结缔组织病相关肺间质病变动物模型研究进展.pdf

年 月第 卷 第 期中国实验动物学报 武上雯，李桓，龚晓红，等 结缔组织病相关肺间质病变动物模型研究进展 中国实验动物学报，（）：，（）：基金项目国家自然科学基金面上项目（），国家中医临床研究基地科研专项（），河南省科技攻关项目（）。（），（），（）作者简介武上雯（），女，主治医师，研究方向：中医药防治风湿免疫疾病。：通信作者李松伟（），男，主任医师，博士生导师，研究方向：中医药防治风湿免疫疾病。：结缔组织病相关肺间质病变动物模型研究进展武上雯，李桓，龚晓红，陆超群，陈一鸣，邢清桦，李松伟，（河南中医药大学第一附属医院，郑州；河南中医药大学，郑州；河南省中医院，郑州）【摘要】结缔组织病相关肺间质病变是临床较常见的风湿免疫疾病，其病因病机不明，对患者带来了巨大的家庭和社会负担。实验动物模型是结缔组织病相关肺间质病变（，）研究领域中不可或缺的一部分，成功建立符合人类疾病发生发展进程的动物模型对于疾病的机制研究和治疗药物的开发具有重要意义。因此，本文通过汇总国内外 相关动物模型文献，总结模型构建方法、特点及不足等，以期为相关领域的研究者选择合适动物模型提供参考。【关键词】结缔组织病相关肺间质病变；动物模型；模型构建【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】（），（，）：【】，【】；：结缔组织疾病（，）是一类具有异质性系统特征和免疫介导的多器官功能障碍疾病。呼吸系统受累所引起的间质性肺疾病（，）是 死亡的重要 因 素，该 病 变 可 出 现 在 皮 肌 炎 多 肌 炎（，）、干燥综合中国实验动物学报 年 月第 卷第 期 ，征（，）、系统性硬化症（，）、类 风 湿 性 关 节 炎（，）和系统性红斑狼疮（，）等患者中，患病率分别约为、和。据报道，的总死亡率高达 ，患者生存时间比无 的患者缩短 倍。结缔组织相关肺间质病变发病机制复杂，尚未得到明确阐明，且治疗方案单一，仍以激素与免疫抑制剂为主。动物模型作为能够鉴定潜在治疗靶点的工具，可以为研究疾病的病因、病理改变及临床治疗提供重要的线索，构建有价值且经济可行的实验平台，在医学发展中占有决定性的地位。动物模型对于进一步研究 疾病具有重要意义，但目前关于 的动物模型较为杂乱，建立与临床实际相符且稳定可靠的动物模型是各项研究的基础前提。因此本文通过对国内外常见 动物模型特点及评价进行总结，以期为构建新的动物模型及基础研究提供新思路。动物模型构建 非基因动物模型 弗氏佐剂弗氏佐剂是在动物模型中广泛用于诱导关节炎发 作 的 常 用 佐 剂，可 分 为 不 完 全 弗 氏 佐 剂（，）和完全弗氏佐剂（，）。不完全弗氏佐剂是液体石蜡与羊毛脂混合而成，不完全弗氏佐剂中加灭活卡介苗或死的结核分枝杆菌，即为完全弗氏佐剂。单纯弗氏佐剂造模较常采用的方法是雄性 大鼠右后肢注射，注射佐剂后 ，大鼠开始出现继发性关节肿胀，于 后结束。经 处理 ，对侧关节处出现红斑和足肿胀。第 天肺部出现肺泡壁增厚和由淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞组成的炎症细胞浸润。第 天出现肺内胸膜增厚和明显的胶原纤维沉积，血清和肺组织中促炎细胞因子水平增加。该动物模型的组织病理学模式与 的临床特征相似。在该动物模型中，的作用机制是通过巨噬细胞的吞噬和循环引起关节和肺部炎症，该模型的优点是操作简单、建模时间短、实验成本低。此外，炎症和纤维化主要分布在胸膜及胸膜下区，这与临床 特别是与 相关的 的病理分布相似。缺点是这种疾病的动物模型有一定的自限性。型胶原胶原诱导关节炎是目前最常用的类风湿关节炎动物模型造模方法，抗型胶原抗体与软骨中型胶原的主要蛋白质发生反应，导致关节炎症和骨侵蚀。抗环瓜氨酸蛋白抗体（）是一个用于早期诊断类风湿性关节炎的抗体，经由肽酰精氨酸、亚胺酶等瓜氨酸蛋白结构发生改变，出现潜在的蛋白决定簇瓜氨酸簇。研究发现 与 关系密切，可在关节及肺部产生。牛型胶原（，）与鸡型胶原（，）均可诱导关节炎的发生，使用 诱导 小鼠 是最常见的造模方法。初次免疫选择在小鼠尾根部注射 乳化的，第 天加强注射 乳化 增强免疫。在第 天，干预的小鼠开始在胸膜下区域聚集，产生炎症细胞，伴随与 相关的抗环瓜氨酸抗体增加。第 天炎症性关节炎开始发生，表明在型胶原诱导的小鼠中，肺部炎症先于关节炎发生。初次免疫后第 天小鼠肺表面发现斑块，细支气管和血管边出现大量淋巴细胞浸润，肺间质出现肉芽组织样结节。第 天小鼠踝关节厚度增加，炎症细胞呈片状浸润在肺部胸膜下区域，和补体 也沉积在胸膜下区。自此肺部病变表现逐渐减弱，至第 天，肺部炎症完全逆转，胶原纤维沉积现象逐渐消失。虽然目前有关型胶原诱导 模型研究不多，但根据小鼠肺部炎症细胞的浸润部位、和补体表达增高等现象看，此模型与人类 有相似性，该模型的优点是可用于 早期发病机制的研究。此外由于炎症区域主要分布在胸膜下区，也可以反映 的炎症期，这与临床 相关 的病理分布相似。然而，肺部炎症的自限性使其无法呈现进展型肺纤维化，使该模型不能表现出 慢性和不可逆进展的特征。博来霉素博来霉素（，）是从轮丝链霉中分离，具有独特的化学结构和作用机制，属于糖肽类抗肿瘤抗生素，进入人体后很快集聚于皮下、肺部、睾丸等处，对淋巴瘤、鳞状细胞癌、肺癌和睾丸癌等具有很好的疗效。该药物最严重的毒副中国实验动物学报 年 月第 卷第 期 ，反应可引起肺纤维化，因此在进行间质性肺疾病基础研究时，常采用 诱导的动物模型。鸡型胶原和完全弗氏佐剂联合博莱霉素是使用 诱导 最常用的造模方法。首先将溶于冰醋酸溶液的 与 等体积混合，在小鼠尾根部注射混合乳剂，后避开初次注射部位，再次注射混合乳剂加强免疫。首次免疫 后，将小鼠麻醉分层剥离暴露气管，将配置好的 溶液缓慢注入，引发肺纤维化。第 天，小鼠肺组织病理可见部分肺间隔增宽，较多中性粒细胞浸润；第 天，肺组织中正常形态基本消失，肺泡数量减少，肺间质可见大量淋巴细胞浸润，出现明显胶原沉积；第 天，由于 的注入，肺组织炎症呈现进行性加重，胶原纤维沉积增加。在胶原诱导关节炎模型的基础上进一步使用 诱导间质性肺病属于联合动物模型。该模型呈现进行性加重的全身慢性炎症反应发病过程，能够较好地模拟慢性进行性肺纤维化进程中微环境损伤修复的过程，且形成的间质性肺疾病相对稳定，具有通用性和可重复性。但由于自身联合模型的特点，并不能完全符合临床 疾病过程，在还原疾病病理变化上仍有所不足。有机粉尘有机粉尘（，）是指有机物质为主的粉尘，主要来自动植物的微小型颗粒或人工合成的有机材料产生的粉尘等。烟雾或气溶胶存在于空气中的颗粒，易沉积于下呼吸道，可引起巨噬细胞功能障碍，气道和肺实质产生炎症，这是长期处于职业暴露的人群易患 的原因，因此环境因素在 的发展中起着重要作用。鸡胶原和弗氏佐剂联合有机粉尘提取物也可建立 模型。小鼠皮下注射由 乳化的，周后加强免疫注射 乳化的，连续接受 有机粉尘提取物鼻内吸入诱导气道炎症。首次免疫后第 周，小鼠开始出现炎症性关节炎，相较于单纯胶原诱导模型，加用 后小鼠胫骨近端和跟骨的骨密度下降，小鼠的骨体积、骨小梁厚度减少，第 周出现关节炎症状恶化。周后小鼠肺组织细支气管及肺泡周围出现淋巴样聚集物增加，胶原纤维沉积和透明质酸也增加。值得注意的是，此种造模方式的雌性小鼠可能表现出炎症细胞和关节炎的抑制现象。此造模方式的优点是生动地模拟了环境因素对 的影响，以及关节炎和肺部炎症疾病之间的相互作用，重复吸入有机粉尘提取物会加重关节炎症、骨破坏和软骨侵蚀。该模型可以模拟人类在生存环境中出现 的病理过程，并提示可通过呼吸保护和环境改善来治疗疾病。且因该模型雌性小鼠的疾病状态似乎不稳定，因此可用于研究 发病和死亡的生物学性别差异。但是此模型的建立操作较为复杂，需要每天通过特定的吸入方式进行有机粉尘提取物的干预，以便更好的模拟人类的发病环境，可重复性不强。基因动物模型 基因小鼠模型 等发现在 基因位点发生突变的 小鼠可培育出 基因小鼠。由于异形 等位基因的第二个 结构域中有一个与 和 链的酪氨酸基激活基序相关的自发位点突变，这些小鼠表现出胸腺细胞中 细胞受体减少，改变阳性与阴性选择阈值，并使自身反应性 细胞能够逃入外周。因此 小鼠被视为隐性突变基因的自发性关节炎模型，可能与 疾病有密切关联。在 小鼠体内注射酵母聚糖（，）是建立 动物模型的方案之一。选取 小鼠腹腔注射 以诱发模型，周后，由于 细胞的高反应性和滑膜细胞对炎症刺激敏感性的独特组合导致小鼠出现了对称性关节肿胀，足趾及趾间多关节炎性关节炎，有自小关节至大关节蔓延之势，同时出现明显滑膜炎。关节肿胀炎症在注射后 周达到峰值，然后逐渐下降，并于 周继续上升，并于注射后 个月开始出现软骨破坏融合、关节脱位及骨质疏松。在此过程中，小鼠中类风湿因子等自身抗体及促炎因子表达升高，破坏周围软骨和骨的增量。第 周时，高达的小鼠肺部出现片状胸膜下和支气管血管周围混合炎症，可观察到肺泡隔内巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞浸润，纤维胶原的斑片状沉积，沉积中可见 细胞、细胞、细胞及 巨噬细胞聚集；肺内气道上皮和气管区域显示出磷酸化、阳性细胞数量增加，与肺实质中活跃的 信号有关。小鼠腹腔注射酵母多糖后，肺部与人类 病理表现非常相似，常用于环境暴露、免疫和炎症之间的机制研究。但注射酵母多糖 周后，中国实验动物学报 年 月第 卷第 期 ，小鼠肺中胶原沉积增加，并未出现纤维化 表型，这与 的病理过程有差异。此外，基因小鼠在相同生存环境下不仅可自发出现关节炎症状，也可能表现出其他疾病现象。转基因小鼠模型 转基因小鼠模型的制备选用 小鼠与 小鼠杂交，再与 小鼠回交，利用基因载体将肿瘤坏死因子（，）基因 的 端由 球蛋白的端代替，建立慢性持续性过表达人 基因的 动物模型。模型在 周龄左右开始出现踝关节肿胀，周龄时出现炎性糜烂性关节炎。此外 小鼠亦可出现膝关节和踝关节关节炎，关节引流淋巴结功能障碍，其特征是腘窝淋巴结体积进行性增加，其中由于滑膜空间的淋巴运输增加，活性单核细胞、常规树突细胞和 细胞积聚，爪甲握力下降。爪甲握力和淋巴结的总体积反映了炎症性关节炎的疾病进展和活动性。小鼠 周龄肺部可出现肺间质性炎症浸润、血管壁增厚、血管周围炎症和缺乏生发中心的滤泡样结构的形成，但无明显纤维化表现，肺组织中 细胞凋亡显著增加，活化单核细胞和巨噬细胞。本模型的优点是体现了肺间质炎症细胞集聚向 发展的过程，可用于研究 的炎症期。鉴于 小鼠与肿瘤坏死因子间的相互关系，其亦可用于对各种生物制剂疗法的评估。但由于 小鼠在表现出关节炎早期症状后会出现严重的间质性肺疾病过程，模型整体建立时间长，实验成本高，死亡率高寿命较短。且该模型不使用任何造模方法，模型性质相对单一，与 由多因素相互作用的病理过程差别较大。转基因小鼠模型将人类 基因与大鼠 启动子和增强子连接，可导致主要组织相容性复合体 的异常表达，这种方法可将 小鼠进行基因转化，形成 转基因小鼠。少量 佐剂干预的 转基因小鼠可诱导 的发生。将 等体积乳化的 皮内注射于 小鼠尾根部、腹股沟淋巴结和腋窝淋巴结处，然后于第、天在同一位置使用 乳化的 增强注射。初次免疫后 周，关节软骨和滑膜细胞增殖形成泛膜，出现早期骨侵蚀；第 周观察到小鼠骨内矿物质密度下降，在髌骨、股骨远端、胫骨近端和腓骨观察到骨破坏、关节间隙狭窄和糜烂；第 个月小鼠表现出所有关节完全破坏和指骨缩短，同时抗 抗体水平较高，肺损伤浸润炎性细胞为粒细胞、淋巴细胞、细胞和巨噬细胞，伴肺部细胞增生和纤维化改变，混合细胞炎症分布在支气管周围和血管周围区域，伴有纤维化与新合成的弹性纤维沉积。第 个月，小鼠血清 水平显著升高，这可能是 肺损伤的标志。同时 小鼠肺内巨噬细胞 表达、反应性肺细胞中的 表达、成纤维细胞中的 表达、浆细胞样细胞中的 表达均升高，羟基脱氧鸟苷阳性上皮细胞和炎症细胞的数量显著增加。小鼠模型可以很好地模拟人类 复杂缓慢的疾病进展过程，在评估疾病发病的生理病理过程中发挥重要作用。但该模型需要较长的时间才可成型，时间及费用成本较高，且不能完全复制 中 的相关肺部病理表现。转基因小鼠一项全基因组关联研究确定人类白细胞抗原 基因中的 是导致 的最强遗传风险因素，并由此培育出表达 且缺乏 类分子的转基因小鼠用于 动物模型的建立。先将 小鼠暴露于香烟烟雾（，），皮下注射与 按 乳化的 进行免疫，在首次免疫后第、天分别气管内注射，的干预一直持续到第一次博来霉素给药。这一造模方式小鼠的存活率仅，小鼠有明显的炎症细胞浸润和肺损伤，肺中心区域瘢痕的形成可能导致组织收缩，对肺周围施加向内的力，这可能导致周围肺泡增大或破坏，出现与限制性肺生理和纤维化一致的肺顺应性显著降低。另外 小鼠体内促炎细胞因子、胶原蛋白、纤维连接蛋白和 的表达水平增加。这一模型使具有人类 相关 基因的小鼠发展出人类 的关节炎以及肺气肿和肺纤维化的组合表型，与人类 肺部疾病高度相似，能够反应急性肺损伤后的 模型。但本模型引发 关节炎症状的病因单一，缺乏系统性炎症和自身免疫的生理病理过程，限制了博来霉素诱导小鼠模型作为研究 相关肺部疾病发病机制的工具的实用性。动物模型造模方法、特点及缺点见表。中国实验动物学报 年 月第 卷第 期 ，表 动物模型 模型类型 造模方法 特点缺点参考文献免疫 刺 激 自发模型 龄雄性 大鼠分别于第、天在右后肢注入 ，龄雄性 大鼠在右后肢皮下注射 周龄雄性 小鼠第 天在尾根部皮下注射 ，第 天在尾根部皮下注射 ，周龄雄性 小鼠分别于第、天在尾根部皮下注射 周龄雄性 小鼠分别于第、天在尾根部皮下注射 周龄雌性 大鼠分别于第、天在左足和尾根部皮内注射 与 的临床特征相似，操作简单，建模时间短，实验成本低 ，可以反映疾病炎症期，用于早期发病机制的研究，与 的 病理 分布相似 ，疾病有一定的自限性 肺部炎症具有自限性，不能表现出 慢性和不可逆进展的特征 ，免疫 刺 激 联合模型 小鼠第、天在尾根部皮下注射 ，第 天在气管内注射 ，周龄雄性 小鼠气管注射 （），并分别于第 天在尾根部皮内注射 ，第 天在尾根部皮内注射 （），月龄雄性 大鼠第、天在尾根部 处皮内注射总量 ，第 天在气管内注射 ，能够较好地模拟慢性进行性肺纤维化进程中微环境损伤修复的过程，且形成的间质性肺疾病相对稳定 ，联合模型干预因素较多，不能完全符合临床 疾病过程 ，免疫 刺 激 与环境模型 周龄雄性 小鼠鼻内吸入浓度 持续 周，并于第 天皮下注射 ，第 周皮下注射 ，模拟人类在生存环境中出现 的 病 理 过程，并提示可通过呼吸保护和 环 境 改 善 来 治 疗疾病 ，此模型的建立操作较为复杂，可重复性不强 中国实验动物学报 年 月第 卷第 期 ，续表 模型类型 造模方法 特点缺点参考文献基 因 突 变模型 周龄雄性 小鼠单次腹腔注射 周龄雌性 小鼠单次腹腔注射 周龄雌性 小鼠单次腹腔注射 肺部表现与人类 病理学非常相似，常用于环境暴露、免疫和炎症之间的机制研究 ，不能 发 展 成 纤 维 化 的 表型，疾病症状过多 转基因模型 系 小鼠 周龄雄性 小鼠第 天皮内注射（尾根部、腹股沟和腋窝淋巴结附近），第、天皮内注射（尾根部、腹股沟和腋窝淋巴结附近）（，），（，），周龄 小鼠分别注射 和 周龄 小鼠鼻内吸入 ，每周 ，共 ，并于第 天皮下注射 ，第、天 分 别 气 管 注 射 、，、体现了肺间质炎症细胞集聚向 发展的 过程，可用于研究 的炎症期，亦可用于对各种生物制剂疗法的评估 可以模拟 复杂缓慢的疾病进展过程，在评估疾病发病的生理病理过程中发挥重要作用 能够反应急性肺损伤后的 模型 模型建立时间长，成本高，寿命较短，与疾病多因素相互作用的病理过程差别较大 ，建模周期长，费用成本较高，且不能完全表现中 的相关病理过程 ，能够反应急性肺损伤后的 模 型 动物模型构建 诱导模型博来霉素是诱导 的最常用药物，如肺组织结构、成纤维细胞或肌成纤维细胞活化和胶原沉积的变化。因此 被用于诱导 相关 表现，诱导的 以时间依赖的方式发展，炎症在第 天出现，在第 天达到高峰，而肺纤维化在第 天开始发展，在 给药后的第 天达到高峰。但关于博来霉素诱导的方法有多种，有研究采用一次性气管内注入博来霉素溶液构建 动物模型，模型约 后进入急性炎症期，后达到纤维化期；另有研究通过皮下注射博来霉素诱导 自发，将 皮内注射到模型小鼠的背中央区域部，连续 ，小鼠出现皮肤样改变，肺部发生明显炎症浸润与纤维化，这些改变可能与 升高关系密切，且伴随、胶原蛋白、细胞、巨噬细胞增多。有研究表明通过渗透微型泵释放 诱导亚急性慢性间质性肺疾病模型被用于评估纤维化化合物在皮肤或肺中的作用。其通过小鼠皮下植入渗透微型泵全身递送，被用于实验模拟 的临床典型特征。在泵模型中，小鼠体重减轻更少、存活率更高，肺部表现为胸膜下受累，仅有有限的炎症，同时诱导了中国实验动物学报 年 月第 卷第 期 ，肥大的型肺泡上皮细胞群和皮肤，以及肺纤维化，表现更接近人类 疾病。本模型造模方法较为简单、成本较低，基本能模拟出 的基本临床表现。但单纯使用博来霉素造模与肺纤维化经典模型一致，模型鼠的自身免疫系统疾病相关表现特异性不强。转基因模型 是转录因子激活蛋白酶 家族中一员，与炎症反应和胶原生成关联密切。在普遍存在的主要组织相容性复合体类抗原 启动子控制下表达 基因的转基因小鼠可以表现出皮肤纤维化、微血管病和肺部疾病。毛细血管密度在第 周出现显著下降，同时出现肺动脉闭塞，伴有血管周围炎性浸润。转基因小鼠还会出现严重的肺动脉血管重塑，类似于人类 相关肺动脉高压特征，如内膜增厚伴同心层状损伤、中层肥大、血管周围炎性浸润和外膜纤维化。等使用 周龄的 转基因小鼠直接作为，通过 评估发现小鼠肺密度升高，肺组织出现纤维化肺泡炎特征，羟脯氨酸含量增加。等将博莱霉素以 的剂量气管内给药，诱导 小鼠出现 表现，小鼠肺功能出现静态顺应性增加，肺血管周围区域胶原沉积增加。使用 转基因小鼠模型可以模拟 特征，但该模型的自身免疫病相关表现不明显，肺动脉高压高发且症状严重，易减低小鼠寿命，增加造模成本。动物模型造模方法特点及缺点见表。表 动物模型 模型类型 造模方法 特点缺点参考文献免 疫 刺 激模型 周龄雌性 小鼠连续 用渗透微型泵注入气管，滴速 周龄雌性 小鼠单次气管注射 （）（）周龄雌性 小鼠单次气管注射 周龄雌性 小鼠连续 在背部皮下注射 与 的临床特征相似，操作简单，建模时间短，实验成本低 ，可以反映疾病炎症期，用于早期发病机制的研究，与 的病理分 布相似 ，疾病有一定的自限性 肺部炎症具有自限性，不能表现出 慢性和不可逆进展的特征 ，转基因模型 周龄雄性和雌性 小鼠 雌性 小鼠单次气管注射 可以模拟 疾病特征 自身免疫病相关表现不明显，肺动脉高压症状严重，造模成本较大 ，动物模型构建 小鼠是第 条染色体上的 基因突变产生的基因鼠，其可出现淋巴结肿大、细胞异常增生、自身抗体、关节炎和肾小球肾炎等症状。谈欣怡等与 等均发现在 小鼠生长至 周龄开始出现肺泡结构破坏，间隔增大，淋巴细胞大量浸润，胶原纤维团状沉积等病理表现；周龄时肺组织细胞浸润严重，气管损伤、血管周围损伤和间质炎症细胞浸润程度高。但由于 小鼠模型既可作为 与 疾病模型，随着周龄增大亦可自发狼疮性肾炎等，涉及疾病较中国实验动物学报 年 月第 卷第 期 ，多、发病过程复杂、病理过程不明确，且有关 表现不够明显，模型特异性不强。动物模型造模方法、特点及缺点见表。动物模型构建有关多肌炎相关间质性肺病的动物模型的实验，选择 周 龄 短 毛 豚 鼠 注 射 柯 萨 奇 病 毒（，）建立 动物模型，该模型豚鼠的肺组织出现炎症和纤维化。但此造模方法仅有 篇相关文献报道，且其病理表现与 患者相比差别较大，因此还需进一步研究加以证实与改善。动物模型造模方法、特点见表。表 与 动物模型 模型类型 造模方法 特点缺点参考文献动物模型 周龄雌性 小鼠自发 周龄开始出现肺部病变，周龄时炎症程度高 ，涉及疾病较多，病理过程不明确，有关 表现不够明显，动物模型 周龄雌性短毛豚鼠注射 与 临床表现相似，肺组织中出现炎症和纤维化，病理过程与临床差别较大 模型应用目前，非基因动物模型主要应用于中药方剂或有效成分的基础研究，中药方剂包含四妙丸、防纤方、芍甘附子汤与通痹颗粒；中药有效成分的研究仅涉及白藜芦醇，这些研究表明中医药可治疗，且中药有效成分单体的口服给药途径是安全的。基因动物模型主要应用在成药筛选和生物标志物开发的研究，等研究发现托法替布通过促进单核抑制细胞在 小鼠肺内的扩张来抑制 的进展；等研究尼达尼布对酪氨酸激酶的广泛抑制作用可能有助于 的整体改善；一项关于尼达尼布治疗 的临床前评估研究表明在 小鼠模型中，尼达尼布具有防止肺功能下降和减轻关节肿胀的作用。有研究证实粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 与抗氧化剂 对 模型鼠具有治疗作用，其中抗 受体的 在 患者中的期研究具有显著疗效，同时中和 能改善 小鼠的，有助于制定疾病的预防或治疗策略。动物模型同样应用于药物筛选的研究，诱导模型能够更好地描述潜在临床候选药物如尼达尼布、托法替布和巴瑞替尼的可靠性；转基因模型被用于探究阿巴西普与吡非尼酮的治疗作用。动物模型的应用一方面表明 蛋白水平可能间接反映 患者 的严重程度，蛋白对 患者的早期发现和治疗具有重要意义；此外该模型也被应用于中药自拟方自身清的疗效评价。动物模型目前仅应用于证明组织蛋白酶 可能是疾病的潜在治疗靶点。讨论多年来研究人员已应用多种方法制备 相关动物模型，模型各有特点，目前有关 模型的研究相对较多，、与 的相对较少，其余 动物模型研究尚处于空缺状态。这些模型被用于 发病机制、病因病机和治疗药物的开发与验证中，并在临床前研究中取得了一定的成绩。但这些成果在临床的转换率却较低，可能是因为疾病复杂的发生发展过程以及人与实验动物间的种属差异，即使实验动物表现出相似的病理与症状表现，复杂的内在机制却有所差别。采用免疫物质刺激制备的非基因动物模型操作相对简单，建模实验成本低，在模拟疾病形成的慢性过程中具有一定优势。基因突变模型常用于免疫与炎症之间关系的机制研究，由于突变位点可引起一系列复杂反应，较常出现疾病无关症状。转基因动物模型具有复杂的生化和病理等特征，建模周期长，费用成本较高，通常与疾病多因素相互作用的病理过程不尽相同。目前任何的单一模型均不能够阐释疾病的全部临床特征，在实验研究应用中国实验动物学报 年 月第 卷第 期 ，中有一定的局限性。因此需要根据自身实验的需要，谨慎、合理的设计实验选择合适的动物模型，考虑根据各种造模方法的特点将多种方式结合进行动物模型的构建，或者同时在多个动物模型中进行相关研究，以确保临床前研究成果最大可能地转化为人类临床试验。同时应该改进和探索更符合人类 发病机制和临床特点的动物模型，以期更好地为临床实验提供依据。参 考 文 献（），（）：，：，（）：，（）（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：李桓，李松伟，宰炎冰，等 基于 信号通路探讨防纤方对类风湿关节炎肺间质病变大鼠的调控作用 中华中医药杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（），（）：，（）：，（）：赵凯，常志芳，王志华，等 基因沉默肽基精氨酸脱亚胺酶 的表达对胶原诱导关节炎小鼠肺间质病变的影响 北京大学学报（医学版），（）：，（）：康敏，孟金，芦彦蓉，等 低氧诱导因子 对胶原诱导关节炎小鼠相关肺间质病变的治疗作用 包头医学院学报，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：中国实验动物学报 年 月第 卷第 期 ，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：席雅婧，康天伦，钱唐亮，等 芍甘附子汤加味对胶原诱导性关节炎大鼠肺间质病理及血清、与 表达水平的影响 吉林中医药，（）：，（）：姚璐莎，王雁芳，范伏元 通痹颗粒对类风湿关节炎继发肺间质病变模型大鼠的保护作用 世界中医药，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：李周 在系统性硬化症相关间质肺小鼠模型中的疗效研究 广州：南方医科大学；：；，（）：张立，李正，曾海英，等 硬皮病伴发肺间质病变小鼠模型的建立及发病机制研究 复旦学报（医学版），（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：谈欣怡，谭奚扬，曹左媛，等“自身清”双向调节 信号通路抑制系统性红斑狼疮小鼠肺间质病变的研究 中国中医基础医学杂志，（）：，“”，（）：，（）：，（）：，（）：收稿日期