大剂量氨溴索治疗重症肺炎_呼吸综合窘迫症的循证评价.pdf

医学数据科学第 37 卷第 5 期医学信息Vol.37 No.52024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024重症肺炎（severe pneumonia）是指呼吸道感染引起的肺部炎症严重程度较高的一种疾病。呼吸综合 窘 迫 症（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一种严重的急性肺损伤，通常与其他疾病（如重症肺炎）相关。重症肺炎和 ARDS 属于严重的呼吸系统疾病。患者通常表现为呼吸困难、低氧血症、肺部炎症等症状。严重者可导致患者发生严重的呼吸衰竭，并可能引发多器官功能障碍综合征（mul原基金项目：云南省心血管系统疾病临床医学研究中心-重大心血管疾病诊治新技术研发项目（编号：202102AA310002）作者简介：付林杰（1991.7-），女，云南保山人，本科，主管药师，主要从事医院药学研究通讯作者：李海志（1992.10-），男，云南玉溪人，本科，主管药师，主要从事抗感染临床药学研究大剂量氨溴索治疗重症肺炎/呼吸综合窘迫症的循证评价付林杰1袁唐靖宇2袁李海志1渊1.云南省阜外心血管病医院药剂科袁云南 昆明650000曰2.昆明医科大学药学院袁云南 昆明650000冤摘要院目的系统性评价大剂量盐酸氨溴索在临床应用中治疗重症肺炎/呼吸窘迫综合症的有效性和安全性袁为临床提供循证药学的参考遥方法计算机检索PubMed尧EMbase尧Medline尧Cochrance Library尧中国生物医学文献数据库渊CBM冤尧维普渊VIP冤尧中国知网渊CNKI冤和万方数据库遥收集实验组渊成人院1000 mg/d跃日剂量跃90 mg/d曰婴儿院100 mg/kg跃日剂量跃30 mg/kg冤与对照组渊成人和婴儿日剂量均小于实验组最小值范围以下冤治疗重症肺炎/呼吸综合窘迫症的安全性尧有效性研究遥检索时限从建库至2021年9月16日袁纳入指标包括院白细胞介素渊IL-6冤尧降钙素原渊PCT冤尧氧合指数渊PaO2/FiO2冤遥用EndNote软件进行文献筛查及管理袁提取资料袁并按照Jadad量表评价文献质量袁采用RevMan5.3软件进行Meta分析袁采用漏斗图进行偏倚分析遥结果共纳入10个RCTs袁涉及952例患者袁其中实验组480例袁对照组472例袁Jadad评分评价文献质量有3篇为4分袁4篇为6分袁3篇为1分袁纳入的文献质量总体优良遥 Meta分析显示袁实验组在降低IL-6 渊=-0.38袁95%院-0.44-0.32袁 约0.000 01冤尧PCT渊=-0.47袁95%院-0.79-0.15袁=0.004冤和升高PaO2/FiO2渊=5.13袁95%院2.577.68袁 约0.0001冤方面优于对照组遥结论大剂量氨溴索治疗重症肺炎/呼吸窘迫综合症可有效降低患者白细胞介素尧降钙素原水平袁提升其氧合指数袁值得临床应用遥关键词院盐酸氨溴索曰剂量曰重症肺炎曰呼吸综合窘迫症中图分类号院R563.1文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.05.005文章编号院1006-1959渊2024冤05-0033-05Evidence-based Evaluation of High-dose Ambroxol for Severe Pneumonia/Respiratory DistressFU Lin-jie1,TANG Jing-yu2,LI Hai-zhi1(1.Department of Pharmacy,Fuwai Yunnan Cardiovascular Hospital,Kunming 650000,Yunnan,China;2.School of Pharmacy,Kunming Medical University,Kunming 650000,Yunnan,China)Abstract：Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of high-dose ambroxol hydrochloride in the treatment of severe pneumonia/respiratory distress syndrome in clinical application,and to provide evidence-based pharmacy reference for clinical practice.MethodsPubMed,EMbase,Medline,Cochrance Library,CBM,VIP,CNKI and Wanfang database were searched by computer.The literature on the safety andeffectiveness of the experimental group(adult:1000 mg/d跃daily dose 90 mg/d;Infant:100 mg/kg跃daily dose30 mg/kg)and the control group(adultand infant daily dose were lower than the experimental group)in the treatment of severe pneumonia/respiratory distress syndrome was collected.Theretrieval time limit was from the establishment of the database to September 16,2021.The included indicators included interleukin(IL-6),procalcitonin(PCT),oxygenation index(PaO2/FiO2).EndNote software was used for literature screening and management,data were extracted,and thequality of the literature was evaluated according to the jadad scale.RevMan5.3 software was used for Meta-analysis,and funnel plot was used for biasanalysis.Results A total of 10 RCTs with 952 patients were included in this study,including 480 patients in the experimental group and 472 patientsin the control group.After evaluation of literature quality using jadad score,3 articles scored 4 scores,4 articles scored 6 scores,and 3 articles scored1 score.Therefore,the quality of the included literatures was generally good.Meta-analysis showed that the experimental group was superior to thecontrol group in reducing IL-6(=-0.38,95%:-0.44 to-0.32,约0.000 01),PCT(=-0.47,95%:-0.79 to-0.15,=0.004)and increasingPaO2/FiO2(=5.13,95%:2.57 to 7.68,约0.0001).Conclusion For patients with severe pneumonia/respiratory distress syndrome,high-doseambroxol can effectively reduce the levels of interleukin and procalcitonin,improve oxygenation index,which is worthy of clinical application.Key words：Ambroxol hydrochloride;Dose;Severe pneumonia;Respiratory distress syndrome33医学数据科学第 37 卷第 5 期医学信息Vol.37 No.52024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024tiple organ failure，MOF）。盐酸氨溴索作为一种临床上常见的化痰药物，具有降低肺部炎症反应和减轻黏液分泌的作用，能够改善重症患者或 ARDS 患者的病情。它可以促进肺部排痰、降低肺水肿和支气管痉挛，从而改善呼吸功能。临床上的医生在长期的临床实践中积累了丰富的经验，他们发现在某些特定情况下，使用大剂量氨溴索能够更好地改善患者的病情。李杨等1研究指出，常规剂量盐酸氨溴索可帮助患者排痰，但是在缺氧、缺血条件下，药物到达病灶局部的浓度受限，无法达到最佳治疗效果。刘虎军等2研究指出，肺炎患者病情进展存在差异，应用不同剂量氨溴索的药效亦存在差异。但现有研究只局限于相关病历的研究，却缺乏大剂量盐酸氨溴索针对重症患者或者 ARDS 的循证评价3，4。故本研究将国内外不同剂量氨溴索用于治疗重症肺炎/ARDS 的 RCT 文献进行系统性评价，旨在为临床用药提供循证参考。1资料与方法1.1 文献检索策略计算机检索 PubMed、EMbase、CochranceLibrary、CBM、Medline、维 普（VIP）、万 方（Wangfang data）、中国知网（CNKI），检索时限均为建库至 2021 年 9 月 16 日。中文检索词为“盐酸氨溴索”“不同剂量”“重症肺炎”“呼吸窘迫综合症”。英文检索策略为“ambroxol hydrochloride”or“muco原solvin”and“different dose”or“different volume”or“high does”and“disease of respiratory system”or“severe pneumonia”or“ARDS”or“respiratory distresssyndrome”。1.2 文献纳入及排除标准纳入标准：淤研究对象：临床诊断为重症肺炎/呼吸综合窘迫症的患者，包含婴儿（呼吸综合窘迫症）和成年（重症肺炎）患者5-7；于研究为 RCT；盂需有有效性指标：白细胞介素、C-反应蛋白、氧合指数。排除标准：淤非随机对照试验；于重复发表的中英文文献；盂个案描述、综述及动物实验；榆治疗前后有数据缺失或存在无效数据和无法提取数据的随机对照研究。1.3 文献筛选及数据提取 利用 EndNote 软件进行文献初筛，再由 2 名研究者通过阅读全文并按照纳入和排除标准对文献进行筛选，如遇分歧则由第 3位研究员进一步对文献的内容评判，最终确定文献。采用自制表格，对文献中的有效数据进行提取。1.4 文献偏倚风险及质量评价 对纳入文献的质量用 Jadad 量表评价。评价内容为：淤是否随机方法，是且具体描述 2 分，不描述 1 分；于是否盲法：是且详细描述 2 分，未描述 1 分；盂失访或退出：有交代1 分。以上 3 项未做描述各 0 分。评分 12 分判定为高质量，35 分判为低质量。1.5 统计学方法 统计分析采用 RevMan5.3 软件进行，连续性变量采用加权均数差（）描述，95%（）置信区间则用来进行区间估计分析。采用2进行异质性分析，当各研究间统计学异质性2约50%时认为异质性可以忽略，则采用固定效应模型合并效应量；当各研究间统计学异质性2跃50%时则认为不宜忽略异质性，采用随机效应模型进行分析。约0.05 表示差异有统计学意义。漏斗图绘制采用 RevMan5.3软件，判断是否存在发表偏倚。2结果2.1 纳入文献基本信息 检索中英文数据库，初步得到文献 357 篇，其中英文 251 篇，中文 106 篇。利用EndNote 软件去重，再通过对文献题目和摘要的阅读以及排除动物性研究实验和非随机对照实验后，剩余 41 篇。最后通过阅读全文进行复筛，其中有17篇指标不符合纳入标准，14 篇无法下载原文。最终纳入 6 篇英文文献和 4 篇中文文献，共计 10 篇，总计患者 952 例。纳入文献的基本特征见表 1。2.2 纳入文献的质量评价 10 篇文献均为随机对照实验，其质量评价见表 2。2.3 Meta 分析结果2.3.1 IL-6 5 篇文献1，2，8，9，14报道了使用不同剂量盐酸氨溴索对 IL-6 水平的影响。异质性检验结果（约0.000 01，2=94%）表明各组间数据存在异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，实验组降低 IL-6 水平的效果优于对照组（=-0.38，95%：-0.44-0.32，约0.000 01），见图 1。2.3.2 PCT 4 篇文献1，8，10，11报道了使用不同剂量盐酸氨溴索对 PCT 水平的影响。Meta 分析结果显示，实验组降低 PCT 水平的效果优于对照组（=-0.47，95%：-0.79-0.15，=0.004），见图 2。2.3.3 PaO2/FiO25 篇文献3，5，8，9，13报道了使用不同剂量盐酸氨溴索对 PaO2/FiO2水平是影响。Meta 分析结果显示，实验组升高 PaO2/FiO2水平的效果优于对照组（=5.13，95%：2.577.68，约0.0001），见图 3。34医学数据科学第 37 卷第 5 期医学信息Vol.37 No.52024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024第一作者及年份李杨 20201刘虎军 20172吴胜 20153张明虎 20145Wang D 20198Baranwal AK 20159Schmalisch G 200010Xiang J 201911Wauer RR 199213Romanini BM 198614（实验组/对照组）40/4031/3148/4851/5190/9032/3244/3650/5074/7420/20介入措施（实验组 vs 对照组）300 mg/d15 mg/d330 mg/d90 mg/d35 mg/kg7.5 mg/kg150 mg/d30 mg/d95 mg/d15 mg/d40 mg/kg7.5 mg/kg35 mg/kg7.5 mg/kg100 mg/kg30 mg/kg38 mg/kg7.5 mg/kg120 mg/d30 mg/d指标淤于盂虞淤榆榆淤于盂榆虞淤榆虞于于盂淤表1纳入文献的基本特征注：淤：白细胞介素（IL-6）；于：降钙素原（PCT）；盂：C 反应蛋白（CRP）；榆：氧合指数（PaO2/FiO2）；虞：住院时间失访/退出0000010000第一作者及年份李杨 20201刘虎军 20172吴胜 20153张明虎 20145Wang D 20198Baranwal AK 20159Schmalisch G 200010Xiang J 201911Wauer RR 199213Romanini BM 198614盲法0000022021随机方法1122111221数据完整性1111111111Jadad 评分（分）2233224353表2纳入文献质量评价图1两组降低IL-6水平的森林图图2两组降低PCT水平的森林图35医学数据科学第 37 卷第 5 期医学信息Vol.37 No.52024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024图3两组升高PaO2/FiO2水平的森林图2.3.4 发表偏倚 在纳入的文献中数据中，利用RevMan5.3 统计学软件针对 IL-6 进行漏斗图的绘制，结果显示漏斗图两侧分布不对称，且各研究散点没有全部分散在漏斗图内，提示本研究可能存在一定的发表偏倚，见图 4。3讨论氨溴索是临床较为常用的黏液溶解剂，具有稀释呼吸道黏液以及浆液性分泌的功效，应用后可以抑制呼吸道黏液腺以及杯状细胞酸性粘多糖合成，并进一步刺激肺表面活性物质的分泌，使其分泌量增加，进而提升清除能力，有效顺利排出痰液6，7。另外氨溴索的应用可以提升在呼吸道分泌激素的浓度，有效提升抗炎疗效，进而改善患者气道通气状态12，15，16。且氨溴索具有较强的抗氧化能力，可抑制由自由基对气道黏膜的损伤17。但是常规剂量氨溴索对重症肺炎患者疗效不理想，且氨溴索作为一类动力型祛痰药，功效已得到肯定，但在使用剂量及使用方式上仍存有争议18。支气管镜肺泡灌洗联合大剂量氨溴索在改善重症肺炎患者呼吸功能及炎症反应方面的效果更佳19。与常规盐酸氨溴索剂量相比，大剂量盐酸氨溴索临床疗效更佳，提高免疫功能，抑制炎症反应效果更为显著，且不增加不良反应发生率20。但国内外均无有关大剂量氨溴索治疗重症肺炎/呼吸综合窘迫症的循证分析和评价。本研究收集了有关大剂量的氨溴索治疗重症肺炎/呼吸综合窘迫症的相关研究，采用 RevMan5.3 软件对 IL-6、PCT、PaO2/FiO2这 3 个指标进行系统评价。在纳入的 14 个 RCT 中，统计结果表明在重症肺炎/急性呼吸窘迫综合征患者中，大剂量氨溴索治疗会改善患者的 IL-6、PCT、PaO2/FiO2水平。说明大剂量盐酸氨溴索在治疗重症肺炎/呼吸综合窘迫症上具有显著的疗效。目前说明书中也提及用药过量尚未发现中毒现象，偶有短时间坐立不安及腹泻的报道。但本次研究也存在局限性，如本次分析中包含图4 IL-6的漏斗图36医学数据科学第 37 卷第 5 期医学信息Vol.37 No.52024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024的试验样本量较小，这可能降低了统计能力。由于本研究的方法学限制，需要更多设计良好、样本量更大的随机对照试验来评估大剂量盐酸氨溴索的有效性和安全性。综上所述，大剂量氨溴索治疗重症肺炎/呼吸窘迫综合症可有效降低患者白细胞介素、降钙素原水平，提升其氧合指数，值得临床应用。参考文献院1李杨,杨倩.盐酸氨溴索不同剂量及给药方式对呼吸机相关性肺炎患者CPIS评分及炎性因子表达影响J.中外医学研究,2020,18(17):28-30.2刘虎军,高丽萍.不同剂量盐酸氨溴索注射液治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者对炎性细胞因子的影响J.昆明医科大学学报,2017,38(9):119-123.3吴胜,陆毅.不同剂量盐酸氨溴索治疗NRDS的疗效及其对患者血气指标的影响J.海南医学,2015,26(2):232-234.4岳茂奎,刘芙蓉,赵蕾,等.集束化治疗中/重度急性呼吸窘迫综合征的多中心临床研究J.中华危重病急救医学,2015(7):601-605.5张明虎.不同剂量沐舒坦在急性加重期COPD高龄患者中应用价值的对比研究J.安徽医药,2014,18(10):1968-1970.6王倩,黄江民.不同剂量氨溴索注射液对COPD伴肺部感染患者的疗效J.辽宁医学杂志,2019,33(6):67-69.7Liu Z,Chi J,Feng Z.Observation of curative effect of nasalcontinuous positive airway pressure combined with high-doseambroxol for neonatal respiratory failure J.Pak J Pharm Sci,2018,31(4):1663-1666.8Wang D,Sun S,Hu S.The therapeutic efficacy of high-doseambroxol and the nursing effects in the treatment of severepneumoniaJ.Pak J Pharm Sci,2019,32(3):1409-1413.9Baranwal AK,Murthy AS,Singhi SC.High-dose Oral Am鄄broxol for Early 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