经导管介入治疗二尖瓣和三尖瓣反流的进展.pdf

中国心血管病研究2023年10月第21卷第10期Chinese Journal of Cardiovascular Research，October 2023，Vol.21，No.10综综述述【摘要】二尖瓣反流和三尖瓣反流是常见的心脏瓣膜病，其患病率随着年龄的增加而不断升高，严重的二尖瓣反流和三尖瓣反流明显降低患者的生存率。手术治疗是解决瓣膜反流的主要方法，经导管治疗的出现为需要外科手术的患者提供了新的治疗选择。近年来经导管瓣膜介入治疗发展势头迅猛，本文将对经导管介入治疗二尖瓣反流和三尖瓣反流的进展进行系统综述。【关键词】二尖瓣反流；三尖瓣反流；经导管介入治疗Progress in transcatheter interventions for mitral and tricuspid regurgitationCHENG Qi，YU Zi-xiang，MA Yi-tong.Department of Coronary Heart Disease，Heart Center，The First AffiliatedHospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，ChinaCorresponding author：MA Yi-tong，E-mail：myt-【Fund program】Xinjiang Uygur Autonomous Region Science and Technology Support Project（2022E02057）【Abstract】Mitral regurgitation and tricuspid regurgitation are the common valvular heart diseases whoseprevalence increase with age,and the severe mitral regurgitation and tricuspid regurgitation significantly reduce thesurvival.Surgical treatment is the mainstay of valvular regurgitation,and the advent of transcatheter therapy hassupplied a new treatment option for the patients requiring surgery.Transcatheter valve intervention has developedrapidly in recent years,and this article reviews the progress of transcatheter intervention for mitral regurgitationand tricuspid valve regurgitation.【Keywords】Mitral Regurgitation；Tricuspid Regurgitation；Transcatheter intervention经导管介入治疗二尖瓣和三尖瓣反流的进展经导管介入治疗二尖瓣和三尖瓣反流的进展程琦 于子翔 马依彤基金项目：新疆维吾尔自治区科技支疆项目（2022E02057）作者单位：830054 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠心病一科通信作者：马依彤，E-mail：myt-doi：10.3969/j.issn.1672-5301.2023.10.004中图分类号R542.5文献标识码 A文章编号 1672-5301（2023）10-0884-07二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常见的心脏瓣膜病，在发达国家70岁以上的人群中约1%都存在MR问题，该病明显增加患者的死亡率1。中重度三尖瓣反流（Tricuspid Regurgitation，TR）在老年患者中也很常见，欧美国家70岁以上的人群中中重度TR的发生率约占人口的5%，中重度TR是老年患者不可忽视的死亡因素2-4。随着老龄化进程加快，预计我国二尖瓣、三尖瓣反流人群将达到千万级。规范化药物治疗（guideline directedmedical therapy，GDMT）虽然可以延缓瓣膜反流的发展、改善临床症状，但从本质上未能解决瓣膜问题。在介入治疗出现之前，外科手术是唯一解决方法，但对于高龄、肾衰竭、二次外科手术以及心功能差的患者来说，外科手术治疗风险较大，介入治疗疗效不仅与传统外科手术相当且具有创伤小、恢复快等优点。本文将二尖瓣及三尖瓣反流的介入治疗进展作一综述。1 病因MR 可 分 为 退 行 性 MR（degeneration MR，DMR）、功能性 MR（functional MR，FMR）、混合型MR。DMR又称原发性MR，反流的发生与瓣环扩张、小叶脱垂和腱索断裂有关5。FMR又称继发性MR，该病变是继发于左心室扩张，左心室扩大导致瓣环相对性扩张，从而导致反流的形成。混合性MR同时存在以上两种病因，比如急性心肌梗死后二尖瓣腱索断裂合并左心室扩大引起二尖瓣闭合不全。TR 也可分为退行性 TR（degeneration TR，DTR）与功能性 TR（functional TR，FTR）两类。其884中国心血管病研究2023年10月第21卷第10期Chinese Journal of Cardiovascular Research，October 2023，Vol.21，No.10中临床上95%的TR是FTR，所以TR往往使用内科药物治疗，很少通过手术或经导管介入干预6。DTR较为少见，病因主要包括三尖瓣下移畸形、三尖瓣脱垂、风湿性心脏病与感染性心内膜炎侵袭三尖瓣、三尖瓣乳头肌功能不全、外伤、心内膜心肌纤维化等7。2 经导管二尖瓣反流治疗技术2.1经导管缘对缘二尖瓣修复术MitraClip装置于 2008 年获得 CE 认证，并于 2013 年和 2019 年分别获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准用于DMR和FMR，目前是全球使用数量最多的MR修复装置8-10。MitraClip装置由可转向导管和夹子输送系统以及可回收瓣膜夹组成，瓣膜夹为一个4 mm宽的双臂钴铬合金夹，通过输送系统可打开和关闭以钳夹二尖瓣小叶。该装置已更新到MitraClip G4，新一代装置流程更简便并有不同尺寸瓣膜夹可供更多选择。目前MitraClip装置在所有瓣膜介入装置中循证医学证据最充分。EVEREST试验纳入了25例DMR患者和2例FMR患者，术后30d，85%的患者未发生心脏不良事件11。随后开展的EVEREST 试验以2 1的比例随机分配了279 例患者到 MitraClip 组和外科手术组。在 30 d时，MitraClip组15%的患者和外科手术组48%的患者发生了心脏不良事件，结果显示，MitraClip比外科手术更安全。虽然MitraClip组心脏不良事件低于外科手术组，但是术后1年再次发生3+以上MR的人数高于外科手术组，二者病死率无明显差异12。EVEREST 试验的5年结果证明，MitraClip的远期安全性，MitraClip组和外科手术组的病死率分别为20.8%和26.8%（P=0.4）13。COAPT试验将614例患者1 1随机分为GDMT组和GDMT+MitraClip组，前不久该研究团队发布5年随访结果显示，GDMT组年化再住院率为57.2%，GDMT+MitraClip组则仅为33.1%。随访5年，GDMT组患者死亡或心衰再住 院 比 例 高 达 91.5%，GDMT+MitraClip 组 为73.6%14。5 年的随访结果进一步证实了经过GDMT治疗后仍有心衰症状的重度FMR患者，使用MitraClip的安全性。但该试验也表明对于终末期心衰患者、心衰合并严重的肺动脉高压患者以及未经过GDMT的患者MitraClip改善作用有限。PASCAL装置置入步骤和MitraClip相似，减小反流原理也相似，也获得了治疗MR的欧盟CE认证标志，相比MitraClip其优势在于两个臂更长，操作更简单，损害瓣膜风险更小，可用于瓣膜结构复杂无法植入MitraClip的患者。多中心大样本试验CLASPIID/IIF对比PASCAL和MitraClip治疗DMR和 FMR 患者的安全性，MitraClip 组和 PASCAL 组术后分别有83.7%和92.4%的患者MR至少减少2级。两组的 30d 病死率分别为 2.4%和 1.6%（P=0.98），1 年随访显示分别有 78%和 82.3%的患者MR1+，1年后的全因死亡率分别为14.1%和6.5%（P=0.14）15。PASCAL 在 30 d 和 1 年随访时，生存指标优于MitraClip，这可能与其设计有关。PASCAL具有中央填充物有助于填充二尖瓣反流口，其宽长的双臂可最大限度帮助二尖瓣瓣叶对合，进而显著、持续减少MR。我国自主研发的二尖瓣夹装置Valve Clamp和Dragon Fly 目前也正在进行临床试验。葛均波院士主导的Valve Clamp具有输送系统小、型号多、瓣膜受力面积大、手术流程更简便的特点。目前，Valve Clamp 已完成 DMR 的首次人体试验并充分证明了其短期有效性和安全性16。新一代改良装置Valve Clasp在正在招募患者入组。王建安教授团队研发的Dragon Fly也已成功植入人体，首批纳入的 23 例患者出院时均 MR2+，30 d 时，MR1+和2+的比例为56.5%和100%，且未出现致死性术后并发症17。Dragon Fly早期结果较好，这可能得益于以下特点：具有多种尺寸的夹子适应不同瓣叶；自带金属稳定器，可通过齿轮调节对瓣叶进行精准锚定，并通过自捕获系统单独夹取瓣叶；中间封堵网在钳夹后进一步减少中央反流，并减小瓣叶机械损伤。2.2经导管二尖瓣环成形术经导管二尖瓣环成形术广泛用于FMR，其目的是保留瓣膜原有解剖结构，避免进行性的瓣环扩张并减少环状周长为将来瓣膜置换做准备。相对于缘对缘技术，二尖瓣环成形技术的相关器械发展相对缓慢，循证医学证据也较少，目前只有三种装置在欧洲获得批准并获得CE标志。Carillon 于 2011 年获得 CE 批准，适用于 FMR患者。Carillon由三个部分组成：测量导管、输送系统和 Carillon 植入物。测量导管用于估计冠状窦（coronary sinus，CS）和心大静脉（great cardiac vein，GCV）的尺寸，以便选择适当大小的置入物。Caril-lon XE2 植入物由远端锚（位于 GCV 中）、近端锚（位于CS中）、带状连接器（连接锚点）以及近端和远端卷曲管组成，将置入物放置CS中，随后弯曲成C形，紧缩环状组织，以间接减少二尖瓣环尺寸（即885中国心血管病研究2023年10月第21卷第10期Chinese Journal of Cardiovascular Research，October 2023，Vol.21，No.10间接环成形术）。随机-假对照试验 REUCREDFMR纳入了120例患者，结果显示，使用Carillon设备治疗可以显著降低接受正规抗心力衰竭治疗仍无效的FMR患者的反流量和左心室体积，但治疗组14例患者因技术原因和术中并发症未能置入该装置18。一项使用Carillon系统治疗后的5年随访数据也表明，使用Carillon系统治疗后二尖瓣功能得到改善，患者5年生存率也较高19。目前该装置尚未广泛推广，与手术难度大、成功率不高和并发症严重有关。比如CS和二尖瓣环之间的距离会影响治疗效果、远端锚会压迫左冠状动脉从而影响冠状动脉供血，进而可能出现严重冠状动脉并发症。Cardio band 是 2015 年获得 CE 认证的装置。它一种经导管、经间隔可调式直接二尖瓣环成形术设备，目的是减少瓣环周长并改善二尖瓣小叶的凹陷。Cardio band 植入物由一个聚酯套筒组成，每8 mm有辐射不透明锚点，共有1217个螺旋不锈钢锚，通过调整环状物锚点来减小瓣环尺寸。Cardioband 可以与其他修复方式合用，报道称，Cardioband可用于Mitra Clip术后二尖瓣反流，Yokoyama等20将Cardio band与Neo Chord联合使用治疗术后复发重度MR的患者。一项多中心研究纳入了31例内科治疗无效的中重度FMR，术后29例患者MR较前均得到改善。在1个月的随访中，88%的患者MR等级均2+21。但是尚无大型循证医学证据来证明其有效性和安全性。目前对于术中固定环释放尚无统一标准，也出现过锚定装置脱落的情况，这也导致了手术难度大，术后反流易复发。Mitralign在2016年获得了CE认证，主要原理是通过在二尖瓣瓣膜内外侧放置滑块，将每对滑块拉紧并锁定以减小瓣膜环状直径，从而减少反流。一项纳入71例FMR患者的研究显示，70.4%患者置入该装置，30 d和6个月的病死率分别为4.4%、12.2%，50%的患者6个月时心功能和心室重构都得到明显改善，但是只有70.4%患者成功置入该装置，8.9%出现心包压塞22。就现有研究结果而言，该装置置入成功率不高，致死性并发症较高，术后改善不明显，对于MR治疗效果不佳，因此有人尝试将该装置用于TR治疗。2.3 经导管二尖瓣腱索修复术Neo Chord是目前唯一FDA批准的经心尖人工腱索植入装置，装置从心尖处开约23 cm的入路后，向上到达连枷样或脱垂的二尖瓣瓣叶，人工腱索与其缝合后引线固定在心尖部，通过调节引线的长度来控制二尖瓣的反流。该装置主要应用于二尖瓣脱垂和连枷瓣等DMR。Neo Chord 也获得了 CE 认证，Trans-ApicalChordae Tendineae 试验证明了该装置的短期安全性和有效性23。一项国际注册研究纳入了 213 例DMR患者，96.7%患者获得手术成功，随访1年结果显示生存率为98%24。虽然上述研究显示，该装置有效性和安全性均较高，但纳入患者为外科手术低危患者，且样本量较少，未设置对照组，因此对于高危人群的有效性和安全性还有待验证。我国研发的 Mitral Stitch 既可以缘对缘修复FMR，又可以通过植入腱索治疗DMR。首次入组的10例患者全部成功植入Mitral Stitch，1个月后的随访所有患者的MR2+，1年后只有1例患者复发重度MR25。该装置结合了Mitra Clip与Neo Chord的优势，使患者植入的腱索数目更少，并利用自带的伸缩臂钳夹脱垂小叶，进一步减少了反流程度。2.4经导管二尖瓣置换术经导管二尖瓣置换术的应用给无法进行二尖瓣外科手术、二尖瓣外科置换术后瓣膜衰败及二尖瓣环成形术后MR的患者带来了新的解决方案。Tendyne是唯一具有CE认证的专用经导管二尖瓣置换术装置，由一个D形外部密封支架和一个圆形内部支架组成，其中包含一个Trileaflet阀门，该瓣膜由心尖通道置入，并使用系绳和心外膜垫连接到左心室顶点。一项纳入100例患者的队列研究显示手术成功率为96%，30 d和1年死亡率分别为6%和26%，心功能及生活质量得到明显改善26。SAPIEN M3 是一种球囊扩张式瓣膜，它是由主动脉瓣置换的SAPIEN 3瓣膜改装而成的。该瓣膜由一个圆形内部支架和一个三叶形牛心包瓣膜组成，其特点是在瓣膜周围加上了裙带，大大减少了周漏。它最大的优势在于可治疗外科术后严重MR的患者及二尖瓣瓣环严重钙化的MR患者。一项研究报告了20122015年间全球32个中心关于使用SAPIEN M3的结果，这些结果显示了严重二尖瓣环钙化的MR患者使用SAPIEN M3的可行性。术前约有91%的患者心功能为美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级级以上，34%的患者MR为3+或4+，在术后30 d时84%的存活患者的心功能及生活质量得到明显改善，全因死亡率为29.7%（心血管事件12.5%）；但是SAPIEN M3置入后28%的患者出现左心室流出道梗阻、装置栓塞、心室穿孔以及需二次瓣膜置入等严重不良事件，30 d时出现这些不良事件的患者中仅有23%的患者存活27。886中国心血管病研究2023年10月第21卷第10期Chinese Journal of Cardiovascular Research，October 2023，Vol.21，No.10目前还有 Fortis、CardiAQ-Edwards、Tiara、In-trepid Twelve、Mitra Fix、Mithos等装置还在进行临床试验。其中Mitra Fix是我国公司开发的单框架镍钛合金装置，首次人体试验结果显示，置入6个月后MR明显改善28。2019年，复旦大学附属中山医院完成首例Mithos二尖瓣置换装置手术。对于二尖瓣置换技术，仍面临诸多挑战。首先从二尖瓣解剖上而言，二尖瓣瓣环尺寸、几何形状以及锚定位点都需个体化设计。其次80%的患者是通过经心尖入路进行置换，有证据证明心尖入路输送装置尺寸与心尖部出血和手术死亡率增加有关。然后术中流出道梗阻问题也不容忽视。植入前尽早识别流出道梗阻，然后重新锚定植入是减少梗阻的方法，但这往往也是手术难点。3 经导管三尖瓣反流治疗技术3.1经导管三尖瓣瓣环成形术Trialign装置是专用于FTR的经导管三尖瓣瓣环成形术系统。在指引导管辅助下，该系统通过缝合垫片缩短三尖瓣环，使三尖瓣二尖瓣化，降低瓣口面积，进而减少反流量。一项纳入15例FTR患者的研究显示，术后30 d，12例患者反流量显著降低，只有3例患者出现垫片脱落29。目前我国的研究SCOUT-也正在招募病人入组，未来将会进一步证明该装置的远期安全性。Tri Cinch经导管三尖瓣修复系统也是通过在三尖瓣前后叶结合部置入不锈钢螺旋锚重塑三尖瓣，实现三尖瓣二瓣化。PREVENT是一项纳入24例重度FTR患者的研究，18例患者手术成功，17例患者反流量显著减少，仅有7例患者TR4+，6个月后患者的心功能以及生活质量均改善明显30。但是该装置的远期预后并没想象中乐观，2017年1例患者置入TriCinch后反流量明显降低，右心衰竭症状也得到很大改善，但是在第18个月时出现了置入物脱落，再次出现严重的右心衰竭，并进行了外科手术31。目前尚未有多中心、大样本研究来证明安全性及有效性。Cardio band 首先用于 MR 并取得了良好的效果后运用于 TR，其置入方法和原理与 MR 相似。一项纳入61例患有严重TR患者的研究结果显示，30d时，瓣环直径缩小20%，69%的患者TR均得到中度以上的改善，85%的患者至少降低一个等级TR，全因死亡率和心脏不良事件分别为 1.6%和19.7%32。瓣环成形术由于需要靶点锚定重塑三尖瓣，三尖瓣解剖结构较其他瓣膜更为复杂，在手术锚定中容易引起右冠状动脉穿孔、右冠状动脉急性阻塞以及传导阻滞等并发症。并且在术后TR的消除效果有限，术后TR复发率较高。3.2经导管缘对缘三尖瓣修复术Tri Clip装置是Mitra Clip 改装而成，其植入方式和原理也类似，2020年也获得了CE认证。较二尖瓣相比，三尖瓣结构更为复杂，因此一般需同时置入2枚以上，但成功率高达91%，术后反流量和心功能都得到了较好改善33。国际多中心注册登记研究TriValve试验对249例重度TR患者手术1年后进行了随访，84%的患者超声提示反流改善，72%患者反流量降至2+，69%的患者心功能得到改善，存活的患者生活质量明显提高34。TRILUMINATE研究35将350例重度TR患者1 1分配到TriClip组和GDMT组，结果显示，TriClip对TR的改善有显著作用，并使患者生活质量得到明显提高。但是与GDMT组相比，1年时终点事件（全因死亡、外科干预、心力衰竭再入院）无明显差异。Forma是将一球囊状垫环置入三尖瓣反流口，球囊在中央膨胀从而减小瓣膜孔口大小，从而减少TR。Asmarats等36的研究纳入了19例中重度FTR患者，17例患者手术成功，所有患者30 d内均无死亡。在3年的随访中，共有4例患者死亡，3例患者因心力衰竭需要再住院，67%的患者反流量减少，心功能及6 min行走实验结果得到改善。Pascal结合了上述两种系统的治疗原理，2020年得到CE认证，该装置可自由根据患者实际情况调整置入位置。2018年，首例TR患者接受Pascal治疗取得了良好的临床效果，1 个月后 NYHA 级，右心衰竭症状好转，生活质量得到提高37。Fam等38的一项前瞻性研究显示，28例患者30 d后术后TR2+，88%患者NYHA心功能分级在级以下。但是该装置在临床使用中存在瓣环穿孔等一系列问题，因此目前尚未实现大规模的临床使用。缘对缘修复术可改善患者反流程度，减少症状，明显提高患者生活质量。但面临着术后TR复发率较高问题，除此之外对于反流面积过大、瓣环极度扩张、瓣叶对合间距过大、严重瓣叶牵拉的患者治疗效果不佳。3.3经导管三尖瓣置换术Navi Gate是一种用于三尖瓣置换的自膨胀生物瓣膜，由位于锥形支架中的三个心包小叶组成，带有心房小翼和心室抓取器，用于固定三尖瓣环和小叶，通过经颈静脉通路887中国心血管病研究2023年10月第21卷第10期Chinese Journal of Cardiovascular Research，October 2023，Vol.21，No.10或通过经右心房微创开胸手术方法输送瓣膜。Navi Gate目前唯一临床上可用的经导管三尖瓣置换术设备。2017年，Navi Gate首次置入到两位有重度TR的患者，术后反流情况得到改善，第一次证明了该装置的可行性39。但是该装置还存在瓣周漏、定位不准而导致手术失败等问题，现有的研究结果较少，目前需要更多研究来证明其安全性。目前市场上开发的TriSol、Evoque、LuX-Valve、TRi Cares、Sapien XT等产品也正在进行临床试验，但目前置换装置面临着术中瓣膜锚定不良、传导阻滞、出血事件、瓣膜血栓，术后右心衰竭、瓣周漏、瓣膜移位或栓塞等问题。我国自主研发的置换装置LuX-Valve，创新性利用室间隔锚定和自体瓣叶夹持进行定位。该装置置入17只羊体内后，16只手术成功，180 天后所有的羊均未出现瓣膜周漏40。LuX-Valve首次置入人体试验一共纳入12例重度FTR患者，只有1例在术后18 d死于心肌梗死，余下患者反流量均明显降低，4年后的随访结果显示置入生物假体功能正常，心功能为NYHA 级，患者的临床症状也得到明显改善，这表明LuX-Valve治疗严重TR短期是安全有效的，但该种锚定机制的长期有效性还有待验证41,42。4 讨论及展望随着人类社会经济和物质条件发展，心血管疾病成为影响人类健康和寿命的重要原因。目前，中国逐步走向老龄化社会，如何降低瓣膜病患者死亡率和提高生活质量是心血管领域需要解决的问题。近年来，得益于对瓣膜解剖结构和病因的深入探讨以及超声影像学的发展，瓣膜病的病情评估更加完善，瓣膜病治疗不断朝着介入治疗方向发展。基于目前的循证医学证据，以MitraClip为首的经导管二尖瓣介入治疗装置，其可行性、安全性、有效性得到了广泛的认可。虽然经导管三尖瓣反流治疗技术起步较晚，但就目前发展来看，对于严重的FTR患者来说，介入治疗不失为一种高安全性治疗方案。在相关装置和技术开发方面，我国也取得了一定的成果，也相信中国诸多研发机构会继续为全球瓣膜病患者贡献中国方案。尽管二尖瓣和三尖瓣介入治疗装置的相关研究大多是小样本研究且随访时间较短，但在一定程度上证实了介入治疗二尖瓣和三尖瓣反流的有效性和安全性。尽管如此，目前在瓣膜病患者整体管理方面仍存在很多亟需解决的问题。如目前无统一术前评估方案评估患者情况，也无权威规范化手术流程指南，并且对于术后抗凝方案的制定也尚无定论。期待未来有更多的临床大型随机对照研究，对介入治疗二尖瓣和三尖瓣反流提供更多的循证医学证据，也期待更多新的介入装置问世从而让广大心脏瓣膜病患者获益。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献程琦：资料收集及论文撰写；于子翔：选题及论文修改；马依彤：审校5 参考文献1Nkomo VT,Gardin JM,Skelton TN,et al.Burden of valvularheart diseases:a population-based studyJ.Lancet,2006,368(9540):1005-1011.DOI:10.1016/s0140-6736(06)69208-8.2Iung B,Baron G,Butchart EG,et al.A prospective survey of pa-tients with valvular heart disease in 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