膀胱癌术后复发危险因素分析及模型构建.pdf

安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2023 Ma y；58(5)845网络出版时间：2023-04-21 17：24：33 网络出版地址:h t t ps:/k n s.c n k i.n et/k c ms/d et a il/34.1065.R.20230420.1820.033.h t ml膀胱癌术后复发危险因素分析及模型构建朱 瑞，冯岳龙,杨淑萍，陈 超，贾 磊摘要 目的 回顾分析手术治疗膀胱癌患者术后复发的独 立危险因素,构建膀胱癌复发模型。方法 选取240例经手 术治疗的膀胱癌患者，进行不少于1年的随访，将患者分为 复发组(=54)和非复发组(“=186)。将患者一般资料对 比分析后进行ROC曲线分析,将差异有统计学意义的数据 纳入Lo g ist ic多因素分析。在筛选出的危险因素的基础上构 建预测模型，通过模型校正曲线及临床净收益评估,得到可 用于膀胱癌患者术后复发的预测模型。结果R0C曲线结 果显示:预后营养指数(P NI)、膀胱癌特异性核基质蛋白(BLCA4)、膀胱肿瘤抗原(BTA)、尿核基质蛋白22(NMP 22)、癌胚抗原(CEA)的 AUG 分别为 0.932,0.979、0.998、0.677、0.981；最佳截断值分别为：W 40.18%、140.04 n g/mg、W7.22 U/mg、7.68|x g/mg、1.99 n g/mg。Lo g ist ic 结果显示：P NI W 40.18%、BLCA4 140.04 n g/mg、BTAW7.22 U/mg、NMP 22 7.68 Rg/mg 是膀胱癌患者出现 复发的危险因素。将P NI、BLCA4、BTA、NMP 22纳入复发模 型的构建,作为膀胱癌患者病情复发的因子。对模型校正曲 线及临床净收益分析，内部验证结果显示，模型膀胱癌复发 的一致性指数为0.296(95%CI：0.078 1.329)。校准曲线 显示观测值与值之间保持较好一致性。模型膀胱癌患者复 发的风险阈值 0.128,模型提供临床净收益;此外,模型临 床净收益均高于P NI、BLCA4、BTA、NMP 22。结论 模型校 正曲线及临床净收益分析，内部验证结果显示成功构建了膀 胱癌复发模型。关键词 膀胱癌;模型;复发中图分类号R 737.14文献标志码A 文章编号1000-1492(2023)05-0845-05 d o i:10.19405/j.c n k i.issn l OOO-1492.2023.05.023膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其中 占比70%为非肌层浸润性膀胱癌。经尿道膀胱肿 瘤切除术作为膀胱癌患者主要的治疗手段而被广泛 使用，但患者在术后有较高的复发率,研究表明,2022-11-29 接收基金项目：宁夏卫生健康委科研课题(编号:2019-NW-019)；宁夏回 族自治区卫生计生委重点研究课题(编号：2018-NW-028)作者单位庁夏回族自治区人民医院泌尿外科，银川750002 作者简介:朱 瑞，男,硕士研究生；贾 磊，男，主治医师，责任作者,E-ma il：Jia O2281ei 163.c o m30%-80%患者在术后5年内复发。营养情况和全 身炎症反应对癌症患者的预后有很大影响，预后营 养指数(pr o g n o st ic n u t r it io n a l in d ex,P NI)可反映患者 营养免疫状况S5。P NI与胃癌、结直肠癌、乳 腺癌宀相关。由于缺少对数据的统计学分析，使 得P NI迟迟未在临床应用。该研究旨在分析患者的 临床一般资料、膀胱癌尿液标志物、P NI对患者可能 出现的膀胱癌复发进行模型,对比分析患者的一般 临床资料、肿瘤特征、P NI及尿液肿瘤标志物，为临 床膀胱癌防治提供理论基础。1材料与方法11 一般资料选取宁夏回族自治区人民医院 2018年1月一2021年1月诊治行手术治疗的240 例膀胱癌患者作为研究样本，随访总时间不少于1 年。膀胱癌复发纳入复发组5=54),未复发纳入 未复发组5=186)。患者的一般资料包括患者的 年龄、性别、体质量指数(bo d y ma ss in d ex,BMI)、吸 烟史、肿瘤数目、肿瘤直径、肿瘤分级、T分期、尿液 肿瘤标志物。纳入标准:均行手术治疗;经组 织病理学诊断符合膀胱癌诊断标准及经尿道膀胱肿 瘤切除术适应证,且为原发性膀胱癌;术后规律 随访时间不少于1年且临床资料齐全;年龄 18 岁。排除标准:继发性肿瘤患者;患有其他器 官及系统重大疾病;患有自身免疫性疾病、急性 感染、炎症、血液病;有既往脾切除术史、急性心 肌梗死、脑卒中的患者;12个月内有激素治疗史 或近1个月有输血史的患者。12随访管理与指标检测所有患者均接受前2 年每3个月、后3年每6个月复查。若怀疑复发或 转移，进行放射学评估。P NI计算公式为:P NI=血 清白蛋白值+5 x外周血淋巴细胞总数。通过 ELISA法检测膀胱癌特异性核基质蛋白(bl a d d er c a n c er-spec if ic n u c l ea r ma t r ix pr o t ein s-4,BLCA-4)、癌 胚抗原(c a r c in o embr y o n ic a n t ig en,CEA)、膀胱肿瘤 抗原(bl a d d er t u mo r a n t ig en,BTA)、尿核基质蛋白 22(u r in a r y n u c l ea r ma t r ix pr o t ein 22,NMP 22)水平。1.3统计学处理 采用SP SS 22.0统计软件进行 846安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2023 Ma y；58(5)数据分析。计数资料用百分率（）表示，组间比较 采用检验。计量资料以S表示，连续变量采用 独立样本t检验、非连续变量采用单因素方差分析。采用ROC曲线分析计算一般资料中差异有统计学 意义的相关连续性变量的最佳截断值,并进行二分 类分组。采用Gr a ph P a d P r ism绘制膀胱癌患者术后 复发的生存率曲线。采用Lo g ist ic回归分析膀胱癌 患者复发的独立危险因素。模型构建、内部验证、决 策分析曲线均采用R版4.0.2相关软件包分析。P 0.05）；P NI、吸烟史、肿瘤数目、肿瘤直径、组织分 级、BLCA4、NMP 22、CEA、BTA比较差异有统计学 意义（P 140.04 n g/mg、W 7.22 U/mg、7.68|ig/mg、1.99 n g/mgo ROC 曲 线分析见表2、图1。2.3 Logistic多元回归分析将单因素分析中差 异有统计学意义的指标纳入Lo g ist ic回归分析模型，结果显示：P NIW40.18%、BLCA4 140.04 n g/mg、BTAW7.22 U/mg、NMP 22 7.68|x g/mg 是膀胱癌 患者出现复发的危险因素（P 0.05）o见表3。2.4构建膀胱癌患者病情复发的模型将P NI、BLCA4、BTA、NMP 22纳入复发模型的构建，作为膀 胱癌患者病情复发的因子。模型如图2所示。表1患者的一般资料比较Gs）,n（%）指标复发组5=54）未复发组5=186）x?值p值年龄（岁）64.80 6.5065.30 8.60-0.3950.693性别0.0740.786男性45(83.33)152(81.72)女性9(16.67)34(18.28)BMI(k g/m2)24.23 2.1724.13 3.240.2040.839P NI(%)32.46 6.8350.06 9.87-12.2750.001吸烟史11(20.37)91(48.92)13.9630.001肿瘤数目27.7190.001多发37(68.52)54(29.03)单发17(31.48)132(70.97)肿瘤直径（c m）2.69 1.462.29 0.543.1240.002病理T分期2.0460.153T036(66.67)142(76.34)T118(33.33)44(23.66)组织分级51.1460.001低级别10(18.52)135(72.58)高级别44(81.48)51(27.42)BLCA-4(n g/mg)156.84 11.43124.33 10.7318.6500.001BTA(U/mg)6.43 0.438.43 0.57-23.8680.001NMP 22(jjLg/mg)7.96 0.437.58 0.853.2010.002CEA(n g/mg)2.45 0.351.25 0.4320.9440.001表2相关变量ROC曲线分析结果变量AUC95%CZ最佳截断值Yo u d en指数S.E灵敏度（）特异度（）P值P NI0.9320.893 0.961W40.180.722 20.016 488.8983.333.340.306 50.057 633.3397.310.172BLCA40.9790.952-0.993140.040.898 40.010 796.3093.550.001BTA0.9980.980-1.000W7.220.952 20.001 696.3098.927.680.396 10.034 177.7861.831.990.882 90.981 092.5995.700.001安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2023 Ma y;58(5)847100%00|%00|808060604040202020CEAAUC=0.981P 0.001-%40 60 80 100100-特异度%0000808060-/40；200AUC=0.932P 40.18%)0.1930.0639.2681.213(0.145-2.054)0.001BLCA-4(140.04 n g/mg vs 140.04 n g/mg)0.1340.00111.0381.004(0.314 2.346)7.22 U/mg)0.5620.2445.2751.754(0.043-2.067)0.028NMP 22(7.68|ig/mg v s40.18(_s 140.04W140.04S 7.22,7.68W7.68W7.22总分 i亠-0 50 100 150 200 250 300 350 400图2膀胱癌患者病情复发的模型2.5模型校正曲线及临床净收益分析内部验证 结果显示，模型膀胱癌复发的一致性指数(c o n c o r da n c e in d ex,C-in d ex)为 0.296(95%CI：0.078 1.329)O校准曲线显示观测值与值之间保持较好 一致性，见图3。模型膀胱癌患者复发的风险阈值 0.128,模型提供临床净收益;此外，模型临床净收 益均高于 P NI、BLCA4、BTA、NMP 22。见图 4。3讨论膀胱癌患者术后多复发已成为严重影响该类疾 病患者生活质量的重要原因之一。探寻膀胱癌患者 术后复发的危险因素成了当前研究的热点项目血切0848安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2023 Ma y;58(5)1.00.60.40.20.8图3模型校正曲线0.2 0.4 0.6 0.8预测膀胱癌患者出现复发的概率0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0高风险阈值图4膀胱癌患者术后复发的决策曲线细致的为个体定制预后治疗及随访方式,能够很好 地改善患者的生存现状，减少患者预后出现复发的 情况问。本研究对收治患者的临床一般资料及癌 症指标物水平、P NI进行了分析，以期实现对患者术 后出现膀胱癌的检测和预防，除分析了患者的一般 临床资料,还对于患者的肿瘤特征参数、营养特征及 尿液肿瘤标志物进行分析。常规尿液检测一般无法 用于膀胱癌的确切诊断，膀胱癌需要进行尿细胞学 及肿瘤标志物检査。自然排尿采集样本或者通过膀 胱冲洗采集。建议连续留取3 d新鲜尿液。样本分 别先进行细胞离心与固定，然后合并3 d的尿细胞 进行诊断。如果尿液当中脱落细胞学阳性,表明泌 尿系统中的包括肾、输尿管、膀胱及尿道的器官组织 都有发生癌变的可能性。我国在部分医院也开 始进行了上述检査,但目前推广程度仍然不够。因 此本研究采用了这一较为前沿的检测指标作为膀胱 癌患者复发的分析因素。同时还分析对比了两组患 者的营养评分，营养评分P NI常作为分析肿瘤及癌 症患者预后情况的一项指标。原因是营养评分能够 反映患者的癌症进展及患者的身体状况，可用于预 后结果分析。使用两组患者有差异且具有统计 学意义的数据及肿瘤标志物、P NI作为变量,均具有 较好的C-in d ex水平。因此本研究选取的模型建立 具有实践性。本研究对患者的临床资料进行分析，结果显示:选取样本种年龄、性别、BMI、病理T分期的两组比 较差异无统计学意义(P 0.05)。与未复发组比 较，复发组的P NI更低、有吸烟史的例数占比更少、肿瘤为多发的例数占比更多、肿瘤直径更大、低级别 例数占比更少、高级别例数占比更多、BLCA4、NMP 22.CEA水平更高、BTA水平更低。对一般资 料比较差异有统计学意义的连续变量进行ROC曲 线分析,ROC曲线结果显示：P NI、BLCA4、BTA、NMP 22.CEA 的 AUC 分别为 0.932,0.979,0.998、0.677,0.981；最佳截断值分别为：W40.18%、140.04 n g/mg、W7.22 U/mg、7.68(ju g/mg、1.99 n g/mgo将单因素分析差异有统计学意义的数据纳 入到Lo g ist ic回归模型中，结果显示:P NIW40.18%、BLCA4 140.04 n g/mg、BTA W7.22 U/mg、NMP 22 7.68 pLg/mg是膀胱癌患者出现复发的危险因素。随后将P NI、BLCA4、BTA、NMP 22纳入到模型的构 建中,作为膀胱癌患者病情复发的因子。对模型校 正曲线及临床净收益分析，内部验证结果显示，模型 膀胱癌复发的 C-in d ex 为 0.296(95%CZ：0.078 1.329)。此外，模型临床净收益均高于P NI.BLCA-4、BTA、NMP 22,表明成功构建了膀胱癌复发模型。综上所述,P NI、BLCA4、BTA、NMP 22是膀胱癌 患者出现复发的独立危险因素。且对模型校正曲线 及临床净收益分析分析得出本研究所构建的模型有 较好的临床净收益的结论。但仍存在一些不足之 处,在取样过程中仅选取了本院的收治的病例，存在 地域局限性。今后还需要大样本、多中心的研究。参考文献1 张欣雨，王智宇,赵文元，等.基于新型血小板指数评分构建膀 胱癌患者术后复发的列线图模型J.现代泌尿外科杂志,2021,26(10):849-55.2 张杜平，罗林，刘鹤，等.基于预后营养指数构建非肌层浸 润性膀胱癌患者预后模型及决策曲线分析J.广西医科大学 学报,2020,37(11):2040-7.3 程 浪，李生辉,程庆水，等.华东某地区AB0血型对原发性 安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2023 Ma y;58(5)849 非肌层浸润性膀胱癌预后的影响J.齐齐哈尔医学院学报,2019,40(15)：1914-6.4 赵攀，李明东,王昭翔，等.卡介苗膀胱灌注预防中、高危非 肌层浸润性膀胱癌复发的疗效及安全性J.现代泌尿外科杂 志,2020,25(8):14-9.5 刘 竞，凌 敏，安 宇，等.腹腔镜挽救性膀胱切除术治疗膀 胱部分切除术后膀胱癌复发的疗效分析J.中华泌尿外科杂 志,2021,42(4):274-7.6 武海波，李磊,谷泉霖.DNMT3b在膀胱癌组织中的表达及 与经尿道膀胱肿瘤电切术后复发的相关性J.实用癌症杂 志,2023,38(1)：25-&7 高丽娜，盛建丽，汤沛，等.非肌层浸润性膀胱癌患者经尿道 膀胱肿瘤电切术治疗后复发的影响因素J.实用癌症杂志，2022,37(11):1886-8.8 盛永亮，吕双武，张 扬，等.血清P ON1联合AGR检测对膀胱 癌根治术后尿道复发的预测价值J 广东医学,2022,43(9)：1150-4.9 黄集香，刘秋梅,林银霞，等.膀胱癌患者术后复发相关影响因素分析J.广西医科大学学报,2022,39(6)：918-22,10 杨孝杰，高中伟,任小强，等.尿液中循环肿瘤DNA水平预测 非肌层浸润性膀胱癌术后复发及进展的临床价值J 现代肿 瘤医学,2022,30(11)：1994-7.11 王晴，杜君，王坤，等.免疫组化指标对非肌层浸润性膀 胱癌进展风险评估J.中华肿瘤防治杂志,2018,25(6)：422-7.12 李文琦,赵文超,牛天力，等.影响表浅性膀胱癌患者术后复发 的多因素分析及研究J.临床泌尿外科杂志,2015,30(10)：923-6.13 徐海波，熊异平，余恒勇.膀胱癌组织中MMP-2,MMP-9,Su r-v iv in.Liv in和VEGF表达的临床意义分析J.标记免疫分析 与临床,2017,24(1):51-4.14 袁佳仪，何恒晶,毕娅琼，等.TOP 2A基因表达对膀胱癌的预后 价值分析J.国际肿瘤学杂志,2018,45(1)：22-6.15 寇 博，刘 伟，寇青山.sa l en-Mn通过LKB1/AMP K信号通路 抑制膀胱癌T24细胞的上皮间质转化J.山西医科大学学 报,2018,49(1)：15-20.Analysis of risk factors for recurrence and prediction model of bladder cancerZh u Ru i,Fen g Yu el o n g,Ya n g Sh u pin g,Ch en Ch a o,Jia Lei(Dept of Urology,Ningxia Hui Autonomous Region Peoples Hospital,Yinchuan 750002)Abstract Obje c t ive Rev iew t h e in d epen d en t r isk f a c t o r s o f po st o per a t iv e r ec u r r en c e in su r g ic a l t r ea t men t o f bl a dd er c a n c er pa t ien t s t o c o n st r u c t a mo d el o f bl a d d er c a n c er r ec u r r en c e.Me t hods A t o t a l o f 240 su r g ic a l l y t r ea t ed bl a d d er c a n c er pa t ien t s w er e f o l l o w ed u p f o r a t l ea st 1 y ea r a n d d iv id ed in t o r ec u r r en c e(n=54)a n d n o n-r ec u r-r en c e(n=186).Th e g en er a l d a t a o f pa t ien t s w er e c o mpa r a t iv e a n a l y zed,a n d t h e d if f er en t a n d st a t ist ic a l l y sig n if ic a n t d a t a w er e f u r t h er a n a l y zed by ROC c u r v e,a n d t h e st a t ist ic a l l y sig n if ic a n t d a t a w er e in c l u d ed in t h e mu l t iv a r ia t e a n a l y sis a f t er l o g ist ic o bt a in in g u n iv a r ia t e a n a l y sis r esu l t s.Risk f a c t o r s w er e in c l u d ed in t h e mo d el c o n st r u c t io n,a n d t h e mo d el c o r r ec t io n c u r v e a n d c l in ic a l n et ben ef it a n a l y sis w er e a n a l y zed.Th e mo d el c o u l d be u sed t o pr ed ic t po sto per a t iv e r ec u r r en c e in bl a d d er c a n c er pa t ien t s.Re sult s Th e ROC c u r v es o f t h e st a t ist ic a l l y sig n if ic a n t c o n t in u o u s v a r ia bl es w er e a n a l y zed in t h e g en er a l d a t a,a n d t h e r esu l t s sh o w ed t h a t t h e AUC o f P NI,BLCA-4,BTA,NMP 22 a n d CEA w er e 0.932,0.979,0.998,0.677 a n d 0.981,r espec t iv el y,a n d t h e o pt ima l t r u n c a t io n v a l u es w er e W 40.18%,140.04 n g/mg,W7 22 U/mg,7.68 jig/mg,a n d 1.99 n g/mg,r espec t iv el y.St a t ist ic a l l y sig n if ic a n t d a t a f r o m u n iv a r ia t e a n a l y sis w er e in c o r po r a t ed in t o t h e l o g ist ic r eg r essio n mo d el,a n d t h e r esu l t s sh o w ed t h a t P NI W 40.18%,BLCA-4 140.04 n g/mg,BTA 7.22 U/mg,NMP 22 7.68(ju g/mg w a s a r isk f a c t o r f o r r ec u r r en c e in pa t ien t s w it h bl a d d er c a n c er.Su bseq u en t l y,P NI,BLCA-4,BTA,a n d NMP 22 w er e in c o r po r a t ed in t o t h e c o n st r u c t io n o f t h e mo d el a s pr ed ic t o r s o f r ec u r r en c e in pa t ien t s w it h bl a d d er c a n c er.Ba sed o n t h e mo d el c o r r ec t io n c u r v e a n d c l in ic a l n et ben ef it a n a l y sis,t h e in t er n a l v er if ic a t io n r esu l t s sh o w ed t h a t t h e C-in d ex o f t h e mo d el pr ed ic t in g bl a d d er c a n c er r ec u r r en c e w a s 0.296(95%CI:0.078 一 1 329).Th e c a l ibr a t io n c u r v e sh o w ed g o o d c o n sist en c y bet w een t h e o bser v ed a n d pr ed ic t ed v a l u es.Th e mo d el pr ed ic t ed a r isk t h r esh o l d 0.128 f o r pa t ien t s w it h bl a d d er c a n c er,a n d t h e mo d el pr o v id ed a c l in ic a l n et ben ef it；in a d d it io n,t h e mo d el h a d a h ig h er c l in ic a l n et ben ef it t h a n P NI,BLCA-4,BTA,a n d NMP 22.Conc lusion Th e mo d el c o r r ec t io n c u r v e a n d c l in ic a l n et ben ef it a n a l y sis,t h e r esu l t s o f in t er n a l v er if ic a t io n sh o w t h a t t h e mo d el c a n be u sed t o pr ed ic t r ec u r r en c e in pa t ien t s w it h bl a d d er c a n c er Key words bl a d d er c a n c er；mo d el；r ec u r r en c e