and regulating autophagy through lipogenesis,lipid rafts-coupled AKT-FOXO1 signaling pathway,AMPK pathway,and affecting autophagosome-lysosomal fusion.This article reviewsthe research progress on the role of SCD1 in autophagy.Keywords autophagy;lipid metabolism;SCD1自噬是一种细胞质物质传递到溶酶体并在溶酶体中降解的过程，通过这一过程，细胞质物质包括错误折叠的蛋白质、受损的细胞器和各种入侵的病原体被清除，从而维持细胞内环境的稳定。同时自噬也是细胞调控的基本功能，在营养和氧气缺乏的情况下也发挥至关重要的作用。在自噬过程中，降解和回收的代谢产物能够为细胞生存和生长提供能量供应和基本营养1。当能量耗竭时，游离脂肪酸（FFA）从细胞质中被动员去供应能量，在不同的组织和细胞（例如肌肉、胰腺、肝脏、结肠、乳腺上皮细胞和神经元）中，FFA 的刺激会导致自噬相关蛋白表达增加，自噬有所增强 2-5。然而不同的脂肪酸对自噬的影响是不同的。不饱和脂肪酸对许多细胞的自噬具有显著的刺激作用，而饱和脂肪酸以较高浓度存在于胞质中时将会抑制自噬6。硬脂酰辅酶 A 去饱和酶（SCD）是一种中枢脂肪生成酶，是锚定在内质网膜（ER）中的整合蛋白，可以催化饱和脂肪酸（SFA）、棕榈酸酯和硬脂酸酯合成单不饱和脂肪酸（MUFA）的过程7，SCD 是控制脂肪生成的潜在靶标。到目前为止，共发现 4 种小鼠 SCD亚型（14）和 2 种人类亚型（1 和 5）。人的 SCD1 在人体中大量表达，包括脂肪组织、心脏、脑、肝脏和肺脏中，而人的 SCD5 主要在脑和胰腺中表达8-10。尽管不同种类的 SCD 在氨基酸序列和合成产物中是相似的，但它们在身体组织中的表达差异很大，并且从特定组织中敲除特定 SCD 时可表现出不同的表型，提示 SCD1 产物 MUFA 在不同组织中发挥不同的功能。全部 SCD1 敲除（GKO）小鼠能够避免高胆固醇第一作者简介：石晓毅（1997-），女，住院医师。E-mail：通信作者：姜春萌，教授。E-mail：大连医科大学学报 2023 年第 45卷第3期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.3,2023）257饮食（HCD）和高脂饮食（HFD）诱导的肥胖和肝脏脂肪变性11。SCD1 缺乏能够改善饱和脂肪酸引起的肥胖，因此 SCD1 诱导的 MUFA 对脂质促进的体重增加至关重要，并且 MUFA 水平的降低可抑制肝脏脂肪的积累7。SCD1 在调节多种细胞过程中发挥了重要作用，包括脂质合成、氧化、激素信号传导以及癌症的进展等7,12。有研究发现，SCD1 基因缺陷的小鼠肥胖程度下降，胰岛素敏感性增强，对饮食引起的肥胖抵抗力增强13。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者和瘦素编码基因突变小鼠（ob/ob 小鼠）的肝脏中 SCD1 的表达增加14。鉴于脂质代谢和自噬之间的关系，以及SCD1 在细胞脂质平衡中的主导作用，本文重点对SCD1 在自噬中的作用进行综述。1SCD1 的激活与自噬体形成为了探讨 SCD1 在自噬中的作用，Paiardi 等15在果蝇中进行了研究，果蝇编码硬脂酰辅酶 A 去饱和酶-1 的基因称为 Desat1，Desat1 的同源物是原癌基因Myc 在脂肪细胞中的间接靶点。Desat1 在脂肪等代谢组织、肠道和上皮细胞中的表达是 Myc 诱导自噬所必需的。Myc 能够增强正常饲养果蝇的自噬，并可以在饥饿时进一步促进自噬。Ogasawara 等16研究了 SCD1 在不同哺乳动物细胞系，包括小鼠胚胎成纤维细胞、NIH3T3 和 HeLa 细胞自噬过程中的作用。他们发现由于存在 SCD 同工酶或者是 SCD1 未完全灭活，在 SCD1 基因敲除的 HeLa 细胞中自噬没有被完全抑制；但在小鼠成纤维细胞中给予 SCD1 抑制剂能够强烈地抑制饥饿所诱导的自噬，导致 ULK1（UNC-51 样激酶 1）和自噬蛋白 p62/SQSTM1 形成障碍，当SCD1 过表达或加入 SCD1 的催化产物油酸时可以逆转这一效应。目前研究显示，SCD1 在自噬中的活性主要在自噬形成的早期阶段起作用，这主要基于以下两种猜想。一种可能是通过增加内质网上膜磷脂MUFA 的含量从而增加膜的流动性，这有利于扩大内质网上自噬体形成位点的隔离膜，从而有利于自噬小体的形成；另一种可能是通过产生高膜曲率的截断锥形脂肪酸，促进 ULK1 异位到自噬体形成位点来促进自噬体形成。此外，该课题组还研究了酵母突变体OLE1 的自噬表型，OLE1 是 SCD1 的直系同源物。他们观察到当油酸缺少时，ATG9（自噬相关蛋白 9）无法到达自噬体形成的位点也就是 PAS（自噬体前结构），隔离膜无法伸长，使自噬小体的形成受到阻碍17。另有研究报道在胶质母细胞瘤（GBM）细胞中，SCD1 的过表达使得饱和/不饱和脂肪酸的比例较预期上升，同时 LC3-/（微管相关蛋白 1 轻链 3）比值增加，提示自噬有所增强18。这些研究均表明，SCD1 激活是自噬体形成的早期步骤所必需的。2SCD1 在自噬中的作用2.1SCD1 通过脂类生成和脂筏-AKT-FOXO1 途径调节自噬SCD1 在调节细胞膜的脂肪酸组成以及维持膜流动性和脂质稳态方面发挥重要作用19。Tan 等 20使用 tsc2/小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）作为细胞模型，研究了 SCD1 在自噬中的作用，发现与 Tsc2+/+相比，tsc2/MEF 中 SCD1mRNA 和蛋白水平显著升高，从而导致了各种脂类水平显著升高。当使用化学抑制剂抑制 SCD1 活性或基因敲除 SCD1 时，tsc2/MEF 自噬通量增加。由于抑制 SCD1 不能抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）的活性，因此自噬的诱导与 mTOR 无关。抑制 SCD1 后，丝/苏氨酸蛋白激酶（AKT）ser473的磷酸化丢失，这种 AKT 失活是脂筏形成破坏造成的，并不影响哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 2（mTORC2）的形成和活性。细胞核叉头蛋白 O1（FOXO1）的转录活性是自噬诱导所必需的21-22，在 AKT 失活后，FOXO1 核转位增加，导致参与自噬过程的基因转录增加。tsc2/MEF 也更容易受到 SCD1抑制诱导凋亡的影响，自噬阻断后细胞死亡反应更敏感。这些结果提示了 SCD1 具有通过脂类生成和脂筏-AKT-FOXO1 途径调节自噬的功能。2.2SCD1 通过调节 AMPK 影响自噬Huang 等23在人肝癌细胞 HepG2 中发现，当应用 SCD1 抑制剂对 SCD1 进行抑制时，细胞活力有所降低，并以剂量和时间依赖性的方式诱导肝癌细胞的凋亡和自噬。SCD1 在其中通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号传导自噬诱导的细胞凋亡。Zhou 等24的研究发现，棕榈酸钠处理的小鼠肝细胞 SCD1 表达增加，AMPK 失活以及脂肪自噬受到抑制。而当抑制肝细胞中 SCD1 表达时可导致 AMPK 活性和脂肪自噬增强，脂质沉积减少，说明 SCD1 通过 AMPK 调节脂肪自噬，影响了小鼠原代肝细胞的脂质代谢。Ono等25研究显示，SCD1 抑制剂（T-3764518）诱导 HCT-116 细胞中 AMPK 的磷酸化和活化，可导致下游脂肪酸合成受阻，使自噬加速。T-3764518 与自噬通量抑制剂共同作用能够协同抑制细胞增殖。以上研究结果均说明 SCD1 的活化能够通过 AMPK 通路影响自噬。2.3SCD1 影响自噬体-溶酶体融合Janikiewicz 等26发现棕榈酸酯和 SCD1 抑制剂共258石晓毅，等：SCD1 在自噬中的作用研究进展同处理 INS-1E 细胞后，细胞凋亡增强，自噬减弱，说明 SCD1 参与了棕榈酸酯诱导的细胞自噬。而应用自噬融合抑制剂 MN 与 SCD1 抑制剂同时处理细胞，与单纯应用 SCD1 抑制剂相比，LC3-的含量有所下降，提示自噬流受到了干扰。当 SCD1 活性降低时，在共聚焦显微镜下观察发现棕榈酸酯处理的 INS-1E细胞中 LC3B-和 LAMP-共标记的自噬体数量显著下降，MN 的加入更加减少了共标记自噬体的数量，说明 SCD1 活性的抑制影响了自噬体-溶酶体融合，从而导致异常应激反应和胰岛 细胞衰竭。Pi 等27发现当血管平滑肌细胞（VSMC）暴露于氧化的低密度脂蛋白胆固醇（oxLDL）时，SCD1 的水平有所下调，SCD1和脂滴之间的相互作用也被 oxLDL 破坏。但 SCD1过表达能够通过激活 TFEB（转录因子 EB）活性增强脂 滴-溶 酶 体 融 合，从 而 增 加 溶 酶 体 活 性 并 抑 制VSMC 泡沫细胞形成。因此，在与溶酶体的结合过程中，SCD1 对自噬体和脂滴的影响并不一致，形成这种现象的原因仍然不明，今后还需要进一步探索。3小结自噬参与多种细胞代谢过程，包括脂代谢、能量代谢、肿瘤迁移等，自噬也受到多种代谢过程的影响。SCD1 作为一种脂代谢相关的酶，在脂质调节中发挥重要作用。癌症、炎症、糖尿病、NAFLD 等多种疾病均与 SCD1 有关。SCD1 一方面能够促进自噬体的形成，通过脂筏-AKT-FOXO1 途径调节自噬，另一方面能通过抑制 AMPK 干扰自噬过程，并分别对自噬体-溶酶体融合和脂滴-溶酶体融合产生不同的影响。SCD1 与自噬的关系是复杂多变的，未来还需要进一步的研究明确 SCD1 在自噬各个步骤中的具体分子机制，为脂代谢相关疾病的发生发展机制提供线索，为寻找新的治疗策略提供依据。参考文献：Mizushima N,Komatsu M.Autophagy:renovation of cells andtissuesJ.Cell,2011,147(4):728-741.DOI:10.1016/j.cell.2011.10.026.1Tang Y,Chen Y,Jiang H,et al.Short-chain fatty acids inducedautophagy serves as an adaptive strategy for retarding mito-chondria-mediated apoptotic cell deathJ.Cell Death Differ,2011,18(4):602-618.DOI:10.1038/cdd.2010.117.2Cahov M,Dakov H,Plenkov E,et al.The autophagy-lysosomal pathway is involved in TAG degradation in the liver:the effect of high-sucrose and high-fat dietJ.Folia Biol,2010,56(4):173-182.3Komiya K,Uchida T,Ueno T,et al.Free fatty acids stimulate4autophagy in pancreatic-cells via JNK pathwayJ.BiochemBiophys Res Commun,2010,401(4):561-567.DOI:10.1016/j.bbrc.2010.09.101.Nowicki M,Serke H,Kosacka J,et al.Oxidized low-densitylipoprotein(oxLDL)induces cell death in neuroblastoma andsurvival autophagy in schwannoma cellsJ.Exp Mol Pathol,2010,89(3):276-283.DOI:10.1016/j.yexmp.2010.07.009.5Mei S,Ni HM,Manley S,et al.Differential roles of unsaturatedand saturated fatty acids on autophagy and apoptosis in hepato-cytesJ.J Pharmacol Exp Ther,2011,339(2):487-498.DOI:10.1124/jpet.111.184341.6ALJohani AM,Syed DN,Ntambi JM.Insights into stearoyl-CoA desaturase-1 regulation of systemic metabolismJ.Trends Endocrinol Metab,2017,28(12):831-842.DOI:10.1016/j.tem.2017.10.003.7Castro LF,Wilson JM,Gonalves O,et al.The evolutionary his-tory of the stearoyl-CoA desaturase gene family invertebratesJ.BMC Evol Biol,2011,11:132.DOI:10.1186/1471-2148-11-132.8Wang J,Yu L,Schmidt RE,et al.Characterization of HSCD5,anovel human stearoyl-CoA desaturase unique to PrimatesJ.Biochem Biophys Res Commun,2005,332(3):735-742.DOI:10.1016/j.bbrc.2005.05.013.9Ben H,Lasky D,Ntambi JM.Cloning and characterization ofthe human stearoyl-CoA desaturase gene promoter:transcrip-tional activation by sterol regulatory element binding proteinand repression by polyunsaturated fatty acids andcholesterolJ.Biochem Biophys Res Commun,2001,284(5):1194-1198.DOI:10.1006/bbrc.2001.5102.10Ntambi JM,Miyazaki M,Stoehr JP,et al.Loss of stearoyl-CoAdesaturase-1 function protects mice against adiposityJ.ProcNatl Acad Sci U S A,2002,99(17):11482-11486.DOI:10.1073/pnas.132384699.11Sampath H,Ntambi JM.Role of stearoyl-CoA desaturase-1 inskin integrity and whole body energy balanceJ.J Biol Chem,2014,289(5):2482-2488.DOI:10.1074/jbc.R113.516716.12Ascenzi F,de Vitis C,Maugeri-Sacc M,et al.SCD1,autophagyand cancer:implications for therapyJ.J Exp Clin Cancer Res,2021,40(1):265.DOI:10.1186/s13046-021-02067-6.13Zhu XP,Bian H,Wang L,et al.Berberine attenuates nonalco-holic hepatic steatosis through the AMPK-SREBP-1c-SCD1pathwayJ.Free Radic Biol Med,2019,141:192-204.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2019.06.019.14Paiardi C,Mirzoyan Z,Zola S,et al.The stearoyl-CoA desat-urase-1(Desat1)in Drosophila cooperated with myc to induceautophagy and growth,a potential new link to tumorsurvivalJ.Genes,2017,8(5):131.DOI:10.3390/genes8050131.15Ogasawara Y,Itakura E,Kono N,et al.Stearoyl-CoA desat-urase 1 activity is required for autophagosome formationJ.J16大连医科大学学报 2023 年第 45卷第3期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.3,2023）259Biol Chem,2014,289(34):23938-23950.DOI:10.1074/jbc.M114.591065.Ogasawara Y,Kira S,Mukai Y,et al.Ole1,fatty acid desaturase,is required for Atg9 delivery and isolation membrane expan-sion during autophagy in Saccharomyces cerevisiaeJ.BiolOpen,2017,6(1):35-40.DOI:10.1242/bio.022053.17Morais CM,Cardoso AM,Arajo ARD,et al.Stearoyl CoA de-saturase-1 silencing in glioblastoma cells:phospholipid remod-eling and cytotoxicity enhanced upon autophagy inhibitionJ.Int J Mol Sci,2022,23(21):13014.DOI:10.3390/ijms232113014.18Ferdous Z,Fuchs S,Behrends V,et al.Anopheles coluzziistearoyl-CoA desaturase is essential for adult female survivaland reproduction upon blood feedingJ.PLoS Pathog,2021,17(5):e1009486.DOI:10.1371/journal.ppat.1009486.19Tan SH,Shui GH,Zhou J,et al.Critical role of SCD1 in au-tophagy regulation via lipogenesis and lipid rafts-coupled AKT-FOXO1 signaling pathwayJ.Autophagy,2014,10(2):226-242.DOI:10.4161/auto.27003.20Sengupta A,Molkentin JD,Yutzey KE.FoxO transcription fac-tors promote autophagy in cardiomyocytesJ.J Biol Chem,2009,284(41):28319-28331.DOI:10.1074/jbc.m109.024406.21Xu P,Das M,Reilly J,et al.JNK regulates FoxO-dependent au-tophagy in neuronsJ.Genes Dev,2011,25(4):310-322.DOI:10.1101/gad.1984311.22Huang GM,Jiang QH,Cai C,et al.SCD1 negatively regulatesautophagy-induced cell death in human hepatocellular carcino-ma through inactivation of the AMPK signaling pathwayJ.Cancer Lett,2015,358(2):180-190.DOI:10.1016/j.canlet.2014.12.036.23Zhou YP,Zhong L,Yu SJ,et al.Inhibition of stearoyl-coen-zyme A desaturase 1 ameliorates hepatic steatosis by inducingAMPK-mediated lipophagyJ.Aging,2020,12(8):7350-7362.DOI:10.18632/aging.103082.24Ono A,Sano O,Kazetani KI,et al.Feedback activation ofAMPK-mediated autophagy acceleration is a key resistancemechanism against SCD1 inhibitor-induced cell growth inhibi-tionJ.PLoS One,2017,12(7):e0181243.DOI:10.1371/journal.pone.0181243.25Janikiewicz J,Hanzelka K,Dziewulska A,et al.Inhibition ofSCD1 impairs palmitate-derived autophagy at the step of au-tophagosome-lysosome fusion in pancreatic-cellsJ.J LipidRes,2015,56(10):1901-1911.DOI:10.1194/jlr.M059980.26Pi HF,Wang Z,Liu MY,et al.SCD1 activation impedes foamcell formation by inducing lipophagy in oxLDL-treated humanvascular smooth muscle cellsJ.J Cell Mol Med,2019,23(8):5259-5269.DOI:10.1111/jcmm.14401.27（收稿日期：2022-11-13；修回日期：2023-06-13）（上接第 256 页）Ravi V,Larsen T,Ooms S,et al.Late-onset interventricular sep-tal perforation from left bundle branch pacingJ.HeartRhythm Case Rep,2020,6(9):627-631.DOI:10.1016/j.hrcr.2020.06.008.47Ponnusamy SS,Vijayaraman P.Aborted ST-elevation myocar-dial infarction-An unusual complication of left bundle branchpacingJ.HeartRhythm Case Rep,2020,6(8):520-522.DOI:10.481016/j.hrcr.2020.05.010.Vijayaraman P,Subzposh FA,Naperkowski A,et al.Prospec-tive evaluation of feasibility and electrophysiologic and echocar-diographic characteristics of left bundle branch area pacingJ.Heart Rhythm,2019,16(12):1774-1782.DOI:10.1016/j.hrthm.2019.05.011.49（收稿日期：2022-11-18；修回日期：2023-05-30）260石晓毅，等：SCD1 在自噬中的作用研究进展