真核细胞起始因子3a与妇科恶性肿瘤关系的研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学真核细胞起始因子 与妇科恶性肿瘤关系的研究进展朱泉燕郭苑莉陶莹(广东药科大学附属第一医院妇产科广州):/基金项目:广东省医学科研基金项目()通信作者:陶莹:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:近年来宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌三大妇科恶性肿瘤发病率呈上升趋势严重影响女性患者的生命健康而妇科肿瘤的发生发展与蛋白功能的调控有关 真核细胞起始因子()是 最大的组成亚基是参与蛋白质形成的重要因子 在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌组织中均呈高表达并通过多种机制参与肿瘤的发生发展及转移同时与肿瘤化疗药物、放疗反应密切相关影响患者预后 未来 有望成为妇科恶性肿瘤治疗的新靶点对改善治疗效果及患者预后具有重要意义关键词:妇科恶性肿瘤真核细胞起始因子 翻译起始 :.:.().:真核生物基因表达主要包含转录形成 和翻译形成蛋白质两个过程 真核细胞的翻译过程包括起始、延长、终止及核糖体循环 个阶段翻译起始是由一组真核细胞起始因子所调控的限速步骤 已知的真核细胞起始因子至少有 类真核细胞起始因子()是其中结构最复杂的起始因子包含 个亚基是由 组成的分子量为 的复合物 作为 最大的一个亚基在翻译起始中起重要作用影响蛋白的形成 近年研究发现在许多恶性肿瘤(如结直肠癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、肾癌)组织中存在异常表达并在不同类型肿瘤或同一类型肿瘤的不同阶段表现出促进和抑制作用同时 高表达患者对于含铂类药物化疗及放疗敏感性更高也成为影响患者预后的重要因素之一 近年来妇科恶性肿瘤的发病率呈上升趋势对女性患者的健康和生命安全构成严重威胁故 在妇科恶性肿瘤中的作用也受到越来越多的关注 现就 的结构、功能及其与妇科恶性肿瘤关系的研究进展进行综述医学综述 年 月第 卷第 期 的结构和功能.的结构 由 个假定的结构域即蛋白酶体信号体、光谱结构域和 端结构域组成蛋白酶体信号体位于 端主要包含 个 螺旋该结构域可进一步分为 个 端螺旋结构域和 个 端有翼螺旋结构域光谱结构域由两个环区分隔的 个螺旋组成其功能目前尚不明确研究认为其可能参与介导 与其他蛋白质的相互作用据报道 和 可同时结合到光谱结构域该结构域是形成 复合物的对接位点 端结构域是 最大的结构域包含 个由 个氨基酸重复序列构成的亚结构域(结构域)呈长螺旋状具有连接 和 外围亚基的作用 编码基因位于染色体 上包含 个外显子是一个高度保守的基因主要在非编码区发生突变 其蛋白分子量为 又称 其他名称还有、等 在真核细胞翻译过程中 通过与 非翻译区结合促进帽非依赖性信使 翻译.的功能 在人体中广泛表达并参与细胞翻译起始、细胞周期、合成及修复、纤维化和癌变等过程 在肿瘤的发生发展中被认为是一种原癌基因在多种恶性肿瘤组织中呈高表达对肿瘤的发生发展及转移起重要作用近年研究发现 也在部分肿瘤(如肾透明细胞癌)中呈低表达并可能具有抑癌作用但具体机制仍在进一步探索中.的促癌作用 的表达可以促进癌细胞生长通过敲除 可逆转癌细胞的恶性表型表明 对维持细胞的恶性表型起着至关重要的作用 一项结直肠癌的研究显示敲除 可导致癌细胞增殖、迁移及侵袭能力显著下降 缺失的结直肠癌细胞移植到小鼠体内后形成的肿瘤体积明显减小说明 对促进肿瘤进展起重要作用 另一项关于非小细胞肺癌的研究发现 的缺失不仅可以显著抑制肿瘤的形成还可导致肿瘤干细胞的数量减少表明 对维持非小细胞肺癌细胞肿瘤干细胞样属性具有重要意义如能通过靶向 治疗减少肿瘤干细胞可能更快地抑制肿瘤生长这对改善肿瘤患者预后可能是一种新的思路同时 还参与肿瘤转移的进程在结直肠癌组织中发现 在转移部位的表达高于原发肿瘤沉默 可以明显减少肺和肝脏中形成的肿瘤转移结节数量其机制可能与伪足形成和细胞骨架重组受到抑制有关这两者均是肿瘤细胞侵袭所必需的特性 有研究认为 与基质金属蛋白酶及上皮钙黏素关系密切 基质金属蛋白酶作为 的下游信号因子之一可促进肿瘤新生血管形成影响肿瘤微环境为肿瘤细胞的迁移提供途径 高表达后上皮钙黏素下调导致细胞黏附能力降低并通过促进上皮间充质转化增强肿瘤细胞侵袭、迁移的能力 高表达还可以通过促进凋亡抑制基因的表达减弱凋亡因子的表达使肿瘤细胞程序性死亡的能力下降细胞形成“永生化”促进肿瘤细胞的增殖和迁移.的抑癌作用 尽管 在多数恶性肿瘤中表现出肿瘤促进作用但研究发现与正常组织相比宫颈低级别上皮内瘤变组织中 高表达而随着疾病进展到高级别上皮内瘤变及浸润性癌其表达又有所降低 在乳腺癌中 是一种去分化标志物在肿瘤早期浸润阶段的表达相比后期更高分化的诱导使 表达降低 近年发现 在肾透明细胞癌中呈低表达并与肿瘤的恶性程度呈负相关 这种随肿瘤进展所表现出来的 表达下调表明其可能具有抑癌作用但在部分肿瘤中观察到的促癌和抑癌两种作用转换的发生时机及机制还有待深入研究.影响放化疗敏感性 目前已有多项研究证实 表达的改变与化疗反应有关 如 等研究发现小细胞肺癌组织中 高表达与顺铂敏感性呈正相关 等通过蛋白质组学方法发现顺铂耐药膀胱癌细胞系中 呈低表达 郭龙梅等发现在喉癌中 高表达可以通过影响胱天蛋白酶 及存活蛋白的活性协同促进癌细胞的凋亡同时增加顺铂敏感性 由此可见尽管在多数恶性肿瘤组织中 高表达并可能促进肿瘤细胞的增殖、迁移但由于化疗对生长及增殖速度快的细胞杀伤作用更强对于有铂类药物化疗指征的患者 高表达可能是一个有利因素铂类药物是临床上治疗多种恶性肿瘤的一线医学综述 年 月第 卷第 期 化疗药物尤其在妇科恶性肿瘤中占据重要地位铂类药物的主要作用机制是通过损伤 杀伤肿瘤细胞但其严重的耐药性极大地限制了临床应用 核苷酸切除修复途径是与铂耐药相关的损伤修复途径之一是 损伤修复的主要形式 已被证实可通过与 结合蛋白人类抗原 联合负向调控雷帕霉素靶蛋白的调控相关蛋白 合成调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 的活性从而通过调节核苷酸切除修复途径相关蛋白合成调控细胞对顺铂的反应 等研究证实在卵巢癌中 抑制核苷酸切除修复途径并影响细胞周期进而提高细胞对顺铂的敏感性和化疗效果其具体机制为 通过下调卵巢癌细胞中着色性干皮病互补组 和 的蛋白水平影响以铂类为基础化疗的卵巢癌患者的药物反应 但 基因多态性与卵巢癌铂类药物治疗敏感性无确切的相关性在其他系统的恶性肿瘤(如恶性黑色素瘤)中下调 可通过蛋白磷酸酶 调节亚基 激活胞外信号调节激酶导致恶性黑色素瘤对维莫非尼耐药 在小细胞肺癌患者中则发现了 突变通过诱导肿瘤细胞衰老促进化疗耐药的机制一种名为 的抗衰老药物可以逆转由 突变介导的化疗耐药 一项细胞实验表明高表达可通过抑制非同源末端连接修复蛋白(包括、)和 损伤传感器激酶的合成下调非同源末端连接修复蛋白修复活性使肿瘤细胞对导致双链 断裂的治疗(如放疗和化疗)反应更敏感 在化疗或放疗前预测肿瘤细胞对于化疗药物及放疗的反应性有助于为每位患者提供最合适的治疗策略 参与多种肿瘤化疗耐药的机制表明 是一种可能的预测分子标志物评估其水平可以辅助患者制订个性化的治疗策略以获得更好的预后 与妇科恶性肿瘤的关系.与宫颈癌近年来妇科恶性肿瘤的发病率逐渐升高有数据表明 年中国女性妇科三大恶性肿瘤(宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌)新发病例占女性新发癌症数的.宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤 年我国新发宫颈癌病例 万死亡病例达 万 研究发现沉默 可显著降低 烯醇化酶的表达调控肿瘤细胞糖酵解过程从而抑制宫颈癌细胞的增殖和迁移促进肿瘤细胞凋亡 一项关于 与宫颈癌及其癌前病变的研究发现宫颈低级别上皮内瘤变组织中 高表达而随着肿瘤进展至高级别上皮内瘤变及浸润性癌后其表达反而呈下降趋势且 高表达的浸润性宫颈癌患者总生存期更长 在肿瘤发生过程中表现出促进和抑制肿瘤的双重作用在肿瘤发展的早期阶段 可促进肿瘤进展随着肿瘤发展到一定程度则发挥抑制作用导致这一现象的原因可能是 在肿瘤发展的不同阶段调节不同信使 的翻译使其编码的蛋白发挥相应的促癌及抑癌作用但 对于肿瘤两种作用转换的临界点尚不清楚仍需进一步探索 此外 基因多态性与宫颈癌高发也有关一项纳入 例宫颈癌患者的研究显示 多态性 基因型携带者发生宫颈癌的风险更高且基因型 携带者的放化疗效果及 年生存率均低于 基因型携带者综上 与宫颈恶性肿瘤的发生发展密切相关且对患者预后起重要作用.与子宫内膜癌 近年来子宫内膜癌的发病率也逐年升高在妇科恶性肿瘤中其发病率仅次于宫颈癌 但子宫内膜癌容易在发病早期被发现并做出诊断其预后相对更好 一项对 例子宫内膜癌患者转录组学数据分析的研究显示在子宫内膜癌细胞中多呈高表达且 高表达与低表达患者的生存率比较差异无统计学意义但此项研究并未详细介绍 与肿瘤患者临床特点之间的关系 其他还有一些小样本量的研究得出的结论认为子宫内膜癌分期越高 在肿瘤细胞中的表达也相应升高而 高表达可能预示着患者总生存率降低 另一项小样本子宫内膜癌病例的研究发现 与子宫内膜癌关系密切 在内膜癌组织中高表达并且可通过、增殖细胞核抗原和细胞周期蛋白 途径影响细胞周期激酶的活性促进/期转化过程从而导致不良预后 高表达患者具有肿瘤直径更大、浸润程度更深、淋巴结转移和国际妇产科联盟分期更高等的临床特点进一步证实了 在子宫内膜癌中也参与肿瘤组织的生长、侵袭及淋巴管的医学综述 年 月第 卷第 期 转移 同时子宫内膜癌患者 表达的差异与 基因突变有一定相关性而 野生型肿瘤患者对抗表皮生长因子受体单克隆抗体治疗效果较理想表明 可能具有靶点样作用有望成为重要的肿瘤调节因子及治疗靶点 但是上述研究由于纳入样本量较小具有一定的局限性还有待大样本量研究进行验证.与卵巢癌卵巢癌作为第三大常见的妇科恶性肿瘤发病隐匿多数患者发现时已至晚期其致死率仍居妇科恶性肿瘤的首位 据统计 年全球有 万例卵巢癌确诊患者死于卵巢癌者超 万例 在我国 年卵巢癌新发病例数在女性恶性肿瘤中居第 位死亡病例居第 位新发 万余例死亡 万余例 近 年间我国卵巢癌的标化发病率及标化死亡率也呈上升趋势增幅分别为.和.研究证实 在卵巢癌中呈高表达如一项囊括卵巢浆液性囊腺瘤、卵巢交界性浆液性囊腺瘤及卵巢浆液性癌各 例患者的对照研究发现 在三者中的阳性表达率依次升高而在卵巢浆液性癌中最高与 密切相关提示 可通过促进肿瘤细胞增殖影响肿瘤的发生发展 细胞增殖需要充足的能量供给在肿瘤细胞中即使氧气充足糖代谢的主要方式仍是糖酵解即“效应”活化的蛋白激酶能促进葡萄糖摄取和葡萄糖快速转化为乳酸在糖酵解中起关键作用 有研究表明癌细胞中的葡萄糖代谢和增殖可能通过新的 活化的蛋白激酶信号轴进行翻译调节即 通过控制 蛋白的合成上调 活化的蛋白激酶活性从而调控癌细胞的增殖 但在卵巢恶性肿瘤、良性、交界性肿瘤及正常卵巢组织中 信使 的表达则无明显差异表明 对于卵巢肿瘤细胞增殖的调控可能是在蛋白水平上仍需更大样本的研究进一步验证 是影响上皮性卵巢癌患者生存的独立因素在卵巢癌中 高表达患者淋巴结转移的发生率更高与更高的临床分期、病理分级相关但这类患者的总生存期和无复发生存期更长该研究结果与之前认为 是原癌基因的预期有所差异推测 高表达时由于具有更敏感的化疗和放疗反应性患者预后更好 谢祯芳等的研究则认为 高表达患者的预后更差该研究所纳入的患者强调手术治疗未明确是否术后规律化疗两者研究结论不同的原因可能与纳入研究对象的条件及样本大小不同有关 关于复发性上皮性卵巢癌尚缺乏大样本、多中心的研究仅有一项单中心研究发现与初次肿瘤细胞减灭术肿瘤组织中的 水平相比二次肿瘤细胞减灭术时肿瘤组织中 水平降低的患者与 未降低的患者总生存期比较差异无统计学意义 目前 影响妇科恶性肿瘤的预后机制仍在不断探索中 高表达对应更高的临床分期、病理分级及恶性肿瘤的不良生物学行为但在部分研究中这类患者却表现出相对较好的预后提示 具有成为治疗靶点的潜能 小 结 是参与真核生物蛋白翻译的重要因子近年研究发现其与妇科恶性肿瘤的发生发展关系密切 在妇科恶性肿瘤组织中呈高表达在肿瘤进展、转移过程中起促进作用 但同时研究也发现 随着肿瘤恶性程度增高出现表达降低的情况即表现出一定程度的抑癌作用这个表达的拐点预示着 可以作为一个潜在的靶点通过调节其表达影响肿瘤发展的进程并且可使肿瘤细胞对于引起双链 断裂如含铂类药物在内的化疗、放疗等具有更好的反应性以期获得更好的预后参考文献 .:.():.():.:.():.:.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.尹周一王梦圆游伟程等.美国癌症统计报告解读及中美癌症流行情况对比/.肿瘤综合治疗电子杂志():.():.:.:.赵敏罗晨辉王瑛等.与肿瘤发生、演进和干预的研究进展.现代生物医学进展():.():.():.杨芳于雁.肿瘤微环境 肿瘤转移的关键因素.中国肺癌杂志():.陈宛灵夏亮田臻.分泌型 在恶性肿瘤发生发展中的作用研究进展.医学综述():.():.():.肖杨斌杨运泉周厚吾等.翻译调控者:最复杂的 亚基.中外医学研究():.():.():.郭龙梅徐雪媚蔡勋功等.翻译起始因子 调控喉癌顺铂敏感性的试验研究.中国实验诊断学():.():.():.章采奕张淑芬刘英姿等.基因多态性与卵巢癌铂类药物治疗敏感性的关系.中南大学学报(医学版)():.:.:.:.:.():.:.():.朱涛高元峰李玲等.真核翻译起始因子 导致的翻译起始异常和相关疾病(英文).中南大学学报(医学版)():./.:/./.():.吴科李雷唐郢等.子宫内膜样腺癌中 的表达及意义.现代肿瘤医学():.:.汤梓莹邓明港宇传华等.中国卵巢癌疾病负担现状及趋势分析.国际妇产科学杂志():.谢祯芳宋洁崔娜等.卵巢浆液性癌中 的表达及与血清中 的相关性.中国性科学():.:.():.():.():.王瀚高雪梅杜娟.真核细胞起始因子 和人附睾蛋白 在卵巢癌组织中的表达及临床意义.实用临床医药杂志():.():.收稿日期:修回日期:编辑:伊姗医学综述 年 月第 卷第 期