长链非编码RNA在糖尿病肾病中的研究进展.pdf

基金项目:国家自然科学基金资助项目(81860145,81860144);云南省中青年学术和技术带头人后备人才项目(202005AC160024);云南省科技厅应用基础研究项目(202001AT070008);云南省青年拔尖人才项目(YNWR-QNBJ-2020-269);昆明医科大学研究生创新基金资助项目(2023S078)作者单位:650106昆明医科大学第二附属医院通信作者:白彝华,副主任医师,硕士生导师,电子信箱:长链非编码 RNA 在糖尿病肾病中的研究进展凡洋李亚玲雷蕾黄丽岚白彝华摘要糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一,也是世界范围内最常见的慢性肾脏疾病,随着病程进展最终可能导致终末期肾脏病。长链非编码 RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是转录本长度 200 个核苷酸的非编码 RNA,与许多人类疾病的发生、发展密切相关。已有研究发现,lncRNA MALAT1、lncRNA NEAT1、lncRNA TUG1、lncRNA KCNQ1OT1、lncRNAMAIT、lncRNA GAS5 等在糖尿病肾病中异常表达,本文就上述几种 lncRNA 在糖尿病肾病发生、发展中的研究进展以及可能作用机制展开综述,旨在为探索糖尿病肾病新的治疗靶点提供新思路。关键词糖尿病肾病长链非编码 RNA作用机制中图分类号R587.2文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.03.005糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是一种微血管并发症,DKD 也是终末期肾脏病(end stagerenal disease,ESRD)最常见的病因,且无法治愈1。DKD 最早可检测到的临床表现是微量白蛋白尿,在没有早期干预的情况下,大约 50%的已确定微量白蛋白尿患者将进展为大量白蛋白尿,这比正常白蛋白尿患者进展为 ESRD 的风险高 10 倍2。DKD 主要病理变化包括细胞外基质(extracellular matrix,ECM)增多及异常沉积、肾小管间质纤维化以及肾小球硬化,炎症在 DKD 中也起着重要作用3。研究者在细菌中首次发现第一个可调控的非编码 RNA(non-coding RNA,ncRNA),随后 ncRNA 在大多数真核生物中陆续被发现4。基于转录本长度 ncRNA 可分为长链非编码 RNA(long non-coding RNA,lncRNA)和短链非编码 RNA,其中转录本长度 200 个核苷酸的非编码 RNA 称为 lncRNA,lncRNA 不具备蛋白质编码能力5。lncRNA 通过与 DNA、RNA 和蛋白质相互作用,介导不同机制来调节转录、RNA 加工、RNA 干扰和翻译,且 lncRNA 的特异性表达和定位不同导致 lncRNA在不同细胞类型中可能具有不同的功能6。lncRNA在生物学过程中发挥的重要作用使其逐渐成为研究热点。越来越多研究表明,lncRNA 在癌症、心血管疾病、肾脏疾病等中均具有重要功能。近年来研究表明,lncRNA 应对高血糖、高血压和高血脂等危险因素并发的 DKD 的发生、发展中发挥重要作用7。作为DKD 新的调节因子,lncRNA 在 DKD 发生、发展过程中可能作用机制以及近年来研究进展将在本文中进行综述。一、lncRNA 在 DKD 中的表达为了探索 lncRNA 在 DKD 的表达及其有可能涉及的相关通路,Zhao 等8通过检索截止到 2021 年 3月 1 日的多个中外文献数据库,对于 DKD 患者中表达失调的 lncRNA,进行生物信 息学分析,寻 找 ln-cRNA 的潜在靶基因,并进行 KEGG 通路富集分析,结果显示,与对照组比较 DKD 患者血清、血浆和肾脏样本中存在 8 个 lncRNA 失调,此外,5 种 lncRNA 参与疾病相关信号通路。Chen 等9建立了 DKD 小鼠模型,通过基因微阵列分析比较了 DKD 模型组和对照组小鼠肾脏组织中 lncRNA 的表达模式并采用反转录 PCR(reverse transcription PCR,RT-PCR)验证,结果显示在 DKD 小鼠中差异表达的 lncRNA 有 311个,其中 105 个显著上调,206 个显著下调。这些研究表明 lncRNA 与 DKD 关系紧密,lncRNA 可能通过不同靶基因或调控不同分子通路影响 DKD。二、不同类型 lncRNA 在 DKD 中的研究进展1.lncRNA MALAT1 在 DKD 中的研究进展:肺腺癌转移相关转录本 1(metastasis-associated lung ade-nocarcinoma transcript 1,MALAT1)是研究较多的 ln-cRNA 之 一。lncRNA MALAT1 是 位 于 人 类 染 色 体22医学前沿J Med Res,March 2024,Vol.53 No.311q13.1 的基因间转录本,长约 8.7kb,参与多种癌症的发生、发展10。除了参与癌症的病理生理过程,ln-cRNA MALAT1 在糖尿病并发症中也发挥重要作用,其在不同类型的糖尿病并发症如糖尿病心肌病、糖尿病性视网膜病变、DKD 等疾病中的表达趋势一致,在DKD 小 鼠 肾 脏 组 织 中 lncRNA MALAT1 表 达 上调11。为研究 lncRNA MALAT1 在 DKD 患者中的表达水平及临床意义,Zhou 等12检测了 27 例 DKD 患者和 14 例健康对照者血浆中 lncRNA MALAT 的表达水平同时评估其与肾功能指标的相关性,结果表明,与对照组比较,DKD 组外周血单个核细胞中 lncRNAMALAT1 表达显著上调,lncRNA MALAT1 水平与尿白蛋白和尿肌酐的比值、尿 2-微球蛋白、尿 1-微球蛋白、肌酐呈正相关,提示 lncRNA MALAT1 参与肾脏损伤。有研究报道,在高糖诱导的肾小管上皮细胞中lncRNA MALAT1 表达升高,lncRNA MALAT1 能诱导肾小管上皮细胞损伤且发生上皮-间质转化(epithe-lial-mesenchymal transition,EMT),敲 低 lncRNAMALAT1 后肾损伤以及 EMT 相关指标的表达发生了逆转13。Song 等14研究发现,过表达 lncRNA MAL-AT1、LIN28A 或 Nox4 能降低细胞活力,增强细胞凋亡、活性氧生成和炎性细胞因子分泌,为了探索三者与 DKD 关系,应用 RNA 免疫共沉淀和 RNA pull-down 实验分析人肾小管细胞和人胚肾细胞中 ln-cRNA MALAT1、LIN28A 和 Nox4 之间的相互 作用。结果表明 lncRNA MALAT1 通过与 LIN28A 相互作用并激活 Nox4/AMPK/mTOR 信号通路加重肾小管损伤。以上研究表明,lncRNA MALAT1 在 DKD 中的高表达与 DKD 发生、发展密切相关,这可能为 DKD 提供一定的临床诊断价值,但其涉及的作用机制仍需更多的深入研究。2.lncRNA NEAT1 在 DKD 中的研究进展:核富集转录体 1(nuclear-enriched abundant transcript 1,NEAT1)由 NEAT1v1(3.7kb)和 NEAT1v2(23kb)两种异构体转录本组成,NEAT1 通过招募转录因子并将其与基因启动子隔离,从而改变基因转录,表观遗传调控基因表达15。Yang 等16构建的 DKD 动物模型的肾脏组织以及牛血清白蛋白诱导的肾小管上皮细胞中 lncRNA NEAT1 表达均显著增高,在牛血清白蛋 白 诱 导 的 肾 小 管 上 皮 细 胞 中 过 表 达 lncRNANEAT1 可显著增加纤维化和 EMT 标志物水平,而过表达 DKD 保护蛋白 Klotho 可以逆转 lncRNA NEAT1的高表达。生物信息学分析筛选出 miR-23c 是 ln-cRNA NEAT1 的潜在靶点,双荧光素 酶报告发现,miR-23c 与 lncRNA NEAT1 结合,lncRNA NEAT1 通过吸附 miR-23c 促进高糖诱导的小鼠系膜细胞增殖、纤 维 化 和 EMT,并 抑 制 其 凋 亡,表 明 lncRNANEAT1 和 miR-23c 可能是治疗 DKD 的潜在治疗靶点17。也有研究表明,lncRNA NEAT1 在早期 DKD患者 尿 液 及 血 清 中 上 调 并 抑 制 miRNA93 和 miR-NA29a 功能,同时增强 miRNA21 和 miRNA124 活性,lncRNAs NEAT1 通过调节 miRNA 的表达和活性在肾小球和肾小管水平的不同细胞类型中发挥不同的功能继而参与 DKD 发生、发展18。这些研究提示,ln-cRNA NEAT1 可能通过不同机制促进 DKD 纤维化以及 EMT,也可能介导 miRNA 的表达参与 DKD 发生、发展,将来能作为 DKD 治疗的有效标志物和潜在治疗靶点,但仍需要进一步的探索。3.lncRNA TUG1 在 DKD 中的研究进展:牛磺酸上调基因 1(taurine upregulated gene 1,TUG1)定位于染色体 22q12.2 区段,长度为 7.1kb,最初被认为是啮齿 类 动 物 视 网 膜 发 育 的 关 键 因 子19。lncRNATUG1 已被证明在多种癌症中异常表达,可能通过调控细胞增殖、侵袭、凋亡、分化和耐药等过程,介导肿瘤发生、发展和细胞代谢20。也有研究发现,lncRNATUG1 在 DKD 患者尿液和血清中下调并增强 miRNA93 和 miRNA 29a 表达,抑制 miRNA 21 和 miRNA 124活性,同 时 对 足 细 胞 具 有 保 护 作 用,表 明 lncRNATUG1 通过与特定 miRNA 相互作用在 DKD 中发挥肾脏保护功能18。Long 等21研究发现,TUG1 是糖尿病环境中差异表达的 lncRNA,在糖尿病小鼠的足细胞中 lncRNA TUG1 的表达显著降低,过表达 lncRNATUG1 能与 PGC-1 相互作用并调节糖尿病环境中足细胞的线粒体生物能量学,从而改善了与 DKD 相关的生 化 和 组 织 学 特 征。也 有 研 究 证 明,lncRNATUG1 在糖尿病大鼠和高糖诱导的系膜细胞中表达下调,过表达 lncRNA TUG1 后减轻糖尿病大鼠肾脏病变,如糖尿病大鼠肾脏重量、24h 尿蛋白、血尿素氮和血肌酐水平显著降低,过表达 lncRNA TUG1 也可通过抑制 PI3K/Akt 通路抑制 DKD 系膜细胞增殖和ECM 积聚22。以上研究提示 lncRNA TUG1 在 DKD疾病进程中发挥 重要作 用,有 极 大 的 可 能 性 成 为DKD 防治的新靶点,但仍缺乏一定的临床研究。4.lncRNA KCNQ1OT1 在 DKD 中的研究进展:KCNQ1 重叠转录物 1(KCNQ1 overlap transcript 1,32医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期医学前沿KCNQ1OT1)位于染色体 11p15.5,是长度为 91kb 的非剪接 lncRNA,KCNQ1OT1 通过调节癌细胞增殖、细胞周期、迁移和侵袭参与肺癌、肝癌、乳腺癌等人类癌症的发生、发展23。Jie 等24在高糖条件下培养人肾小球系膜细胞和人肾小球内皮细胞作为 DKD 细胞模型,结 果 显 示,在 DKD 细 胞 模 型 中 lncRNA KC-NQ1OT1 和 SORBS2 升 高,同 时 发 现 lncRNA KC-NQ1OT1 通过直接靶向 miR-18b-5p 调控 SORBS2的表达,敲低 lncRNA KCNQ1OT1 能抑制抑制 NF-B 通 路 的 激 活,敲 低 lncRNA KCNQ1OT1 和 敲 低SORBS2 均抑制 DKD 细胞增殖和纤维化。Xu 等25收集 33 例 DKD 患者和 30 例健康志愿者的血液样本,同时收集 10 例 DKD 患者和 10 例肾脏形态正常患者的肾活检组织,发现 lncRNA KCNQ1OT1 在 DKD患者的血液和肾活检组织以及高糖培养的人肾小球系膜细胞中显著高表达,敲低 lncRNA KCNQ1OT1 能抑制高糖处理的人肾小球系膜细胞增殖、ECM 积聚、炎症和氧化应激,这可能是通过介导 miR-147a/SOX6 轴实现的25。有研究发现,lncRNA KCNQ1OT1 在 DKD 患者外周血单个核细胞中表达异常升高,之后研究者同时将30 只 Wistar 大鼠分为对照组、糖尿病组和 DKD 模型组,检测并比较 3 组大鼠肾脏组织中 lncRNA KC-NQ1OT1 和 MEK/ERK 通路相关分子的表达,结果显示,DKD 组大鼠 lncRNA KCNQ1OT1、MEK-5、ERK2相对表达量最高,且 lncRNA KCNQ1OT1 与 MEK-5、ERK2 表 达 呈 正 相 关,说 明 DKD 中 lncRNA KC-NQ1OT1 的增加可能与 MEK/ERK 信号通路的激活相关26。lncRNA KCNQ1OT1 在 DKD 发生、发展过程中起着促进作用,提示靶向 lncRNA KCNQ1OT1 可能对延缓 DKD 进展具有积极作用,但仍需进一步研究探索。5.lncRNA MIAT 在 DKD 中的研究进展:心肌梗死相关转录本(myocardial infarction-associated tran-script,MIAT)是位于 22q12.1 染色体的非编码转录本,可以在转录和转录后水平调控基因的表达,ln-cRNA MIAT 可影响细胞活力、增殖和侵袭能力,同时也能影响细胞凋亡,最初被认为是心肌梗死的易感位点,随后被发现参与几种人类癌症的发生、发展27。在一项单变量线性回归分析中,结果显示尿液和血清lncRNA MIAT 与尿和血清 miRNA-93 和 miRNA-29a 以及 估算肾小 球 滤 过 率 之 间 直 接 相 关,且 ln-cRNA MIAT 在 DKD 患者尿液和血液中下调,说明 ln-cRNA MIAT 可能是通过调节 miRNAs 的表达和活性参与 DKD 发 生、发 展18。Dong 等28研 究 证 实,miR-182-5p 是 lncRNA MIAT 的 miRNA 靶标,敲低lncRNA MIAT 后能上调 miR-182-5p 水平从而促进高糖培养的人肾小管上皮细胞的细胞损伤、炎症,也能促进NF-B 通路的活化,并调节 miR-182-5p 靶基因 GPRC5A 的表达,证实 lncRNA MIAT 通过调控miR-182-5p/GPRC5A 轴,使 NF-B 通路失活,阻碍 DKD 的发生、发展28。另一项研究发现,lncRNA MIAT 在 DKD 患者的肾脏组织中以及高糖处理的系膜细胞中表达水平增高,而敲低 lncRNA MIAT 后可以逆转高糖处理的系膜细胞中的 ECM 蛋白如型胶原、纤维连接蛋白的高表达,并证实 miR-147a 为 lncRNA MIAT 的靶基因,最终表明 lncRNA MIAT 通过靶向 miR-147a 同时释放 E2F3 诱导高糖诱导的系膜细胞增殖和 ECM蛋白含量,最终促进 DKD 细胞增殖以及纤维化29。对于 lncRNA MIAT 的临床研究和基础研究都较为匮乏,且以上研究提示,lncRNA MIAT 可能通过靶向不同的 miRNA 在 DKD 发生、发展中发挥完全不同的作用,所以需要更深入的科学研究为 lncRNA MIAT 作为 DKD 治疗靶点提供坚实的基础。6.lncRNA GAS5 在 DKD 中的研究进展:生长停滞特异性转录本 5(growth arrest-specific transcript5,GAS5)定位于染色体 1q25,由 630 个核苷酸组成,是在多种 人 类 癌 症 中 具 有 抑 癌 作 用 的 lncRNA 之一30。近年来有研究发现,lncRNA GAS5 与 DKD 存在一定的联系,研究者共收集了 60 例 2 型糖尿病伴DKD 患者和不伴 DKD 患者的肾脏组织,发现 lncRNAGAS5 在 2 型糖尿病伴 DKD 患者的肾脏组织中的表达水平较无 DKD 患者降低,且 lncRNA GAS5 与 DKD相关并发症的严重程度呈负相关,同时发现过表达lncRNA GAS5 可显著抑制高糖培养的系膜细胞的细胞增殖和纤维化31。Xie 等32通过 star Base 软件预测 GAS5 可能与 miR-452-5p 结合,双荧光素酶报告实验证实了这一可能,并发现在高糖诱导的肾小管上皮细胞中 GAS5 表达降低的同时 miR-452-5p 表达上调,而过表达 GAS5 可下调高糖诱导的肾小管上皮细胞中 miR-452-5p 的表达并抑制细胞炎症、氧化应激和焦亡。而另一项研究得出了不同的结论,研究发现,lncRNA GAS5 在转化生长因子 1(transfor-ming growth factor beta 1,TGF-1)处理的肾小管上皮细胞和 DKD 小鼠肾脏中的表达水平均增高,而敲42医学前沿J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3低 lncRNA GAS5 可缓解肾小管上皮纤维化,最终得出 lncRNA GAS5 通过吸附 miR-96-5p 促进肾小管上皮细胞纤维化的结论33。以上研究表明,lncRNAGAS5 或许是 DKD 发生、发展过程中的重要调节因子,但其发挥的具体作用及涉及的不同机制尚不清楚,所以对其更深入研究可能在未来使得 lncRNAGAS5 成为 DKD 治疗的新靶点。三、展望DKD 最初始的变化是肾小球超滤过伴蛋白尿进行性增多,在病程中受蛋白尿、高血糖、高血压、血脂异常、肥胖、吸烟等多种危险因素的影响。目前针对DKD 的治疗以药物治疗为主,主要集中于控制血糖、血压,调节生活方式,保护肾功能等方面,但药物治疗的 DKD 效果有限。作为威胁人类公共健康的疾病,探寻 DKD 新的治疗方法具有十分重要的意义。近年来 lncRNA 逐渐进入人们视野并成为研究热点,多数研究集中于 lncRNA 在人类肿瘤的作用及其可能机制。近年来大量研究也证实,许多 lncRNA 与 DKD 发生、发展密切相关,lncRNA 通过调控细胞增殖、凋亡,炎症、纤维化参与 DKD 的发生、发展,其中涉及到不同分子机制以及通路。综上所述,不同种类 lncRNA 参与 DKD 发生、发展的作用不全相同,部分促进 DKD 发生、发展,而部分对 DKD 具有保护作用,并且同一 lncRNA 在 DKD肾脏不同部位的不同细胞中也可能通过介导不同靶点以及信号通路发挥不同作用。而许多研究集中于动物实验以及细胞实验,缺乏足够样本量的临床研究,所以若想将 lncRNA 转移到临床治疗上,仍需要大量的深入研究进一步探索 lncRNA 与 DKD 之间的关系。但 这 并 不 能 否 认 lncRNA 作 为 新 的 靶 点 在DKD 治疗中潜在的可能性,多种 lncRNA 在 DKD 患者血液、尿液以及肾脏组织中存在差异表达,说明 ln-cRNA 成为 DKD 发生、发展的生物学标志物存在着巨大的可能性,随着对 lncRNA 更为深入的研究,相信将来 lncRNA 可作为诊断 DKD、判断 DKD 分期以及预后的生物学标志物应用于临床,为患者带来福音。以上为探索 DKD 的潜在的预防措施以及治疗方法提供了新的思路,为 DKD 治疗探寻新的有效的治疗靶点提供了理论基础。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Cole JB,Florez JC.Genetics of diabetes mellitus and diabetes compli-cationsJ.Nat Rev Nephrol,2020,16(7):377-3902 Anders HJ,Huber TB,Isermann B,et al.CKD in diabetes:diabetickidney disease versus nondiabetic kidney diseaseJ.Nat Rev Neph-rol,2018,14(6):361-3773 Gilbert RE.Proximal tubulopathy:prime mover and key therapeutictarget in diabetic kidney disease J.Diabetes,2017,66(4):791-8004 Jarroux J,Morillon A,Pinskaya M.History,discovery,and classifi-cation of lncRNAsJ.Adv Exp Med Biol,2017,1008:1-465 Kazimierczyk M,Kasprowicz MK,Kasprzyk ME,et al.Human longnoncoding RNA interactome:detection,characterization and functionJ.Int J Mol Sci,2020,21(3):10276 Yip CW,Sivaraman DM,Prabhu AV,et al.Functional annotation 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信箱:wangjy2752 司美格鲁肽对糖尿病心肌病机制及作用研究进展李京娟李凡凡牛璐刘媛媛王金羊摘要糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病的一种慢性并发症,主要以心力衰竭为临床表现,是糖尿病患者致死的主要原因之一。但是目前还没有特定的治疗方案。最近几年,胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(glucagon-like pep-tide-1 receptor agonist,GLP-1RA)在治疗糖尿病方面受到了广泛的关注,其中长效的 GLP-1RA 司美格鲁肽可以有效保护心血管系统。本文将对司美格鲁肽在糖尿病心肌病发病机制的作用及临床应用进行综述。关键词糖尿病心肌病司美格鲁肽GLP-1 受体激动剂中图分类号R587.1文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.03.006糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病的一种慢性并发症,也是糖尿病发生率和病死率的主要原因。DCM 独立于冠状动脉疾病、高血压以及瓣膜病之外,直接促进心脏结构或功能改变,最终导致心力衰竭1。DCM 的发病机制是多因素的,包括线粒体功能障碍、氧化应激、能量代谢改变、62医学前沿J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3