国内外政策工具视角下亚硫酸盐类药用辅料及添加剂风险控制措施.pdf

国内外政策工具视角下亚硫酸盐类药用辅料及添加剂风险控制措施李克朱珺蔡沅璇赵宇航上官小芳陈哲锐黄锐吴健鸿(.武汉药品医疗器械检验所国家药品监督管理局药物制剂质量研究与控制重点实验室武汉.华中科技大学同济医学院药学院武汉.中南财经政法大学统计与数学学院武汉)摘 要 目的 分析国内外亚硫酸盐类药用辅料和食品添加剂风险控制政策的使用情况为优化政策提供参考意见 方法 基于政策工具视角构建政策工具风险来源国家/地区的三维政策分析框架对纳入政策文件进行分析和编码 结果 共纳入政策文件 份政策条目编码 条政策发布年份为 年 强制性、混合性、自愿性政策工具分别占.、.、.结论 各类型政策工具内部使用频数差异大使用结构不均衡 我国对亚硫酸盐类药用辅料缺少针对性管理政策在食品药品标签无含量说明有待调整关键词 亚硫酸盐药用辅料食品添加剂政策工具风险控制文本量化分析中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(.)./.亚硫酸盐通常是指二氧化硫及能够产生二氧化硫的无机性亚硫酸盐包括二氧化硫、硫磺、亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐及低亚硫酸盐 亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和无水亚硫酸钠是常见的药用辅料作收稿日期 修回日期 基金项目药物制剂质量研究与控制重点实验室开放课题资助项目()湖北省药品监督管理局药品安全监管科研项目()作者简介 李克()男湖北武汉人主管药师硕士从事药品安全性研究:电话:通信作者 吴健鸿()女湖北武汉人主任药师教授博士从事药理学研究:电话:为抗氧剂抑制氧化 此外在食品工业中常被用作漂白剂、防腐剂和抗氧化剂抑制微生物繁殖 年亚硫酸盐首次被用作食品添加剂此后很长一段时间亚硫酸盐都被认为是安全的 随着其应用范围逐渐扩大人们开始关注亚硫酸盐的毒性问题 年报道口服亚硫酸盐引起呼吸道刺激 年报道服用含有焦亚硫酸钠沙拉后引起变态反应 年美国至少发生亚硫酸盐相关不良反应 例其中死亡 例加拿大发生亚硫酸盐相关不良反应 例 年美国发现大量食用亚硫酸盐处理过的水果沙拉诱发哮喘的病例 随后各国相应出台政策对食品药品中亚硫酸盐的含量进行限量但此类标准的约束性有限亚硫酸盐残留量超标问题仍时有发生 许多病例报道发现亚硫酸盐常见的不良反应包医药导报 年 月第 卷第 期括变态反应主要表现为哮喘、荨麻疹、瘙痒、血管水肿甚至过敏性休克和死亡气喘或患哮喘的患者易诱发哮喘、呼吸困难学术界对食品药品安全问题关注聚焦在整体安全的评价和监督管理对亚硫酸盐类药用辅料及添加剂风险控制措施及政策研究较少 本研究从政策工具角度出发分析国内外针对亚硫酸盐类药用辅料和添加剂安全性政策的构成和特点为我国政策工具调整和优化提供参考 资料与方法.资料来源检索 年中国、美国、欧盟和国际组织(食品添加剂专家委员会/)关于亚硫酸盐及其添加剂相关政策以“亚硫酸盐”“药用辅料”“食品添加剂”“”“”等为检索关键词在北大法宝、美国食品药品管理局()、欧洲药品管理局()、联合国粮食及农业组织()数据库中进行全文检索 同时检索我国国家卫生健康委员会、国家市场监督管理总局等国内相关部委网站公开文件、中国国家知识基 础 设 施()、等数据库对其进行补充和印证 纳入标准:发布机构为国务院及各部委政策内容与亚硫酸盐密切相关含有检索关键词能够反映政策目的具有实质性政策内容等 排除标准:已经失效的法律文件地方省市级以下政策文件未曾公开或者无法查阅的文件等.政策工具分析框架 政策工具是政府在部署、推行及贯彻政策时运用到的实际手段是公共政策实施的途径 学术界对政策工具有不同的分类标准霍莱特和拉梅什()按政府干预程度将其分为强制性工具、混合性工具和自愿性工具施耐德和英格拉姆依据政策执行方式将政策工具划分为五类:权威型、诱因型、能力型、劝说型和学习型罗特韦尔和韦尔德根据政策执行力影响因素将其划分为供给型、环境型和需求型本文参考 的分类标准根据政府干预程度强弱将政策文件分为强制性工具、混合性工具和自愿性工具 其中强制性工具又可以称为规制性工具是政府直接干预用规制和直接行动的方式对市场组织和社会个体施加影响达到预期的政策目标自愿性工具政府介入较少由公众力量或者市场自由运作其特点是促进个体、市场、行业、社会团体等自愿参与从而解决公共问题 混合性工具兼备强制性工具和自愿性工具的特征政府以不同程度介入政策决策中最终决定权可以下放到私人部门 上述 种政策工具分别包含不同的表现形式为了后续编码分类统计对其含义进行详细解释见表 表 各政策工具分类与表现形式及含义.分类与表现形式含义强制性工具 管制法规、条例、监督管理、考核、评价、禁止、制裁、许可、制定 与调整体系规则及标准等 命令和权威性政府购买、公共财政支付与转移、直接服务与管理 直接提供指导、执行、计划、机构设置与改革、政府协定与实验混合性工具 信息和劝诫舆论建立与宣传、鼓励、劝导、号召、信息发布与公开、榜样 示范、教育学习 环境创造为政策执行提供良好有利的条件 税收和补贴补助、税收利率等优惠、捐赠、财政实物等奖励、补贴、贷款自愿性工具 市场化行业组织/市场调节、行业组织/市场竞争 公众参与个人与家庭参与 第三方参与除个人、家庭等以外的第三方参与如法人、非法人组织等本研究将 的三分法应用于亚硫酸盐类药用辅料及添加剂风险控制政策中并将政策工具作为政策分析的 维度 此外为了更加透彻地分析政策文件根据政策内容引入风险来源维度、国家/地区维度多维度对各国或地区亚硫酸盐风险控制政策进行剖析 由此建立起 三维政策分析框架(图)图 亚硫酸盐类药用辅料及添加剂风险控制政策分析三维框架.()维度政策工具维度:由于强制性工具的表现形式“管制”内容过于宽泛因此本文将其再细分为 个方面:违法认定、专项整治、检验标准和监督管理体系 违法认定是指界定合法和违法的界线当超出界线范围使用亚硫酸盐药用辅料或添加剂则会被认定违法 专项整治是指国家对违法添加亚硫酸盐的行为严格查处从重处理 检验标准是指制订亚硫酸盐类药用辅料和添加剂的检测方法、标准规则等 监督管理体系是指完善亚硫酸盐的风险控制法规和标准加快建立亚硫酸盐质量控制体系和配套制度措施()维度风险来源维度:根据亚硫酸盐药用辅料或添加剂可能出现的质量安全风险分为使用限量、标签规范、检测方法和质量规格方面()维度国家/地区维度:根据各国或地区对亚硫酸盐药用辅料或添加剂进行比较分析其政策工具使用特征以及构成特点.编码统计共纳入政策文件 份 在每份政策文件中政策条款是政策统计分析的基本单元要素 因此以最小政策条款或者段落分隔为分析单元根据政策内容进行逐一编码和单元归集共整理出政策文件 条最终形成政策文件 受篇幅限制仅展示部分内容编码(表)结果.政策文件基本情况本研究纳入亚硫酸盐风险控制政策文件 份其中中国政策文件 份美国政策文件 份欧盟和 公开政策资料较少分别纳入政策文件 份和 份 政策发布年份为 年政策制度主体有单独发文部门和联合发文部门 其中亚硫酸盐类作为药用辅料的政策文件较少(份.)测定其亚硫酸盐的含量是保证安全性的主要监督管理措施之一.维度:政策工具使用频数维度 份亚硫酸盐风险控制政策文件中强制性工具使用频率最高共计 份占.混合性工具 条占.自愿性工具使用比例最低仅 条占.由此表明用于亚硫酸盐质量控制执行主要依靠强制性工表 政策文件内容编码(部分).()编号 国家/地区 年份政策文件名称编码中国 关于公布呼吸系统用药和维生素及矿物质类药品地方标准品种再评价结果的通知(国药管安 号)中国 国家药品监督管理局关于公布抗寄生虫病用药等药品地方标准品种再评价结果的通知(国药管安 号)中国 关于批准食品添加剂扩大使用范围和使用量的公告中国 关于开展药用辅料地方标准摸底调查的通知中国 关于禁止使用焦亚硫酸钠处理黄花菜的批复中国 关于批准食品添加剂扩大使用范围和使用量的公告中国 关于食品添加剂扩大使用范围、使用量的品种的公告中国 关于批准食品添加剂新品种和扩大使用范围、使用量品种的公告中国 关于批准食品添加剂新品种及食品用香料名单的公告中国 关于“复方大青叶注射液”等药品质量标准更正的函中国 关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知(国食药监办 号)中国 关于修订地塞米松注射剂说明书的公告(年第 号)中国 关于修订复方氨基酸注射液()及同类制剂说明书的公告中国 关于修订阿米卡星注射剂说明书的公告(年第 号)美国 ()美国 :美国 .美国 .美国 ()()欧盟()/医药导报 年 月第 卷第 期具在该领域政府力量占据主导地位 混合性工具和自愿性工具均较少政策决定权较少下放至私人部门公众力量或者市场运作自由有限 各类工具不同表现形式的使用频率也有所不同(表)表 亚硫酸盐类药用辅料及添加剂风险控制政策工具统计表.政策工具与表现形式政策编码频数百分比合计强制性工具 违法认定、.专项整治、.检验标准、.监督管理体系、.命令和权威性、.混合性工具 信息和劝诫、.环境创造、.自愿性工具 市场、.第三方参与、.管制手段在强制性政策工具中使用比例最高共占.命令和权威性手段仅占.因而为了便于深层次分析政策工具将管制进一步细分成 个方面其中检验标准和专项整治使用比例为前 名分别占.和.监管体系占.违法认定仅占.这一现象充分反映出政策决策者想要通过政府强制性的政策行动规范亚硫酸盐的质量安全保障政策落地实施的强有力决心相较于强制性工具混合性工具(份.)和自愿性工具(份.)在使用频数上较低政策工具表现形式稍单一各类工具使用不够均衡 混合性政策和自愿性政策这两类工具特点是政府介入少自愿温和约束性不强因此并非主流的政策工具在混合性工具中信息和劝诫占.环境创造.在亚硫酸盐风险控制政策中得到大量应用主要体现在扩大亚硫酸盐的使用限量标准和使用范围为亚硫酸盐的使用环境提供良好的政策环境 在自愿性工具中市场占.第三方参与占.处于主导位置 主要反映在企业主动召回亚硫酸盐标签不规范的食品药品防止对亚硫酸盐过敏人群发生轻度喘息、支气管痉挛和变态反应等.多维度分析.轴 轴交叉分析 总体来看强制性政策工具使 用 频 数 最 多(表)中 国(.)、美 国(.)和欧盟(.)使用强制性政策占本国/地区政策比例均超过一半 各国强制性政策中中国专项整治工具占据主导美国以监督管理体系管制工具为主欧盟和 检验标准工具发挥主要作用分别占本地区政策工具的.和.表 轴 轴交叉分析.轴 轴中国美国欧盟 强制性工具 违法认定 专项整治 检验标准 监督管理体系 命令性和权威性混合性工具 信息和劝诫 环境创造自愿性工具 市场 第三方参与亚硫酸盐辅料广泛使用于注射剂中如氨基酸类、肾上腺素类、地塞米松、多巴酚丁胺、多巴胺等注射液针对药品上市后亚硫酸盐出现一些不良反应问题国家药品监督管理局对其进行管制修订个别药品的说明书和药用辅料标准 年国家药品监督管理局要求对地塞米松注射剂说明书进行修订对辅料中含有亚硫酸盐的品种增加“本品辅料中含有亚硫酸盐对亚硫酸盐过敏者禁用”说明 年国家药品监督管理局要求对复方氨基酸注射液()及同类制剂说明书进行修订提示本药品含有抗氧化剂焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠因此可能会诱发变态反应(尤其哮喘患者)表现为皮疹、瘙痒等严重者可发生过敏性休克 年国家药典委员会发布关于焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠等药用辅料标准修订草案对其检查和储存项进行了修改 在监督管理体系建设方面我国总体上对药用辅料有相应的监督管理规定但我国并未因亚硫酸盐具有易致敏、毒理机制不明、摄入来源广泛等特点而出台具有针对性的政策条例来规范亚硫酸盐在食品药品中的使用混合性工具应用较多的是 但表现形式单一均为环境创造工具 中国同时使用环境创造以及信息和劝诫工具美国仅使用信息和劝诫工具占本国 政策工具的.自愿性工具应用最少中国仅使用市场工具具体体现在引导行业协会、第三方机构加强行业自律和内部监督敦促药用辅料生产企业、食品餐饮经营单位开展自查自纠工作美国仅使用第三方参与表现在企业主动召回亚硫酸盐标签含量标注不规范的产品 欧盟和 公开资料里尚未发现自愿性政策工具.轴 轴交叉分析 从风险来源各国/地区角度来看(表)中国以使用限量政策工具为主(占.)美国使用标签规范和使用限量政策工具居多分别占本国政策的.、.欧盟和 分别以标签规范和使用限量政策为主表 轴 轴交叉分析.轴 轴中国美国欧盟使用限量标签规范检测方法质量规格中国针对使用限量方面的政策工具大部分是亚硫酸盐作为食品添加剂规范其使用限量仅 年版中华人民共和国药典中记录常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠等一般浓度为.没有其他用量上的限制美国以标签规范为主占本国/地区政策的.根据美国 .要求任何添加亚硫酸盐作为非活性成分的处方药不论其添加量如何标签上必须附有警告:除了用于过敏或其他紧急情况的含亚硫酸盐肾上腺素注射液含有亚硫酸盐的处方药应在标签“警告”部分声明“包含(亚硫酸盐的具体种类)可能导致某些易感人群发生过敏型反应包括过敏性症状和危及生命或较轻哮喘发作 在一般人群中亚硫酸盐敏感的总体流行率未知且可能较低 亚硫酸盐敏感性在哮喘患者比非哮喘患者更常见”用于过敏紧急情况的含亚硫酸盐肾上腺素应在标签“警告”部分声明“严重过敏或其他紧急情况下肾上腺素是首选治疗方式即使这个产品包含(亚硫酸盐的具体种类)其他产品中的亚硫酸盐可能在特定人群引起过敏型反应包括过敏症状或危及生命或较轻的哮喘发作 在危及生命的情况下肾上腺素的替代品可能效果不令人满意 本产品中亚硫酸盐的存在不应阻止该药物在严重过敏或其他紧急情况治疗的使用”亚硫酸盐()在当前的欧洲药典.中有详细说明 它作为一种添加剂在医药产品的使用大幅度下降 年只有 个列在德国“红名单”的批准上市药品中含有亚硫酸盐 德国很少将亚硫酸盐作为防腐剂用于外用治疗药物 在欧洲无机的亚硫酸盐和亚硫酸氢盐被批准用于化妆品中即用制剂中最高浓度为.即用制剂中氧化染发剂产品允许加入较高浓度的亚硫酸盐最高为.在直发产品中高达.在自晒黑产品中用于面部的自晒黑产品为.其他自晒黑产品为.以对苯二酚为基础的漂白霜和洗衣漂白剂也可能含有亚硫酸盐.轴 轴交叉分析从政策工具风险来源角度看各个风险来源使用强制性政策工具为主(图)其中在使用限量方面强制性工具(份.)和混合性工具(份.)占主导地位 混合性工具集中体现为政策规定食品药品中使用亚硫酸盐的上限范围 例如欧盟关于肉类和肉制品立法限制使用亚硫酸盐即只允许在特定类型的肉类制品使用亚硫酸盐如早餐香肠、葡式香肠并设定了 ()的添加限量图 政策工具风险来源分布情况.在标签规范方面集中使用强制性工具和自愿性工具 其中自愿性工具体现在企业对食品药品中未申报的亚硫酸盐宣布安全警报并主动召回 亚硫酸盐存在诱发全身性反应的可能性如果食品药品中含有亚硫酸盐发挥一定功能且有相关标准规定必须在食品标签上标注亚硫酸盐的作用和警示 若不注明对亚硫酸盐过敏或严重敏感的人服用此产品则有诱发严重或危及生命的变态反应的风险检测方法和质量规格方面大部分使用强制性工具此类工具市场自由度小绝大部分由政府直接干预和规制 例如食品安全国家标准食品添加剂、中华医药导报 年 月第 卷第 期人民共和国药典欧洲药典食品化学药典等一系列标准中对亚硫酸盐类药用辅料及添加剂的性质、技术要求、质量标准以及检验的方法、步骤、材料等做出规定 讨论通过政策工具视角对国内外亚硫酸盐及其添加剂风险控制政策文件内容进行分析和解码揭示了亚硫酸盐政策工具的使用情况:政府是该领域的决策主体 强制性政策占主导地位社会组织及公众参与度低混合性和自愿性政策使用均偏少 各类型政策工具内部使用结构不均衡 混合性政策中环境创造使用频数远超信息和劝诫工具自愿性政策中第三方参与远超市场工具经过 轴 轴、轴 轴、轴 轴交叉分析与各国或地区政策工具使用结构、政策内容进行比较分析发现我国当前使用亚硫酸盐及其添加剂的存在以下风险状况:缺少亚硫酸盐针对性的管理政策药品标签和说明书体系有待规范 绝大多数注射剂在 年版中华人民共和国药典中并无亚硫酸盐的检查项仅复方氨基酸类注射剂有相关的检查要求对于亚硫酸盐采取限量管理的方式规定不同食品药品中亚硫酸盐的最大残留量 但食品药品的种类繁多且不断有新的产品限量管理方法涵盖难以全面亚硫酸盐使用限量要求和参考不足 仅 年版中华人民共和国药典中记录常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠的一般浓度药品中亚硫酸盐的限量目前没有强制限制使用上可能存在经验性用量国内辅料数据库使用量可参考性较差政策建议:未来需要考虑加强我国亚硫酸盐及其添加剂风险控制实现政策效果最大化提出以下建议第一平衡好各类政策工具的使用 适当给予社会组织、公众等非政府部门自主决策的权利有利于保持政策的活力促进三类政策工具协调发展 加强对行业及公众教育可尝试使用第三方参与、自我管理等自愿性工具第二对亚硫酸盐采取特殊管理措施重视其毒理学特性将其与一般食品添加剂区分开 因亚硫酸盐是常见的过敏原之一可将其纳入现行 标准中过敏原部分弥补小分子过敏原的空白第三为解决药品中亚硫酸盐限量模糊的问题可利用我国现有的大量药品数据完善我国常用辅料数据库并定期更新维护用作药用辅料信息数据库和在部分辅料安全性科学证据不足情况下的参考第四完善含有亚硫酸盐辅料的药品特别是注射剂的标签和说明书规范形成体系 建立完善的亚硫酸盐甚至所有辅料风险评估体系与指南以控制辅料风险减少辅料导致的药害事件参考文献 白剑英.食品添加剂亚硫酸盐的研究进展.环境与职业医学():.():.():.():.李雨晨刘海通张士靖.复方氨基酸注射液添加亚硫酸盐抗氧化剂的风险综述.药物流行病学杂志():.宋敏龙勇.政策工具视角下我国碳达峰碳中和政策文本分析.改革():.:.:.:.():.:.():.毛子骏梅宏.政策工具视角下的国内外人工智能政策比较分析.情报杂志():.国家药品监督管理局.关于公布呼吸系统用药和维生素及矿物质类药品地方标准品种再评价结果的通知(国药管安 号)/.().:/./.国家药品监督管理局.国家药品监督管理局关于公布抗寄生虫病用药等药品地方标准品种再评价结果的通知(国药管安 号)/.().:/./.食品安全标准与监测评估司.关于批准部分食品添加剂扩大使用范围和使用量的公告(年第 号)/.().:/./.国家食品药品监督管理局药品注册司.关于开展药用辅料地方标准摸底调查的通知/.().:/./.原卫生部.关于禁止使用焦亚硫酸钠处理黄花菜的批复.中国食品卫生杂志():.原卫生部办公厅.关于批准部分食品添加剂扩大使用范围和使用量的公告/.().:/./.原卫生部.布食品添加剂扩大使用范围和使用量品种公告(年第 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