固体制剂处方前研究中的原辅料理化性质考察综述原创.doc

固体制剂处方前研究中的原料药理化性质考察4.内容4.1 原料药理化性质研究4.1.1 溶解度4.1.1.1 定义：溶解度是指在规定温度和压力下溶质在一定体积溶剂中溶解的量。4.1.1.2 分类：特性溶解度、实验溶解度4.1.1.3 考察意义由于药物必须处在溶解状态才干被吸取，所以任何药物无论通过何种途径，都必须具有一定的溶解度。溶解度在一定限度上决定药物能否成功制成注射剂或溶液剂。增长溶解度的方法：制剂中增长溶解度的方法有微粉化、制成固体分散体、加入表面活性剂。4.1.1.4溶解度获得途径：查文献、与合成组沟通、检测。4.1.1.5 测定方法分为一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线。可将过量药物至于预测定的溶剂内，一般可比较一下在水、0.9%NaCl、0.1mol/l盐酸和pH为7.4的缓冲液中的溶解度。在一定温度下振摇，测出达成平衡后的药物浓度，即为其溶解度。通常需6072h才干达成平衡。测定中要注意同离子效应对溶解度的影响。测定药物的pH-溶解度曲线时，可加过量药物（如酸，HA）于溶剂中溶解，测定低pH值时HA的溶解度和高pH时A的溶解度，注意，对某一定pH值，溶液的溶解度S=SHA+SA-,其最后一项可通过Henderson-Hassel-bach公式求得。对非解离型物质，可加入非极性溶剂改变其溶解度。4.1.2 pKa4.1.2.1 定义：酸度系数，又名酸离解常数，代号Ka值，在化学及生物化学中，是指一个特定的平衡常数，以代表一种酸离解氢离子的能力。4.1.2.2 考察意义解离常数对药物的溶解性和吸取性也很重要，由于大多数药物是有机的弱酸和弱碱，其在不同的pH介质中的溶解度不同，药物溶解后存在的形式也不同，即重要以解离型和非解离型存在，对药物的吸取也许会有很大影响，一般，解离型药物不能很好地透过生物膜被吸取，而非解离型药物往往可有效地通过内酯类的生物膜。一些可解离的药物大多是采用改变pH或制成可溶性盐的办法来解决溶解度问题和提高制剂稳定性。一些在水中难溶的可解离药物通过调节pH增大溶解度，从而制成液体制剂；一些可解离药物虽然在水中溶解度较小，但可溶解在胃液或肠液中，可以制成口服固体制剂。4.1.2.3 测定方法pKa通常可以用滴定法测量。如测定某酸的pKa，可用碱滴定，将结果以被中和的酸的分数（X）对pH值作图，同时还需滴定水，得二条曲线，每一点时两者的差值也得一曲线，为校正曲线，pKa即为50%的酸被中和时的pH值。4.1.3 分派系数4.1.3.1 定义一个生物药效的产生一方面规定药物分子通过生物膜。生物膜相称于类脂屏障，这种屏障作用与被转运分子的亲脂性有关。油/水分派系数(例如辛醇/水，氯仿/水)是分子亲脂特性的度量。分派系数（P）代表药物分派在油相和水相中的比值。4.1.3.2 考察意义它对开发包含两相溶剂系统或其制备过程的制剂的处方与工艺设计具有指导意义。分派系数也是反映药物经生物膜转运能力的重要参数。一般而言，具有较大油/水分派系数的药物更容易穿透细胞膜转运和吸取。4.1.3.3 测定方法测量油/水分派系数最常用的方法是摇瓶法，用正辛醇饱和的水和用水饱和的正辛醇按照1:1混合然后加入准确量的药物，在恒定温度下振摇至平衡，测定两相浓度C水和C油，比值为P，通常表达方法为lgP。P=C油/C水4.1.4 多晶型4.1.4.1 定义晶型是指晶态物质晶格内分子的排列形式。药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型，又称同质多晶型现象。它影响了药物的稳定性与溶解性。晶格能大的溶解度小，稳定性高；晶格能小的溶解度大，稳定性差。晶型会受到温度、光照、氧化、压力、湿度的影响。4.1.4.2 考察意义同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面也许会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物运用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。4.1.4.3 测定方法：溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、查示扫描量热法和查示热分析法、溶出速度法、热台显微镜法等。4.1.5 药物的引湿性4.1.5.1 定义4.1.5.1.1 药物的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸取水分能力或限度的特性。4.1.5.1.2 临界相对湿度（CHR）:水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增长，一般把这个吸湿量开始急剧增长的相对湿度称为临界相对湿度。4.1.5.2 考察意义4.1.5.2.1 将药物粉末置于湿度较大的空气中时容易发生不同限度的吸湿现象以致使粉末的流动性下降、固结、液化等，甚至促进化学反映而减少药物的稳定性。因此防湿对策是药物制剂中的一个重要话题。4.1.5.2.2 测定CHR的意义CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；为生产、贮藏的环境提供参考，应将生产及贮藏环境的相对湿度控制在药物的CRH值以下，以防止吸湿；为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。4.1.5.3 测定方法4.1.5.3.1 引湿性测量取干燥的具塞玻璃称量瓶（外径为50mm，髙为15mm),于实验前一天置于 适宜的25。C1。C恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液）或人工气候箱（设定温度为 25。C1。C，相对湿度为80%2%)内，精密称定重量（m2)。取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为lmm,精密称定重量（m2)。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下 24小时。盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3) 。增重百分率=(m3-m2/m2-m1)100%4.1.5.3.2 CRH的测定称取药物（粉末或颗粒）1-2mg 6份，同上操作，置盛有不同浓度的浓硫酸溶液或其他盐溶液的玻璃干燥器中，于25。C的恒温箱中保存T天，取出称量瓶，精密称定，计算吸湿百分率，以吸湿量对相对湿度作图的吸湿平衡曲线，在拐点作两切线，切线焦点相应的相对湿度，即为CRH。4.1.6 药物的粉体学4.1.6.1 粉体学定义粉体是无数个固体粒子集合体的总称，粒子是粉体运动的最小单元，粉体学是研究粉体的基本性质及其应用的科学。通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴。一般将粒径小于100m的粒子叫“粉”，粒径大于100m的粒子叫“粒”。4.1.6.2 粒径粒子的大小是决定粉体的其他性质的最基本的性质。球形颗粒的直径、立方形颗粒的边长等规则粒子的特性长度可直接表达粒子的大小。但通常解决的粉体中，多数情况是组成粉体的各个粒子的形态不同并且不规则，各方向的长度不同，大小不同，很难像球体、立方体等规则粒子以特性长度表达其大小。对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同。根据实际 应用选择适当的测定方法，求其相称径或有效径等。4.1.6.2.1 粒子径的表达方法几何学粒子径筛分径有效径比表面积等价径4.1.6.2.2 粒子径的测定方法显微镜法库尔特计数法沉降法比表面积法筛分法 是粒径与粒径分布的测量中使用最早、应用最广，并且简朴、快速的方法。4.1.6.3 粉体的密度4.1.6.3.1 粉体密度的概念：系指单位体积粉体的质量。由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同含义。粉体的密度根据所指的体积不同分为真密度、颗粒密度、松密度三种。4.1.6.3.2 粉体密度的测定方法 真密度和颗粒密度的测定 液浸法压力比较法 松密度与振实密度的测定：将粉体装入容器中所测得的体积涉及粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等，因此测量容器的形状、大小、物料的装填速度及装填方式等均影响粉体体积。将粉体装填于测量容器时不施加任何外力所测得密度为最松松密度，施加外力而使粉体处在最紧充填状态下所测得密度叫最紧松密度。振实密度随振荡次数而发生变化，最终振荡体积不变时测得的振实密度即为最紧松密度。4.1.6.4 粉体的流动性4.1.6.4.1粉体的流动性概念粉体的流动性与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关，加上颗粒之间的内摩擦力和粘附力等的复杂关系，粉体的流动性无法用单一的物性值来表达。然而粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响较大。粉体的流动形势很多，如重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动等，其相应的流动性的评价方法也有所不同（评价方法具体详见药剂学P298）。4.1.6.4.2粉体流动性的评价与测定方法休止角 粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力和粒子间摩擦力的作用，当这些力达成平衡时处在静止状态。休止角是此时粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等。休止角是检查粉体流动性好坏的最简便的方法。休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。流出速度 是将物料加入漏斗中，用所有物料流出所需的时间来描述（测定装置详见药剂学P299）。假如粉体的流动性很差而不能流出时加入100l的玻璃球助流，测定自由流动所需的玻璃球量（w%），以表达流动性。加入量越多流动性越差。压缩度 将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初松体积；采用轻敲法使粉体处在最紧状态，测量最终体积；计算最松密度0与最紧密度f；根据公式计算压缩度C。C=（f-0）/f100%压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度20%以下时流动性较好，压缩度增大时流动性下降。当C值达成40%50%时粉体很难从容器中自动流出。4.1.6.4.3 粉体流动性的影响因素与改善方法粒子间的粘着力、摩擦力、范德华力、静电力等作用阻碍粒子的自由流动，影响粉体的流动性。为了减弱这些力的作用采用以下措施。 增长粒子大小 粒子形态及表面粗糙度 含湿量 加入助流剂的影响4.1.6.5 研究意义粉体学技术能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等方面提供重要的理论依据和实验方法。如粉体粒子大小会影响溶出度和生物运用度，粉体的性质会影响片剂的成型及崩解，粉体的流动性（粒径大的药物流动性好，粒径小的药物流动性差）、相对密度等性质会影响散剂、胶囊剂、片剂等按容积分剂量的准确性，粉体的密度、分散度及形态等性质会影响药物混合的均匀性等。4.1.7药物的稳定性药物制剂的有效期一般规定在2年以上流通所需。影响药物稳定性的影响因素重要有：处方（辅料）；工艺和包装（条件）环境（热、氧、光、水分、PH）。测定方法：HPLC、TLC、热分析法及漫反射光谱法研究意义：稳定性是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计实验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的拟定提供支持性信息4.2 辅料的理化性质的研究（重要固体制剂）4.2.1 稀释剂4.2.1.1 定义：稀释剂也称填充剂，指制剂中用来增长体积或重量的成分。4.2.1.2 种类：常用的稀释剂涉及淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类和糖醇类等。4.2.1.3 考察意义在药物剂型中稀释剂通常占有很大比例，其作用不仅保证一定的体积大小，并且减少主药成分的剂量偏差，改善药物的压缩成型性。稀释剂类型和用量的选择通常取决于它的物理化学性质，特别是功能性指标。稀释剂可以影响制剂的成型性和制剂性能（ 如粉末流动性、湿法颗粒或干法颗粒成型性、含量均一性、崩解性、溶出度、片剂外观、片剂硬度和脆碎度、物理和化学稳定性等）。一些稀释剂（如微晶纤维素MCC）常被用作干黏合剂，由于它们在最终压片的时候能赋予片剂很髙的强度。4.2.1.4 稀释剂功能性指标涉及（1）粒度和粒度分布（通则0982）；（2）粒子形态（通则0982）；（3）松密度/振实密度/真密度；（4）比表面积；（5）结晶性（通则0981）；（6）水分（通则0832）；（7）流动性；（8）溶解度；（9）压缩性；（10）引湿性（通则9103）等。4.2.2 黏合剂4.2.2.1 定义：黏合剂是指一类使无黏性或黏性局限性的物料粉末聚集成颗粒，或压缩成型的具黏性的固体粉末或溶液。黏合剂在制粒溶液中溶解或分散，有些黏合剂为干粉。4.2.2.2 分类：（1)天然高分子材料；(2)合成聚合物；（3)糖类。4.2.2.3 种类：常用黏合剂涉及淀粉浆、纤维素衍生物、聚维酮、明胶和其他一些黏合剂。4.2.2.4 考察意义随着制粒溶液的挥发，黏合剂使颗粒的各项性质（如粒度大小及其分布、形态、含量均一性等）符合规定。湿法制粒通过改善颗粒一种或多种性质，如流动性、操作性、强度、抗分离性、含尘量、外观、溶解度、压缩性或者药物释放，使得颗粒的进一步加工更为容易。聚合物的化学属性，涉及结构、单体性质和聚合顺序、功能基团、聚合度、取代度和交联度将会影响制粒过程中的互相作用。同一聚合物由于来源或合成方法的不同，它们的性质也许显示出较大的差异。黏合剂通过改变微粒内部的黏附力生成了湿颗粒（聚集物）。它们也许还会改变界面性质、黏度或其他性质。在干燥过程中，它们也许产生固体桥，赋予干颗粒一定的机械强度。4.2.2.5黏合剂功能性指标涉及（1）表面张力；（2）粒度、粒度分布（通则0982);（3）溶解度（见凡例）;（4）黏度（通则0633);（5）堆密度和振实密度；（6）比表面积等。4.2.3 崩解剂4.2.3.1定义：崩解剂是加入到处方中促使制剂迅速崩解成小单元并使药物更快溶解的成分。当崩解剂接触水分、胃液或肠液时，它们通过吸取液体膨胀溶解或形成凝胶，引起制剂结构的破坏和崩解，促进药物的溶出。4.2.3.2 分类：天然的、合成的或化学改造的天然聚合物。4.2.3.3 种类干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等。崩解剂可为非解离型或为阴离子型。非解离态聚合物重要是多糖 ，如淀粉、纤维素、支链淀粉或交联聚维酮。阴离子聚合物重要是化学改性纤维素的产物等。离子聚合物应当考虑其化学性质。胃肠道 pH值的改变或者与离子型原料药（APIs)形成复合物都将会影响崩解性能。4.2.3.4 作用机制毛细管作用：这类崩解剂在片剂中能保持压制片的孔隙结构，形成易于润湿的毛细管通道，并在水性介质中呈现较低的界面张力，当片剂置于水中时，水能迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿而促进崩解。属于此类崩解剂的有巅峰及其韩生物和纤维类衍生物等。膨胀作用：自身能遇水膨胀而促使片剂崩解。如淀粉衍生物羧甲淀粉钠，在冷水中能膨胀，其颗粒的膨胀作用十分显著，致使片剂迅速崩解。这种膨胀作用还涉及有润湿热所致的片剂内部残存空气的膨胀作用。膨胀率是表达崩解剂的体积膨胀能力大小的重要指标，膨胀率越大，崩解效果越显著。膨胀率=（膨胀后体积-膨胀前体积）/膨胀前体积100%产气作用：产气愤体的崩解剂，重要用于那些需要迅速崩解或快速溶解的片剂，如泡腾片等。泡腾片中的崩解剂常用枸橼酸或酒石酸加碳酸钠或氢氧化钠，遇水产生二氧化碳气体，借助气体膨胀而使片剂崩解。酶解作用：有些酶对片剂中某些辅料有作用，当将它们配制在同一片剂中时，遇水能迅速崩解，如以淀粉浆作黏合剂时，可将淀粉酶加入到干颗粒中，由此压制的片剂遇水即能崩解。用酶作崩解剂的应用还不是很多。4.2.3.5崩解剂功能性指标（1）粒径及其分布（通则0982); （2）水吸取速率；（3）膨胀率或膨胀指数；（4）粉体流动性；（5）水分 ；（6）泡腾量；（7）自身化学特性；（8）片剂因素影响，如硬度和孔隙率。4.2.4 润滑剂4.2.4.1 定义广义的润滑剂涉及三种辅料，即助流剂、抗粘剂和润滑剂（狭义）。其中，助流剂是减少颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；抗黏剂是防止原辅料黏着于冲头表面的物质，作用是保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁；润滑剂（狭义）是减少药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质。一种抱负的润滑剂应当兼具上述助流、抗黏和润滑三种作用，但在目前现有的润滑剂中，还没有这种抱负的润滑剂。按照习惯的分类方法，一般将具有上述任何一种作用的辅料统称为润滑剂。4.2.4.2 分类界面润滑剂、流体薄膜润滑剂和液体润滑剂。界面润滑剂为两亲性的长链脂肪酸盐（如硬脂酸镁）或脂肪酸酯（如硬脂酰醇富马酸钠），可附着于固体表面（颗粒和机器零件），减小颗粒间或颗粒、金属间摩擦力而产生作用。表面附着受底物表面的性质影响，为了最佳附着效果，界面润滑剂颗粒往往为小的片状晶体。流体薄膜润滑剂是固体脂肪（如氢化植物油，1 型），甘油酯（甘油二十二烷酸酯和二硬脂酸甘油酯），或者脂肪酸（如硬脂酸），在压力作用下会熔化并在颗粒和压片机的冲头周边形成薄膜，这将有助于减小摩擦力。在压力移除后流体薄膜润滑剂重新固化。液体润滑剂, 在压紧之前可以被颗粒吸取，而压力下可自颗粒中释放的液体物质，也可用以减小设备制造的金属间摩擦力。4.2.4.3 种类：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠。4.2.4.4 润滑剂功能性指标（1）粒度及粒度分布（通则0982); （2）比表面积; （3）水分（通则0831和通则0832);（4）多晶型（通则0981和通则0451); （5）纯度（如硬脂酸盐与棕榈酸盐比率）；（6）熔点或熔程等；（7）粉体流动性。4.2.5 助流剂和抗结块剂4.2.5.1 定义：助流剂和抗结块剂是提高粉末流速和减少粉末聚集结块的辅料。助流剂和抗结块剂通常是无机物质细粉。它们不溶于水但是不疏水。其中有些物质是复杂的水合物。4.2.5.2 种类：滑石粉、微粉硅胶等无机物细粉。4.2.5.3 作用机制助流剂可吸附在较大颗粒的表面，减小颗粒间黏着力和内聚力，使颗粒流动性好。此外，助流剂可分散于大颗粒之间，减小摩擦力。抗结块剂可吸取水分以阻止结块现象中颗粒桥的形成。4.2.5.4 助流剂和抗结块剂的功能性指标：（1）粒度及粒度分布（通则0982）; (2)表面积；（3）粉体流动性；（4）吸取率等。4.2.6 空心胶囊4.2.6.1 定义胶囊作为药物粉末和液体的载体可以保证剂量的准确和运送的便利。空心胶囊应与内容物相容 。空心胶囊通常涉及两个部分（即胶囊帽和胶囊体），都是囱柱状，其中稍长的称为胶囊体，另一个称为胶囊帽。胶囊帽和胶囊体紧密结合以闭合胶囊。软胶囊是由沿轴缝合或无缝合线的单片构成。4.2.6.2 分类根据原料不同空心胶囊可分为明胶空心胶囊和其他胶囊 。明胶空心胶囊由源于猪、牛 、或鱼的明胶制备；其他类型胶囊由非动物源的纤维素、多糖等制备。4.2.6.3 胶囊壳的功能性指标（1）水分（通则0832和通则0831)；（2）透气性；（3）崩解性（通则0921和0931)；（4）脆碎度；（5）韧性；（6）冻力强度；（7）松紧度等。4.2.7 包衣材料4.2.7.1 定义：包衣可以掩盖药物异味、改善外观、保护活性成分、调节药物释放。4.2.7.2 分类：包衣材料涉及天然、半合成和合成材料。它们也许是粉末或者胶体分散体系（胶乳或伪胶乳），通常制成溶液或者水相及非水相体系的分散液。蜡类和脂类在其熔化状态时可直接用于包衣，而不使用任何溶剂。4.2.7.3 包衣材料的功能性研究（1）溶解性，如肠溶包衣材料不溶于酸性介质而溶于中性介质；（2）成膜性；（3）黏度；（4）取代基及取代度；（5）抗拉强度；（6）透气性；（7）粒度等。4.3 相容性研究药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。药品申请人可以通过前期调研，了解辅料与辅料间、辅料与药物间互相作用情况，以避免处方设计时选择不宜的辅料。对于缺少相关研究数据的，可考虑进行相容性研究。例如口服固体制剂，可选若干种辅料，若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药自身的变化还是辅料的影响。如处方中使用了与药物有互相作用的辅料，需要用实验数据证明处方的合理性。5. 相关文献1崔福德.药剂学.北京:人民卫生出版社，20232潘卫兰.工业药剂学.北京.：中国医药科技出版社，20233中国药典,2023