计算化学方法确定天然产物绝对构型省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

计算化学方法确定天然产物绝对构型计算化学方法确定天然产物绝对构型第1页天然产物绝对天然产物绝对构型确定方法构型确定方法存在问题存在问题计算化学方法计算化学方法计算内容计算内容单晶取得并非绝对单晶取得并非绝对需要手性中心为仲羟基需要手性中心为仲羟基需要有参考化合物需要有参考化合物X-ray单晶衍射单晶衍射衍生化衍生化NMR（如（如Mosher法）法）旋光值和旋光值和CD谱谱CD谱谱旋光值旋光值NMR数据数据VCD谱谱第2页计算计算ECD，VCD和和OR比较比较适用对象适用对象波长范波长范围围样品量样品量计算量计算量缺点缺点ORn全部手全部手性化合性化合物物589.6 nm110 mgn计算激计算激发态性发态性质，精质，精度要求度要求非常高，非常高，计算量计算量庞大，庞大，耗时。耗时。n柔性化合物柔性化合物中，当出现中，当出现不一样构象不一样构象间结果相反间结果相反时不适用。时不适用。ECDn含含UV/Vis发色发色团化合团化合物物200400 nmsub-g计算激发态性质，计算激发态性质，精度略低于精度略低于OR。n不适适用于不适适用于不含发色团不含发色团化合物；化合物；n柔性化合物柔性化合物计算量非常计算量非常大。大。VCD不需要结构中不需要结构中含有含有UV/Vis发发色团色团n900 cm-110 mgn只需计只需计算电子算电子基态性基态性质，相质，相对简单。对简单。n样品量大，样品量大，采集时间长采集时间长(1 h)，只，只能经过计算能经过计算方法确定绝方法确定绝对构型。对构型。第3页手性分子旋光性手性分子旋光性n手性分子旋光性主要变现为对左右偏振光影响，主要有手性分子旋光性主要变现为对左右偏振光影响，主要有以下几个方面以下几个方面1.旋转角度改变旋转角度改变旋光值（旋光值（OR）。）。2.摩尔吸收系数差异（按照吸收光波长范围不一样又可分为两种摩尔吸收系数差异（按照吸收光波长范围不一样又可分为两种情况）情况）2.1 可见和紫外光吸收（与分子内电子能级跃迁相关）可见和紫外光吸收（与分子内电子能级跃迁相关）ECD。2.2 红外光吸收（与分子振动和转动相关）红外光吸收（与分子振动和转动相关）VCD。3.散射截面差异散射截面差异拉曼光谱（拉曼光谱（ROA）。）。第4页旋光性计算旋光性计算n光光与与分分子子相相互互作作用用可可引引发发分分子子从从基基态态跃跃迁迁至至激激发发态态，而而电电子子跃跃迁迁一一阶阶导导数数为为电电偶偶极极矩矩()跃跃迁迁过过程程，其其二二阶阶导导数数为为磁磁偶偶极极矩矩()和电四极矩和电四极矩()跃迁过程。跃迁过程。n旋旋光光性性计计算算：以以量量子子力力学学为为基基础础，采采取取各各种种简简化化模模型型，将将这这三三个个物物理理量量近近似似依依附附与与分分子子中中原原子子、化化学学键键或或整整个个分分子子上上（而而有有所所谓谓原原子子模模型型，键键模模型型和和分分子子轨轨道道模模型型），然然后后经经过过对对应应公公式式计算旋光值，计算旋光值，CD，VCD或或ROA谱。谱。第5页计算公式计算公式nORnECDnVCD第6页普通计算过程普通计算过程1.构象搜索构象搜索（MM 和和 QM方法）方法）2.各个构象小基组优化和能量计算各个构象小基组优化和能量计算3.结合能量和结合能量和NOE试验结果确定最可能一系列构象试验结果确定最可能一系列构象4.深入采取大基组进行结构优化和能量计算深入采取大基组进行结构优化和能量计算5.将以上得到构象进行将以上得到构象进行各种分子性质计算各种分子性质计算6.依据依据Boltzmann Weighting进行权重分析，并拟合得到最终分子性进行权重分析，并拟合得到最终分子性质（如旋光值等）质（如旋光值等）7.将得到计算结果与试验结果进行比较判断将得到计算结果与试验结果进行比较判断第7页第8页获取初始结构获取初始结构nChemOfficen晶体结构晶体结构nGaussviewnHyperChemnSybyl第9页输入文件中分子坐标输入文件中分子坐标n获取方式：获取方式：n晶体数据转化晶体数据转化n经过标准键长、键角、二面角等数据直接录入经过标准键长、键角、二面角等数据直接录入n经过分子图形软件获取经过分子图形软件获取n分子坐标形式：分子坐标形式：n笛卡尔坐标笛卡尔坐标n内坐标内坐标第10页常见软件中分子坐标形式常见软件中分子坐标形式#HF/AM1 opt testH2O Gaussian 09 内坐标内坐标 0 1O 0 -7.948093 0.314000 0.000000H 0 -8.763889 -0.157000 0.000000H 0 -7.132297 -0.157000 -0.000000#opt am1 testH2O Gaussian 09 笛卡尔坐标笛卡尔坐标0 1 O H 1 0.9406 H 1 0.9406 2 120.00000424HETATM 1 O 1 -7.948 0.314 0.000 OHETATM 2 H 1 -8.764 -0.157 0.000 HHETATM 3 H 1 -7.132 -0.157 -0.000 HCONECT 1 2 3CONECT 2 1CONECT 3 1ENDforcefield mm+sys 0 0 1view 40 1.5542 54.41691 15.58309 0.9138261 0.1261108-0.3860284-0.1219339 0.9919069 0.0353956 0.387368 0.01472454 0.9218076 0.59791-0.16621-55.244seed-1111mol 1atom 1-O*-0-0.6093295 0.2390671 0 2 2 s 3 satom 2-H*-0-0.7784256 0.3381924 0 1 1 s Hyperchematom 3-H*-0-0.4489796 0.3440233 0 1 1 sendmol 1HETATM 1 O 1 -0.609 0.239 0.000CONECT 2 1CONECT 3 1END Brookhaven PDB 第11页1.构象搜索构象搜索n构象构象(conformation)：在没有改改变学键条件下发生分子形态改变，：在没有改改变学键条件下发生分子形态改变，能够是单键旋转而形成原子空间排列状态改变。能够是单键旋转而形成原子空间排列状态改变。n在实际体系中，化合物分子以无数个构象体在实际体系中，化合物分子以无数个构象体(conformers)存在，且处于存在，且处于快速平衡状态。快速平衡状态。n影响构象状态原因：单键旋转时扭转张力、角张力、立体张力，未结合影响构象状态原因：单键旋转时扭转张力、角张力、立体张力，未结合基团间氢键、偶极、共轭等作用。基团间氢键、偶极、共轭等作用。n构象异构体之间能量差约为：构象异构体之间能量差约为：442 KJ/mol。n优势构象优势构象：能量较低且在平衡体系中百分比较高构象。：能量较低且在平衡体系中百分比较高构象。n禁阻构象禁阻构象：能量上不可能存在构象。：能量上不可能存在构象。第12页1.构象搜索构象搜索n势能面势能面(Potential Energy Surface)：由势能对全部原子可能位：由势能对全部原子可能位置所组成一个超平面，其中原子位置能够用置所组成一个超平面，其中原子位置能够用3N-6个坐标来表示。个坐标来表示。第13页1.构象搜索构象搜索方法方法n分子力学方法分子力学方法(Molecular Mechanism,MM)n系统搜索法系统搜索法(Systematic search)n随机搜索法随机搜索法(Random search)n分子动力学方法分子动力学方法(Molecular Dynamics,MD)n模拟淬火法模拟淬火法(Quenched Annealing)n模拟退火法模拟退火法(Simulated Annealing)nMonte Carlo法法n量子化学方法量子化学方法(Quantum Chemistry,QC)第14页n系统搜索法系统搜索法n链状结构部分：对任何可旋转键，按照一定间隔二面角旋转链状结构部分：对任何可旋转键，按照一定间隔二面角旋转（grid search）。）。n环状结构部分：断开其中一根键，再按照链状搜索方法进行搜环状结构部分：断开其中一根键，再按照链状搜索方法进行搜索，最终将做构象依据断开键处两个原子间距是否能成键作为索，最终将做构象依据断开键处两个原子间距是否能成键作为筛选标准。筛选标准。n对于环状结构部分和链状结构搜索，在不一样计算软件中都做了对于环状结构部分和链状结构搜索，在不一样计算软件中都做了对应较多优化，比如检验空间位阻、拐角摆动算法、采取固定模对应较多优化，比如检验空间位阻、拐角摆动算法、采取固定模板搜索、对称性限制等，从而加紧搜索时间，提升搜索效率。板搜索、对称性限制等，从而加紧搜索时间，提升搜索效率。n惯用软件：惯用软件：MULTIC,CONFLEX,CONFIRM,SYBYL。第15页n随机搜索法随机搜索法n理论上只要搜索足够数目，能够得到全局理论上只要搜索足够数目，能够得到全局极小。极小。n主要三步骤：主要三步骤：n选取初始构象：普通选择已优化好构象，选取初始构象：普通选择已优化好构象，或者是上次找到最低能构象。或者是上次找到最低能构象。n改变分子坐标：可经过改变笛卡尔坐标改变分子坐标：可经过改变笛卡尔坐标XYZ坐标值和改变内坐标角度这两种方式坐标值和改变内坐标角度这两种方式来实现。来实现。n停顿搜索：其标准为没有新构象产生，即停顿搜索：其标准为没有新构象产生，即同一构象产生屡次时即可停顿。同一构象产生屡次时即可停顿。n惯用软件：惯用软件：RIPS,MCMM,Cerius2第16页n模拟淬火法模拟淬火法n高温动力学和能量优化结合方法，使用高温动力学和能量优化结合方法，使用MD可升到高温可升到高温(6001200K)，从而克服，从而克服分子各构象间势垒，是分子在各种可能构象中自由转化。分子各构象间势垒，是分子在各种可能构象中自由转化。n详细设置：详细设置：n升温过程：升温过程：510 psn高温下模拟时间：高温下模拟时间：100 psn过程：过程：n选择力场，构建分子选择力场，构建分子n设置分子动力学参数设置分子动力学参数n设置保留文件设置保留文件(Snapshots)n设置监视内容设置监视内容n开始运行，监视内容保留为开始运行，监视内容保留为CSV文件文件n运行结束，使用回放功效运行结束，使用回放功效(playback)观看结果观看结果n选择存放数据进行优化选择存放数据进行优化n总结结果总结结果第17页n模拟退火法模拟退火法n为了克服模拟淬火动力轻易陷入区域极小点缺点，可为了克服模拟淬火动力轻易陷入区域极小点缺点，可将升高体系温度降至室温或更低温度将升高体系温度降至室温或更低温度(0K)，从而能够，从而能够得到能量相对比较低极小值。得到能量相对比较低极小值。n再将得到构象进行优化从而得到近似全局极小。再将得到构象进行优化从而得到近似全局极小。n对溶液模拟采取周期性边界条件方法进行处理。对溶液模拟采取周期性边界条件方法进行处理。n惯用软件：惯用软件：HyperChem,GROMOS等等第18页nMonte Carlo法法n基于给定温度下基于给定温度下Boltzmann分布所得到随机数值来抽样检测相空分布所得到随机数值来抽样检测相空间，以概率统计理论为基础，以随机抽样为主要伎俩。首先建立间，以概率统计理论为基础，以随机抽样为主要伎俩。首先建立一个概率一个概率(或随机过程或随机过程)模型，使它参数等于问题解。然后经过对模型，使它参数等于问题解。然后经过对模型模型(或过程或过程)抽样试验来取得相关参数统计特征解近似值及精度抽样试验来取得相关参数统计特征解近似值及精度预计。预计。Mont Carlo模拟惯用来计算一个分子或分子体系平均热力模拟惯用来计算一个分子或分子体系平均热力学性质，并可扩展到研究分子结构以及液体学性质，并可扩展到研究分子结构以及液体/溶液平衡性质。溶液平衡性质。n如一个分子，随机选取其某一个构象角可得到许多可能构象，假如一个分子，随机选取其某一个构象角可得到许多可能构象，假如取样足够多，则能够用如取样足够多，则能够用Boltzmann分布来验证，给出统计结果分布来验证，给出统计结果第19页构象搜索意义构象搜索意义起因：因为起因：因为NMR信号裂分现象存在，推测该结构在溶液中以各种构象形式存在。信号裂分现象存在，推测该结构在溶液中以各种构象形式存在。构象分析构象分析:软件：软件：Gaussian 03 方法：方法：b3lyp/6-31g(d)初始构象：单晶结构初始构象：单晶结构Y T,Di,et al.Org.Lett.,9(7):1355-1358第20页找到了三个稳定构象：找到了三个稳定构象：椅式椅式-半椅式半椅式(CTC)椅式椅式-椅式椅式(CC)船式船式-半椅式半椅式(BHC)并结合并结合Boltzmann 权重分析，得到其权重分析，得到其相对含量分别为：相对含量分别为：37%，37%和和26%。还找到了两个过渡态结构：还找到了两个过渡态结构：TS1(CTC-CC)TS2(CC-BHC)Y T,Di,et al.Org.Lett.,9(7):1355-1358第21页2.分子性质计算分子性质计算方法方法n分子力学方法分子力学方法n用经典物理定律预测分子结构和性质用经典物理定律预测分子结构和性质nMM3，HyperChem，Quanta，Sybyl。n电子结构理论电子结构理论n量子力学为计算基础，经过求解薛定谔方程得到分子能量及其相关性质。量子力学为计算基础，经过求解薛定谔方程得到分子能量及其相关性质。n包含三种主要方法包含三种主要方法n半经验方法半经验方法(AM1)n从头计算方法从头计算方法(HF)n密度泛函方法密度泛函方法(B3LYP、BH&HLYP、PBE0)第22页2.分子性质计算分子性质计算基组基组n基组：描述分子轨道函数。基组：描述分子轨道函数。n理论上基组越大，计算结果就越准确，但同时需要计算量也将成倍增加。理论上基组越大，计算结果就越准确，但同时需要计算量也将成倍增加。n基组种类：基组种类：n最小基组最小基组(STO-3G)：精度相对差，但计算量小，适合大分子体系。：精度相对差，但计算量小，适合大分子体系。n劈裂价键基组劈裂价键基组(3-21G、6-31G)：使用多于一个基函数来表示一个原子轨道。：使用多于一个基函数来表示一个原子轨道。n极化基组极化基组(6-31G*)：便于强共轭体系计算而引入更高能级原子轨道所对应波函数。：便于强共轭体系计算而引入更高能级原子轨道所对应波函数。n弥散基组弥散基组(6-311+G)：用于研究非键相互作用较强体系，就是在劈裂基组中引入弥散函：用于研究非键相互作用较强体系，就是在劈裂基组中引入弥散函数形成。数形成。n高角动量基组：对极化基组深入扩大，经过添加高能级原子轨道所对应基函数，通惯用高角动量基组：对极化基组深入扩大，经过添加高能级原子轨道所对应基函数，通惯用在电子相关方法中描述电子间相互作用。在电子相关方法中描述电子间相互作用。VCDECDOR基组基组6-31G*6-31G*6-31G(d)6-311+G(2d,2p)6-31G*aug-cc-pVDZAug-cc-pVTZAug-cc-pVDZ6-311+G(2d,2p)第23页应用实例一旋光值计算旋光值计算两种可能构型：两种可能构型：1R,5S,8S,9S,10S1S,5R,8R,9R,10R构象分析：构象分析：Gaussian 03,DFT结果：分别得到结果：分别得到8个构象个构象结构优化：结构优化：b3lyp/aug-cc-pVDZ b3lyp/6-31G*旋光计算：旋光计算：Gaussian 03 b3lyp/aug-cc-pVDZ/b3lyp/6-31G*结果统计：结果统计：P.J.Stephens,et al.J.Nat.Prod.,71,285-288第24页应用实例二应用实例二CD谱计算谱计算链黑菌素链黑菌素 streptonigrin rufochromomycin bruneomycin Streptomyces flocculusStreptomyces rufochromogenesStreptomyces chinatues第25页P-configuration1981年年1997年年 M-configuration第26页第27页CD谱计算过程谱计算过程(M)-1(P)-1构象搜索构象搜索PM31536个构象个构象限定能量范围限定能量范围 3 kcal/mol390个构象个构象CNDO/S OM2390个个CD谱谱BoltzmannweightedOverall CD谱谱第28页第29页CD谱计算过程优化谱计算过程优化(M)-1(P)-1构象搜索构象搜索PM31536个构象个构象限定能量范围限定能量范围 3 kcal/mol390个构象个构象CNDO/S OM2390个个CD谱谱BoltzmannweightedOverall CD谱谱分析分析三种三种CD谱谱DFT优化优化TDDFT/TZPVCD计算计算CD谱谱第30页第31页第32页AOS-12 AOS-9 AOS-3PG-40 PG-31第33页W16 W95-2 W95-1第34页应用实例三应用实例三VCD谱计算谱计算氧硫杂环己烷氧硫杂环己烷构象搜索构象搜索两个构象两个构象优化优化Gaussian 98B3LYP/6-31G(d)计算计算IR和和VCD谱谱依据布局分布拟合依据布局分布拟合第35页惯用分子模拟软件惯用分子模拟软件nGaussian 09 GaussView 5.xnHyperChem 8.0.10nChemOffice/nGamess FreenNWChemnGROMACS FreenAMBERnNAMD FreenTINKER FreenModel第36页参考书目参考书目1.J.BForeman andleen Frisch,Exploring Chemistry with Electronic Structure Methods,Gaussian Inc.(1995)2.D.C.Young,Computational Chemistry,A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems,John Wiley&Sons,Inc.()3.Patrick Bultinck,Computational medicinal chemistry for drug discovery,Marcel Dekker Inc()4.A.R.Leach,Molecular Modeling:Principle and Application 2nd Ed.,Addison Wesley Longman Ltd()5.刘靖疆，基础量子化学与应用，高等教育出版社刘靖疆，基础量子化学与应用，高等教育出版社（）（）第37页