Alport综合征.doc

Alport综合征Alport综合征又称为遗传性肾炎、家族性肾炎及遗传性进行性肾炎。本病主要遗传方式是x-连锁显性遗传，致病基因定位在X染色体长臂中段，故遗传与性别有关，母病传子也传女，父病传女不传子。多在10岁前发病，血尿（变形红细胞血尿）为突出和首发表现，间断或持续性肉眼或镜下血尿，多在排特异性上呼吸道感染、劳累或妊娠后加重是。肾功能呈慢性进行性损害，男性尤为突出，常在20-30岁时进入终末期肾衰。常伴高频性神经性耳聋。10%-20%的患者有眼部病变，包括：近视、斜视、眼球震颤、圆锥形角膜、角膜色素沉着、球形晶体、白内障及眼底病变。本病目前尚无特效治疗，避免感染、劳累和妊娠及损伤肾脏的药物。一旦肾功能不全，应限制蛋白及磷入量，并积极控制高血压，防止后天因素加速病变进展。Alport综合征听力学及言语疾病杂志 1999年第4期第7卷 综述作者：王轶单位：北京协和医院耳鼻咽喉科(北京100730)王直中曹克利审校Alport综合征(Alport syndrome,AS)是以进行性血尿，肾功能不全为主，伴有耳聋和/或眼病变的一种遗传性疾病。男性比女性发病早且严重，可因肾功能衰竭而死亡。1927年Alport首次对该病进行详细描述，认为耳聋与肾炎相伴并非巧合，而是一种临床综合征，1954年Sohar报道本病还可出现眼病变。1961年Williamson将本病正式命名为Alport综合征1。AS并不罕见，在家族性肾炎中约占50%2，在欧洲肾脏替代治疗患者中占0.6%1。AS 系单基因遗传病，型胶原基因突变为其病因3，4。1临床表现1.1肾脏损害：进行性肾脏损害是本病最主要特点和首发症状。反复发作的肉眼/镜下血尿，在非特异感染、劳累、妊娠后加重5，继而出蛋白尿，有时可见红细胞管型尿。随着病情发展出现肾功能不全、高血压、贫血、高氨基酸血症。大多数男性患者比女性肾损害发生早且严重。男患者5岁前全部出现血尿，继而全部出现蛋白尿。20岁前肾功能恶化，进入慢性肾衰终末期的平均年龄为21岁，甚至有9岁前出现肾功能衰竭者。30岁以后极少有肾功能正常者。男患者开始出现高血压的平均年龄为15岁。女患者除个别与男患者发病时间、程度相近外，绝大多数女患者终生不出现症状。女性患者出现肾衰晚或不出现肾衰。女性9岁时76%出现血尿(肉眼血尿36%，镜下血尿40%)，20岁前全部出现镜下血尿，中年时高血压发生率约为1/3，肾功能不全发生率为15%1。1.2听力障碍：通常为双侧感音神经性聋，也有单侧耳聋者。早期听力轻度下降，要作纯音测听才能发现。儿童期听力呈进行性下降，中年后听力损害基本稳定。即使听力损害较严重的患者也有残余听力1。高频听力损害为主，还有低频下降型和谷型听力减退型6。听力损害程度与肾损害程度有一定的相关性，故可以耳聋程度粗略评估肾脏损害程度5。肾移植后听力有所提高，可能与尿毒症的缓解有关7。听力损害男性也比女性严重：男性患者11岁时已有83%出现听力损害，语言频率范围内听力平均值为66 dB，而女性在中年时只有57%出现明显听力下降，语言频率范围内听力损失平均值50 dB1。1.3眼病变：多在肾功能不全后出现，儿童期极少出现眼部异常，迄今报道出现眼征最小年龄为13岁1。AS眼部异常表现有：前锥形晶体，黄斑周围微粒，黄斑周边融合斑，晶体浑浊，白内障，近视，斜视，眼球震颤，圆锥型角膜，球形晶体，角膜色素沉着，青光眼，中央性视网膜脉络膜炎，视网膜形成不全，视网膜剥离，巩膜炎，黄斑中心凹反射消失。前三个眼征为AS特异性表现，称为AS眼部三联征。其中前锥形晶体都合并进行性肾功能不全。黄斑微粒比较少见。耳聋一般在眼病变之前出现，肾炎合并眼病变而无听力损害者极罕见8。1.4与AS有关的其他器官病变有：食管、气管支气管、生殖器的平滑肌瘤病；巨大血小板减少性紫癜；抗甲状腺抗体，甲状腺机能低下；多发性神经炎，大脑机能障碍，进行性神经性腓肠肌萎缩；高氨基酸血症，高氨基酸尿症1。1.5病理肾脏病理光镜：10岁以下患儿或疾病早期肾脏基本正常。随着病变发展可出现一些不特异的表现：肾小球局灶性节段性系膜增生，节段硬化，甚至废用；肾小管萎缩；肾间质淋巴细胞、浆细胞浸润，出现泡沫细胞，间质纤维化，偶可发现肾小球毛细血管壁增厚1。免疫荧光：结果通常阴性。用Goodpasture综合征患者的抗GBM血清或Goodpasture综合征抗原决定簇的单克隆抗体(MCA-P1)不能结合到AS的GBM上，甚至用AS肾衰后肾移植发生移植肾抗GBM肾炎患者的血清也不能与AS的GBM结合。此血清能与正常人GBM结合。男性AS患者GBM完全不着色，女性患者则着色很浅或节段性着色1。AS患者GBM还缺乏淀粉样P物质，原因不清9。AS皮肤切片免疫荧光检查显示男性AS患者表皮基底膜完全不着色，女患者表皮基底膜节段性着色，与GBM染色结果相同，故皮肤免疫荧光检查有助AS诊断。但最近发现一名日本AS患者皮肤对3、4、5抗体结合力正常，但GBM与三个抗体均不能结合。可见皮肤免疫荧光有其局限性1。电镜：一些区域GBM变薄，儿童较明显，主要是紧张带变薄；另一些区域紧张带增厚并纵向劈裂分层交织成网，网眼中含有致密颗粒。病变的GBM呈节段性，变薄、增厚的GBM与正常GBM相间，儿童和女患者尤其如此。连续肾活检可以发现病变逐步进展，节段性GBM增厚劈裂并非AS特有，原发性肾小球肾炎也有类似表现，但其病变局限。广泛的GBM增厚劈裂交织成网，网眼中含有致密颗粒现象是AS的特征性表现1。电镜观察发现螺旋神经节血管基底膜10和晶状囊基底膜呈多层性损害8，与肾基底膜病变一致。2发病机理基底膜病变是AS的病理学基础。型胶原是构成基底膜的主要成分。其分子由3条肽链组成，目前发现肽链有6种，其中1、2广泛分布于各种基底膜，3、4、5、6则局限分布于GBM、前晶状体膜、视网膜、内耳基底膜，与AS病变部位一致。COL4A3、COL4A4、COL4A5、COL4A6 基因突变导致型胶原形成异常，出现相应的临床表现11，12。3遗传方式及致病基因定位克隆AS具有遗传异质性(genetic heterogenity)，有三种遗传方式。3.1X连锁显性遗传(XD)：是AS最主要的遗传方式。家族中女患者多于男患者，但男性患者病情较女性严重。极少数女患者病情进展与男性相近，可能与X染色体不随机失活有关1。XD致病基因位于Xq22.213，14。Xq22.2上的COL4A5、COL4A6分别编码型胶原的5、6链，COL4A5突变已在几百个XD家系得到证实。每个家系突变位点和突变方式不同，突变位于基因全长，无突变热点。COL4A6突变发现不多。COL4A6突变都伴有COL4A5缺失。伴COL4A5的5端2个外显子缺失时临床表现AS伴平滑肌瘤病。伴更长的COL4A5缺失时表现AS伴先天性白内障，不伴平滑肌瘤病，迄今未见单独COL4A6变异者1。3.2常染色体隐性遗传(AR)：较少见。杂合子表现镜下血尿，纯合子515岁时发生慢性肾衰。AR通常表现肾功能异常和感音神经性耳聋，未发现有眼病变。AR致病基因为2q上的COL4A3、COL4A4，分别编码3，4，COL4A3、COL4A4突变导致型胶原变异15、16。3.3常染色体显性遗传(AD)：极罕见，迄今只有30余个AD家系报道。病情轻重与性别无关。肉眼血尿罕见。通常成年后发生镜下血尿、蛋白尿、高血压时才获诊断。中年时才发生慢性肾功能不全。此种遗传方式主要表现遗传性肾炎，耳聋非常少见，未见眼病变报道。目前尚未定位克隆此致病基因1。AS除有遗传异质性外，还有基因表现度的变异现象和基因的外显不全现象。对AS基因型-表型关系研究显示：COL4A5大段缺失患者病情严重，发生慢性肾功能衰竭年龄小，耳聋眼病出现也早。对移植肾排异很快，再移植时排异率也很高。错义突变，剪切位点突变与眼病、青年型肾衰、抗GBM肾炎的相关性不明显1。AS患者85%为遗传而来，15%患者为新生突变所致3。4诊断AS尚无统一的诊断标准。1988年Flinter提出AS四条诊断标准即血尿和/或慢性肾功能衰竭家族史阳性；电镜下GBM典型表现；典型的眼部病变：前锥形晶体，黄斑微粒；高频感音神经性耳聋。4条中符合3条可以诊断1。1996年Gregory又提出包括COL4A3、COL4A4、COL4A5基因检测的10条诊断标准，认为符合4条时可获诊断4。综合以上意见，AS诊断时须详细询问家族史并作必要的肾脏、听力、眼科检查，以防漏诊。通过COL4A3、COL4A4、COL4A5、COL4A6基因检查为XD和AR的AS基因诊断提供了直接证据。COL4A3-6基因诊断已用于检测致病基因携带者，对遗传咨询具有指导意义。在产前诊断中已有初步应用，对优生优育起到了积极作用17。需与AS进行鉴别诊断的疾病有：良性家族性血尿，局灶性肾炎，慢性肾小球肾炎，慢性肾盂肾炎，甲-髌综合征，Fabry综合征，家族性间质性肾炎，多囊肾等5。5治疗目前尚无有效治疗方法，只能对症处理。避免感染劳累，对仅有尿异常的无症状者，无需特殊处理；当肾损害类似慢性肾炎则按一般肾炎治疗。有继发尿路感染应积极抗感染，晚期肾衰需进行血液透析，有条件者施行肾移植。约有5%男性AS患者发生抗移植肾基底膜肾炎而排异。感音神经性耳聋交流困难时可佩戴助听器，前锥形晶体视力损害严重或白内障者可行人工晶体植入术。目前AS成为施行基因治疗研究的热点。因为：AS主要为肾损害，耳眼病变出现少且不致命。基因治疗可直接指向肾；肾有自己独立的循环系统，容易成为基因转移的靶器官；型胶原转化缓慢，半衰期在1年以上。故对AS施行体细胞基因治疗无论从理论上还是实践上都是可行的。将一个正常COL4基因转入肾小球细胞使其产生正常的型胶原可以纠正或至少短期纠正异常的GBM型胶原。科学家已在XD的AS动物模型Samoyed狗身上通过肾灌注将一个高效的报告基因转入其肾小球细胞中。如果此试验成功的话，不久的将来人类AS就可得到基因治疗4。6预后目前尚无AS自愈的报道。男性患者多在40岁以前因为肾衰而死亡。女性患者病情稳定，比男性预后好。近来欧洲透析与移植委员会的数据显示1529岁开始肾脏替代治疗的患者中，AS患者比原发性肾脏病患者生存期长1。7参考文献1Flinter F.Alports syndrome.J Med Genet，1997,34:326.2Rambausek M,Hartz G,Waldherr R,et al. Famillal glomerulonephritis.Pediatr Nephrol,1987,1:416.3Atkin CL,Gregory MC,Border WA.Alport syndrome,in Diseases of kidney,edited by Schrier WW,Gottschalk CW,Boston：Little Brown and Co.,1988,617641.4Tryggvason K,Heikkila P,Pettersson E,et al.Can Alport syndrome be treated by gene therapy?kidney Int,1997,51:1493.5谌贻璞，邹万忠，徐世余,等.遗传性进行性肾炎-11个家系及2例肾活检报告.中华内科杂志,1982,21：587.6韩援朝，薛燕，胡亦农.Alport综合征的听力表现及遗传方式.听力学及言语疾病杂志,1996,4:24.7Mitschke H,Schmidt P,Zazgorni KJ,et al.Effect of renal transplantation on uraemic deafness：a long term study.Audiology,1977,16:530.8Govan JAA.Ocular manifestations of Alports syndrome:a hereditary disorder of basement membrane?Br J Ophthalmol,1983,67:493.9Melvin T,Kim Y.Amyloid P component is not present in the glomerular basement membrane in Alport-type hereditory nephritis.Am J Pathol,1986,125:460.10Weidauer H,Arnold W.Consideration to the aetiology of the Alports syndrome .Arch Otorhinolaryngol,1975,210:361.11Reeders ST.Molecular genetics of hereditary nephritis.Kidney int,1992,42:783.12Zhou J,Mochizuki T,Smeets H,et al.Deletion of the paired 5() and 6() collagen genes in inherited smooth muscle tumors.Science,1993,261:1167.13Atkin CL,Hasstedt SJ,Menlove L,et al.Mapping of Alport syndrome to the long arm of the X-chromosome.Am J Hum Genet,1988,42:249.14Flinter FA,Abbs S,Bobrow M.Localization of the gene for classic Alport syndrome .Genomics,1989,4:335.15Mochizuki T,Lemmick HH,Mariyama M,et al. Identification of mutations in the 3()、and 4() collagen genes in autosomal recessive Alport syndrome.Nat Genet,1994,8:71.16Smeets H,Knoers VVAM,van de Heuvel LPWJ,et al.Hereditary disorders of the glomerular basement membrane.Pediatr Nephrol,1996,10:779.17Turco AE,Bresin E,Rossetti S,et al.Rapid DNA-based prenatal diagnosis by genetic linkage in three families with Alport syndrome.Am J Kid Dis,1997,30:174.(1999-01-20收稿，1999-05-11修回)Alport综合征【概述】 Alport综合征既往称为遗传性进行性肾炎（hereditary progressive nephritis），是一遗传性家族性肾脏病，临床以血尿、神经性耳聋、慢性进行性肾功能减退为特点。1902年Guthrie首先报道遗传性肾炎，1927年Alport又确定其与耳聋的关系。半个世纪来对本征进行了大量的临床、病理研究，近年由于分子生物学的进展，对本征又进行了分子水平的研究。本征并不罕见，其基因频率约1/5000-1/10000。预后严重，在欧洲和美国的终末期肾脏病（ESRD）中0.6%2.3%由本征引起。又起病时仅有血尿，诊断有一定困难，故值得临床重视。【病因与发病机制】 本病是遗传性肾脏病，其遗传方式有三： 1X连锁显性遗传约占患者总数的85%，其致病基因为COL4A5，在X染色体长臂中部Xq22-q23处，该基因编码型胶原5链，该基因全长约250kb，共51个外显子，目前已知本征中COL4A5可有多种突变，包括缺失（deletion）、插入（insertion）、替代（substitution）和点突变（point mutation）、剪接位点突变（splice sitemutation等）。1993年又报道在Xq22部位同时还有另一致病基因COL4A6，编码型胶原6链。因致病基因在X染色体上，故遗传方式与性别有关。母病传子也传女，子女得病机会均为1/2。父病不传子，却传给全部女儿。故家系中女性患者多于男性，病情男重于女。2常染色体隐性遗传此可能为编码型胶原3链的基因COL4A3或编码胶原4链的基因COL4A4突变而致。该致病基因定位于第2号染色体长臂。患者父母为近亲婚配，父母皆为致病基因携带者，纯合子显出疾病，子女患病机会为1/4。3常染色体显性遗传型致病基因尚未确定。上述基因突变使型胶原链表达异常，故可能影响到型胶原而后者为肾小球基底膜（GBM）之主要成分，当突变基因导致GBM之结构、功能改变时即引起临床疾病。 【病理】 光镜下肾脏无特异改变，肾小球可有轻微改变，系膜区不规则加宽，病程较长者有节段性或弥漫性系膜细胞增生、基质加宽，后期则常有小球硬化，肾小管扩张、萎缩，间质纤维化等改变。本征于皮、髓处常见间质泡沫细胞，此病变虽非本病特异，但出现率高，对本征之诊断有提示作用。免疫病理常规检测免疫球蛋白和C3多为阴性，少数于肾小球毛细血管有IgM和C3沉积。近年应用型胶原链的单克隆抗体检测GBM中型胶原链的表达。X-连锁显性遗传型男性患者GBM无5链的表达，其基因携带的母亲则呈间断性表达。电镜检查：可检见肾小球基底膜呈弥漫性增厚、致密层分层化网状改变。但病变早期电镜下可见GBM变薄而易与薄基底膜肾病混淆。【诊断要点】诊断要点概述 根据临床表现、家族史及电镜下肾组织学改变即可做出诊断。但电镜检查有一定的局限性（如疾病早期可仅表现为GBM变薄，尚未显现典型的分层增厚改变），对判断遗传型也有一定困难。随着对本征的深入研究、致病基因COL4A5的克隆以及抗型胶原链单克隆抗体的制作，临床上已可利用对肾组织GBM及皮肤基底膜的免疫病理检查对本征做出诊断并有助于基因携带者的检出，尤其是利用皮肤活检更易为临床及家长所接受。表1列出本征GBM免疫病理所见。 表1Aloprt综合征基底膜免疫荧光所见 总之，抗型胶原链的单克隆抗体在正常人的GBM和皮肤基底膜（EBM）的免疫荧光检测呈连续的线状阳性。X连锁显性遗传的男性先证者EBM的抗5（）链以及GBM的抗3、4、5链均呈阴性，而这些患者的母亲EBM中抗5链抗体染色表现为间断的线状阳性。目前随着检测技术的进步，对本征已可进行基因分析，检测其基因缺陷，此检测将助于产前诊断。 临床表现 本征主要受累器官是肾、耳及眼。1肾受累最早的表现是血尿。镜下血尿见于全部患者，通常为持续性，但在某些女孩或年幼男孩也可呈间断存在的镜下血尿。半数病儿有肉眼血尿发作，常于上呼吸道感染后23d内发生，持续一般110d，偶有持续更久者。蛋白尿之发生一般迟于血尿，并常见于男性，一般随年龄增长而进行性加重，1015岁时多已1g/24h。40%患者可发展至肾病综合征水平蛋白尿。女性患者一般无或仅轻度间断发作的蛋白尿。肾功能改变因性别、遗传型而异。X连锁显性遗传的男性患者常持续肾功能缓慢减退，常呈下列过程：除血尿外，小儿时期呈轻度、间断蛋白尿，后渐转为持续性蛋白尿，进展至肾病综合征、高血压直至肾功能衰竭。有些作者依ESRD发生年龄将本征分为青少年型（31岁前发生）和成年型（31岁后发生）。携带致病基因的女性少有ESRD发生，但也有25%基因携带者60岁后出现ESRD。2听力障碍约半数患者有感音神经性聋。初常为对2000、4000或8000Hz的听力障碍，其后其他频率的听力也进行性丧失。听力之减退大致与肾功能的减退平行进展。3眼受累最特征的是前锥形晶状体，出生时不能检出，随年龄增长而显现。黄斑中心凹周围黄色或白色颗粒也被视为本征特征性改变。4其他组织器官受累血液系统可有巨血小板减少症（macrothrombocytopenia）。弥漫性平滑肌瘤可累及食管、气管和女性生殖道。此可能由于基因突变累及COL4A5和COL4A6两个基因。还有报道伴发甲状腺病、肛门直肠畸形、神经纤维瘤等改变者。 【治疗概述】 本征目前尚无特殊的治疗方法，发展至终末期肾衰者则须透析或肾移植。虽有报道环孢素或血管紧张素转换酶抑制剂可延缓其肾功能减退，但无实验对照，结果难于评价。正常肾的肾移植后有3%4%发生移植后抗肾基底膜肾炎。 【预后】 女性患者预后较好，一般可存活到60岁以上，男性患者则多于30左右发展到肾功能衰竭。常染色体隐性遗传者则男女均可致肾衰。 （注：专业文档是经验性极强的领域，无法思考和涵盖全面，素材和资料部分来自网络，供参考。可复制、编制，期待你的好评与关注）