线粒体损伤与糖尿病肾病肾间质纤维化的研究进展 (1).pdf

分分子子生生物物医医学学线粒体损伤与糖尿病肾病肾间质纤维化的研究进展刘佳欣赵桂花杨勇林李俊(.昆明医科大学第一附属医院肾内科昆明 .弥渡县人民医院肾内科云南 弥渡):/基金项目:国家级教学质量工程项目()云南省高层次人才培养支持计划“名医专项”()大学生创新性实验计划项目()通信作者:李俊:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:糖尿病肾病()是一种与糖尿病相关的微血管并发症在长期高血糖环境下肾脏细胞会发生氧化应激和炎症反应 肾间质纤维化()作为一种病理过程涉及肾小管间质结构和功能的改变会导致肾脏功能逐渐丧失是 发展的最终结果且患者预后与 程度密切相关 线粒体损伤可引起细胞能量代谢障碍和氧化应激而肾间质中线粒体数量远多于其他组织早期病变也多以线粒体损伤为主 因此早期发现线粒体损伤并进行干预对延缓 的发展至关重要关键词:糖尿病肾病肾间质纤维化线粒体损伤慢性肾脏病 .:.:().().:随着世界人口结构进入老龄化糖尿病患者数量日益增多作为糖尿病的常见并发症糖尿病肾病()在世界范围内的发病率居终末期肾病之首成为全球范围内的重大公共卫生问题 自 年以来 已超过肾小球肾炎成为我国慢性肾脏病的主要原因 肾间质纤维化()是由多种原因引起的细胞外基质在肾间质内过度沉积和间质成纤维细胞增生的一种病理现象是各种慢性肾脏病进展至终末期肾病的主要病理生理基础 而肾脏作为一个氧需求量较高的器官线粒体含量仅次于心脏长期的高血糖环境会导致线粒体功能障碍和损伤进而引发一系列病理生理变化 线粒体损伤会导致细胞能量代谢障碍引发氧化应激和炎症反应进一步加剧肾脏损伤和纤维化 尽管目前对线粒体损伤和 的研究取得了一定进展但其具体机制仍不完全清楚 现对线粒体损伤与 的关系及其作用机制的研究进展进行综述以进一步探讨线粒体医学综述 年 月第 卷第 期 靶向治疗 的可行性 线粒体的结构与功能线粒体是双层膜细胞器其除参与产生 为细胞供能外还负责机体中的脂肪酸合成、氨基酸生产、血红素合成等对维持细胞、机体的生命活动和内部环境稳态至关重要 线粒体外膜与线粒体内膜两个磷脂膜将线粒体分为基质和膜内空间两部分两种膜在脂质组成、跨膜蛋白的特征、通透性和形状方面存在明显差异 线粒体内膜的特点是蛋白质含量相对较高且在基质中形成一种高度堆积的内陷称为嵴线粒体内膜不折叠但是与线粒体外膜平行的部分称为内边界膜可以根据各种刺激(如能量需求的变化)动态重组 线粒体动力学指细胞中线粒体的融合与分裂处于动态平衡状态在维持线粒体正常的形态、数量、分布和功能等方面起关键作用并与细胞的代谢、增殖、凋亡等功能密切相关 当线粒体动力学稳态被打破时损伤的线粒体无法被清除从而引起线粒体形态及功能改变导致多种疾病的发生如代谢综合征、肥胖、神经退行性疾病、癌症、心力衰竭、足细胞损伤、的机制 是多种因素导致的复杂病理过程成纤维细胞过度累积、上皮间充质转化、缺血、缺氧以及炎症因子、氧化应激等致病因子均参与其中 这些因素相互作用引发肾脏结构和功能的改变在 过程中会激活各种信号通路并发生炎症反应.成纤维细胞的激活成纤维细胞作为肾脏组织中的一种细胞大多处于静息态只有少部分参与间质蛋白质的合成和积累但在炎症因子、促纤维化因子等因素刺激下纤维细胞会由静息态转变为细胞型并产生大量对转化生长因子()非常敏感的胶原纤维从而促进纤维化进展 但目前成纤维细胞的来源仍不清楚有研究表明常驻基质细胞(血管周围成纤维细胞或间充质干细胞样细胞)是 中成纤维细胞的主要来源 虽然成纤维细胞在生物体中的数量较少但其贯穿慢性肾脏病发展的始末 肾小管上皮间充质转化指肾小管上皮细胞在产生大量细胞外基质并沉积在肾间质的同时向纤维细胞转化的过程 在病理性因素的作用下肾细胞通过活化上皮间充质转化信号途径破坏细胞间的连接从而提高细胞的迁移和侵袭力最终导致肾小管基底膜的破坏产生大量细胞外基质 炎症细胞也可促进上皮间充质转化的发生对 形成有潜在作用 综上活化的成纤维细胞与 形成密不可分但其上游来源与下游机制仍不明确有待深入研究未来可能成为治疗 的新靶点.氧化应激氧的消耗和供给平衡对器官的正常运行至关重要而肾脏对缺氧的敏感性较高其原因为肾脏在正常生理过程中消耗大量的氧 当机体内氧化与抗氧化系统失衡时氧化应激发生这通常是由于过量的活性氧生成使机体抗氧化能力减弱所致 在肾脏中活性氧和超氧化物歧化酶是维持氧化平衡的两个关键成分 在肾间质纤维化过程中活性氧显著增加而超氧化物歧化酶水平显著降低 因此通过检测肾脏中的超氧化物歧化酶水平可以有效地评估 程度 这为早期诊断和治疗肾脏疾病提供了有价值的线索./信号通路的激活 是多种信号通路相互作用的结果其中/信号通路通过调节细胞凋亡和自噬促进细胞外基质在肾间质中沉积对 的产生和发展有重要影响当外界存在刺激因素时与其受体结合并活化其下游的 蛋白从而产生细胞外基质是 的核心调节因子而 是 的胞内催化酶/失衡引起成纤维细胞活化是 发生发展的重要机制/信号通路还可通过调控基因参与 进程氧化应激主要由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸诱发还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 是其中一个重要亚型在/信号通路中激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 的表达生成活性氧进而引起细胞色素 的释放使足细胞凋亡信号通路活化可促使肾上皮细胞凋亡或自噬损害肾小管的完整性引起肾小管萎缩传导因子也可直接与胶原蛋白生成基因启动子区域结合触发细胞外基质沉积抑制其降解并直接结合基因组 在基因水平上调控 进展 虽然目前调控/信号通路治疗 的研究取得了一定进展但仍局限于细胞实验和动物模型实验等体外研究阶段 未来应进一步开展体内实验以验证其安全性和有效性从而为 患者提供医学综述 年 月第 卷第 期 更多有效的治疗选择 线粒体损伤与 在人体内线粒体可以通过不同的方式清除活性氧但 患者本身存在线粒体损害且高糖环境会导致活性氧生成增加破坏线粒体抗氧化酶间的平衡使线粒体受到进一步损害 持续的高血糖是 患者器官损伤的主要原因之一但与持续的高血糖状态相比血糖水平剧烈波动而产生的危害更容易导致氧化应激的发生 研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体 辅激活因子()作为线粒体生物合成和氧化应激的保护性分子其表达水平升高有利于改善线粒体功能提高线粒体的呼吸能力 有文献指出 患者 的表达明显减少表明 在 发生和发展过程中具有重要作用糖尿病大鼠肾组织中 过表达可缓解肾小球系膜变厚此外 过表达可缓解 症状提示 可能发挥肾脏保护作用 活化的蛋白激酶在机体能量代谢调节中起重要作用其活化能改善由糖尿病引起的代谢失衡 在能量供应不足时/稳态失衡使 活化的蛋白激酶增加而当某些因素阻碍 产生时受损的线粒体因无法进行生物合成而使肾脏组织细胞凋亡 线粒体呼吸链在高糖环境下为传递缺氧信号向细胞质释放过多的活性氧诱导线粒体去极化使呼吸链活性降低导致细胞坏死 综上 患者发生线粒体损伤与活性氧生成及其相关信号通路密切相关 活性氧的过度生成会引发线粒体功能障碍导致肾脏氧化应激加剧这一过程涉及多种信号通路的调节这些信号通路在肾脏中的作用机制复杂 因此深入研究这些信号通路对于开发针对 的有效治疗策略至关重要 线粒体损伤导致 的可能机制.线粒体动力学失衡线粒体动力学由线粒体分裂、线粒体合成和线粒体自噬构成线粒体融合是线粒体受到外界刺激时为了保持自身的正常功能而进行的一种自我保护过程 会导致线粒体合成障碍使其损伤加剧 线粒体分裂增多常与肾损害的发生有关线粒体自噬可导致细胞自噬的发生当受损的线粒体不能被吞噬时由其所分泌的细胞色素 控制细胞凋亡 而线粒体自噬具有无限潜力可以缓解炎症反应和细胞老化保持滤过屏障的完整性 与其他器官相比肾脏更易发生线粒体自噬 目前的主流观点是线粒体自噬对 具有肾保护作用线粒体自噬的缺乏不仅与肾小管细胞的衰老过程有关还对肾脏疾病的进展有显著影响 然而线粒体自噬在 中的机制仍不清楚需要进一步深入探索 作为一个新兴领域需要更深入地了解线粒体自噬在 中的作用以期为患者提供更好的治疗选择.线粒体氧化应激反应活性氧可以激活一系列下游信号诱导多种炎症因子产生并促进细胞外基质中胶原蛋白的合成导致 也可诱导上皮间充质转化进一步诱发 自身免疫是保护机体的第一道防线其通过模式识别受体对病原体和损伤组织进行快速识别并发生非特异性免疫反应 样受体()是免疫系统中的一种受体其除能识别脂多糖外还能与炎症反应中产生的物质结合 这两种作用均能激活 信号通路 激活的 信号通路会进一步激活核因子 通路 核因子 能与一些目的基因的启动子(如干扰素)结合从而促进炎症基因的表达 研究发现 抑制剂对糖尿病小鼠的线粒体具有保护作用 在高糖环境下表达增加可使核因子 信号进一步活化促使多种炎症因子激活从而引起机体的炎症反应核因子 可抑制线粒体的生成两者相互作用使线粒体功能发生障碍造成细胞凋亡最终引起 晚期氧化蛋白产物()是 患者血液中最早出现一种的物质多由自由基氧化产生 可激活蛋白激酶 促进 患者的 随着 水平的升高其受体 含量也逐渐升高且抑制 表达可改善线粒体损伤并下调蛋白激酶 的磷酸化 通过激活 介导的蛋白激酶 磷酸化诱发内质网应激干扰胞内蛋白质修饰引起线粒体损害最终诱发肾损伤 因此蛋白激酶 可能是一个潜在的 治疗靶标通过精准阻断蛋白激酶 消除 对 的影响也可以开发减缓 进展的 抑制剂硫氧还蛋白相互作用蛋白作为胰腺炎症过程的医学综述 年 月第 卷第 期 核心分子其产生会导致人体胰岛 细胞死亡 硫氧还蛋白相互作用蛋白在高糖环境下表达增加导致线粒体功能紊乱肾间质胶原沉积而硫氧还蛋白相互作用蛋白抑制剂则可以缓解该损害 硫氧还蛋白相互作用蛋白可能激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白进而导致 增加而 增加是引起 的关键因素 然而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白不仅与硫氧还蛋白相互作用蛋白有关还会降低 的表达 表达降低会加重线粒体损伤从而进一步促进肾纤维化的发生 故抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的活性可使 表达增加从而达到保护肾间质的目的 目前针对控制线粒体氧化应激以延缓 发生的研究已取得一定进展 未来控制 发展的主要途径将依赖于深入探究线粒体氧化应激的机制并寻找更有效的干预手段 以线粒体损伤为靶点的抗 治疗 治疗主要依赖于严格的血糖控制以及针对合并症的治疗 但 是 和终末期肾病进展的最常见病理表现目前仍缺乏有效的治疗手段来阻止或逆转 许多代谢相关疾病很大程度上与线粒体损伤有关线粒体损伤与线粒体动力学失衡被认为是 的首要诱发因素其贯穿 整个发生和发展过程 研究发现恩格列净可以通过降低细胞质中活性氧水平同时保持线粒体中活性氧的正常产生调节线粒体动力学来抑制线粒体损伤以延缓糖尿病肾小管损伤的进展 近年来达格列净和恩格列净成为治疗糖尿病的一线药物线粒体损伤在 的发病机制中起重要作用现已有较成熟的药物通过调节线粒体动力学延缓 发生未来可以将 作为治疗靶点来减缓线粒体损伤为临床防治 提供新思路 小 结随着社会人口的老龄化 的患病率逐渐升高而 作为其重要病理过程其发生和发展也备受关注 但目前针对 的治疗仍存在极大的困难和挑战 线粒体损伤在 的发生和发展过程中扮演关键角色 然而目前对线粒体损伤和 的研究仍存在一定的局限性 虽然一些治疗方法已经显示出对 的治疗作用但这些治疗方法的效果并不十分理想且对 的具体机制仍不完全清楚因此未来需要进一步深入研究线粒体损伤和 的机制为 的治疗提供更有效的手段 随着对线粒体损伤和 研究的深入将会有更多的治疗方法和手段被发现和应用参考文献 .:.():.:.():.():.():.:.()():.():.():.():.():.:.:.():.()():.():./.:.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .:.:.:.:.()/.():.:.():.:.()():.():.:.():.:.():.:?.:.:.():.:.():.():.:.():.():.():.():.:.:./.:.():.收稿日期:修回日期:编辑:伊姗医学综述 年 月第 卷第 期