NF-κB和EGFR在胃癌组织中的表达及临床病理意义.pdf

Vol.40 No.3 2023承 德 医 学 院 学 报JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL UNIVERSITY199NF-B和EGFR在胃癌组织中的表达及临床病理意义王爱民1，焦海涛2，李常洲1，尹静一1，吴建龙1，张诗彤1（1.承德市中心医院消化内科，河北承德 067000，2.承德医学院）摘要：目的 探讨核因子-B（NF-B）和表皮生长因子受体（EGFR）在胃癌组织中的表达及其临床病理意义。方法 采用免疫组织化学方法（SP法）对比分析106例胃癌组织和相应的正常胃黏膜组织中NF-B、EGFR的表达情况，研究二者在胃癌中表达的相关性，探讨其与临床病理特征的关系。结果 NF-B蛋白在胃癌组织阳性表达率为67.9%，明显高于相应正常胃黏膜组织（5.9%，P0.05）。胃癌组织和正常黏膜组织EGFR的阳性表达率分别为65.1%和2.9%，胃癌组织EGFR表达显著高于正常胃黏膜组织（P0.05）。胃癌组织中NF-B的表达与EGFR的表达呈显著正相关（r=0.202，P=0.034）。NF-B与EGFR在胃癌组织中的高表达与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、临床分期有相关性。结论 胃癌组织中NF-B和EGFR的高表达与癌组织进展有关，且二者表达呈正相关，提示二者在胃癌的发生及发展过程中具有协同作用。关键词：胃癌；核因子-B；表皮生长因子受体；表达中图分类号：R735.2 文献标志码：A 文章编号：1004-6879（2023）03-0199-04Expression and Clinicopathological Significance of NF-B and EGFR in Human Gastric CancerWANG Ai-min1,JIAO Hai-tao2,LI Chang-zhou1,YIN Jing-yi1,WU Jian-long1,ZHANG Shi-tong1(1.Gastroenterology Department,Chengde Central Hospital,Chengde,Hebei,067000,China;2.Chengde Medical University)Abstract:Objective To investigate the expression and clinicopathological significance of nuclear factor-B(NF-B)and epidermal growth factor receptor(EGFR)in gastric cancer tissues.Methods The expressions of NF-B and EGFR in 106 gastric cancer patients and corresponding normal gastric mucosa tissues were compared and analyzed by immunohistochemical method.The correlation between the expression of NF-B and EGFR in gastric cancer was analyzed,and investigate its relationship with clinical pathology characteristic.Results The results showed that the positive expression rate of NF-B protein in gastric cancer was 67.9%,which was signifi cantly higher than that of the corresponding normal gastric mucosa tissue(5.9%,P0.05).The positive rates of EGFR expression in gastric cancer tissue and normal mucosal tissue were 65.1%and 2.9%,respectively.The expression of EGFR in gastric cancer tissue was signifi cantly higher than that in normal gastric mucosa tissue(P0.05).The expression of NF-B in gastric cancer tissue was signifi cantly positively correlated with the expression of EGFR(r=0.202,P=0.034).The high expression of NF-B and EGFR in gastric cancer tissues is correlated with the depth of tumor invasion,lymph node metastasis,and clinical stage.Conclusion The high expression of NF-B and EGFR in gastric cancer tissues was associated with cancer progression,and their expression was positively correlated,suggesting synergistic effect of NF-B and EGFR in the development and progression of gastric cancer.Key words:gastric cancer;NF-B;EGFR;expression资助项目：承德市科技计划项目(201601A018)近年来，尽管胃癌的发病率在逐渐下降，但它仍是世界范围内癌症相关死亡的最常见原因之一1。胃癌早期症状隐匿，发现时大多数已经进入进展期，而进展期胃癌只有不到50%的几率可以通过手术完全切除病灶及转移承 德 医 学 院 学 报JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL UNIVERSITY200Vol.40 No.3 2023病灶2，导致这种情况发生的主要原因是缺乏有效的早期筛查和个体化针对性的治疗。胃癌的发生机制非常复杂，涉及到癌基因的大量活化和抑癌基因的大量失活，与细胞中多种基因突变和表达异常有关，是多因素长期作用的共同结果。核因子-B（nuclear-factorkappa B，NF-B）是一种转录因子，属于真核转录因子家族，具有多向转录调节作用，对于细胞信号传递有重要作用。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种具有酪氨酸蛋白激酶活性的多功能跨膜糖蛋白，在细胞的生长、增值和分化中具有重要作用。许多研究证明，NF-B与EGFR在多种恶性肿瘤中都存在着高表达，且二者均与胃癌的发生、发展密切相关3。本研究采用免疫组化（SP）法检测NF-B与EGFR在胃癌组织中的表达情况并对二者的相关性进行分析，旨在从分子角度为胃癌的早期诊断和靶向治疗提供帮助。1 材料与方法1.1 一般资料收集承德市中心医院病理科2011年2013年经石蜡包埋的胃癌组织共106例，其中女性32例，男性74例，年龄4278岁，中位年龄59岁，年龄55岁者35例，年龄55岁者71例，所有标本均按 中国胃癌诊治规范 进行处理，术前均未行放化疗，术后病理证实均为腺癌，其中低分化腺癌72例，高、中分化腺癌共34例；侵及浆膜层者68例，未侵及浆膜层者38例；无淋巴结转移者44例，伴有淋巴结转移者62例。取34例癌旁正常胃组织作为对照，其中男性21例，女性13例，年龄4468岁，中位年龄56岁，所有标本均经过充分固定。1.2 方法 所有组织标本蜡块以4m为厚度进行连续切片，免疫组化SP法标记胃癌组织和正常胃黏膜组织NF-B、EGFR的表达情况，步骤严格按照试剂盒进行，一抗为兔抗人单克隆抗体，阴性结果对照组以PBS代替，阳性对照为试剂公司所提供的阳性切片。1.3 免疫组化结果判定 镜下细胞内如出现棕黄色颗粒判定为阳性，不着色则判定为阴性。NF-kB阳性染色位于胞浆，EGFR阳性染色部位在细胞膜和胞浆，均呈棕黄色颗粒或团块状，弥漫分布，表达结果根据Handel等4的分级标准双盲法记分：5%为阴性（-），5%为阳性表达。1.4 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析，利用2检验和四格表精确概率法，统计学结果以P0.05具有统计学意义。NF-B、EGFR之间的相关性分析采用Spearmen等级相关分析。2 结果2.1 NF-B在胃癌及正常胃黏膜组织中的表达 106例胃癌组织中NF-B阳性表达数为72例，阳性表达率为67.9%；正常胃黏膜组织中NF-B阳性表达数为2例，阳性表达率为5.9%。NF-B在胃癌组织中的表达水平明显高于正常胃黏膜组织，经2检验，2组之间的差异具有统计学意义（P0.05），见图1、表1。图1 NF-B在胃癌及正常胃黏膜组织中的表达（200）表1 NF-B、EGFR在胃癌及正常胃黏膜组织中的表达（n,%）组别例数阳性表达2PNF-B胃癌组10672（67.9）39.7660.000正常胃黏膜342（5.9）EGFR胃癌组10669（65.1）39.7780.000正常胃黏膜341（2.9）2.2 EGFR在胃癌及正常胃黏膜组织中的表达EGFR在106胃癌组中阳性表达数为69例，阳性表达率为65.1%；正常胃黏膜组织中EGFR阳性表达数为1例，阳性表达率为2.9%。胃癌组织中EGFR的表达水平明显高于正常胃黏膜组织，经2检验，2组之间的差异具有统计学意义（P0.05），见图2、表1。Vol.40 No.3 2023承 德 医 学 院 学 报JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL UNIVERSITY201表2 NF-B、EGFR表达与胃癌临床病理特征的关系组别例数NF-BEGFR阳性（n,%）2P阳性（n,%）2P年龄0.0520（57.4）0.315P0.0555岁7149（69.0）49（69.0）性别男7451（68.9）0.021P0.0548（64.9）0.001P0.05女3221（65.6）21（65.6）分化程度高-中分化3413（38.2）4.337P0.0512（35.3）4.651P0.05低分化7259（81.9）57（79.2）浸润深度未侵及浆膜层3812（31.6）7.811P0.0511（28.9）8.216P0.05侵及浆膜层6860（88.2）58（85.3）临床分期I+II期3916（41.0）4.263P0.0514（35.6）5.391P0.05III+IV期6756（83.6）55（82.1）淋巴结转移无4419（43.2）4.287P0.0510（22.7）14.298P0.05），见表2。承 德 医 学 院 学 报JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL UNIVERSITY202Vol.40 No.3 2023明，NF-B在胃癌、宫颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、肺癌等均有高表达8，其参与多种调控增殖基因和凋亡基因的转录，在肿瘤的发生、发展和浸润转移中发挥重要作用9。本研究发现，胃癌组织和正常胃黏膜组织NF-B的表达存在显著的差异性，同时，胃癌中NF-B阳性表达率伴随肿瘤病理分级、临床分期的增加而增加，在伴有淋巴结转移病例中阳性表达率也明显提高，提示NF-B在胃癌的进展中具有一定作用，其表达与胃癌的恶性程度和侵袭转移相关，有可能作为判断胃癌预后的指标。刘宇等10研究证明，EGFR与其配体之一的表皮生长因子结合后，可对其下游多条信号通路中的NF-B进行激活，促进肿瘤细胞分化、增殖。NF-B的激活伴有多种肿瘤浸润、转移相关的重要细胞因子的活化，其中就包括EGFR，即EGFR的表达会受到NF-B的调控。因此，EGFR与NF-B存在相互激活和促进的联系。本实验研究也发现，在大多数NF-B表达阳性的胃癌组织中，EGFR同样表达阳性，说明在胃癌中NF-B与EGFR的表达呈正相关。由此结合本实验和前人研究可以推测，EGFR通过促进NF-B的激活来促进胃癌的分化、增殖，NF-B通过调控EGFR的表达促进胃癌的发生、发展，通过联合检测NF-B和EGFR可以判断胃癌侵袭性、转移及预后，也可为胃癌的靶向治疗提供重要依据。目前，在对胃癌靶向治疗的研究中，针对EGFR为靶点的治疗分为抗人类表皮生长因子受体1（EGFR1）治疗和抗人类表皮生长因子受体2（HER-2）治疗，在这两类药物里，只有曲妥珠单抗被证实能在临床一线联合化疗药物进行综合治疗，可提高晚期胃癌的疗效、延长总生存期11。其他EGFR靶向药物，如以EGFR1为靶点的药物西妥昔单抗、帕尼单抗和以HER-2为靶点的药物拉帕替尼，均未取得理想的治疗效果，目前仍在研究、探索当中12。本研究证明，NF-B、EGFR在胃癌组织中可同时进行阳性表达，且NF-B与EGFR的表达呈正相关，二者在胃癌发生发展过程中有协同作用。我们可以设想，在对胃癌进行靶向治疗时，联合应用EGFR靶向药物与NF-B抑制剂，效果可能会优于上述药物单药治疗效果。此项实验研究为临床上胃癌的靶向治疗提供新的思路和一定的理论基础，也为我们下一步的研究明确了方向。参考文献曹毛毛，李贺，孙殿钦，等.20002019年中国胃癌流行病学趋势分析J.中华消化外科杂志，2021，20（1）：102-109.Machlowska 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