戊型肝炎病毒感染对肝细胞癌发生、发展影响的研究进展.pdf

综述与讲座戊型肝炎病毒感染对肝细胞癌发生、发展影响的研究进展夏傅文,李敏,陈海顺刘建昆(大理大学医学院,云南大理 ;中国人民解放军联勤保障部队第九二医院消化内科,云南昆明 ;中国人民解放军联勤保障部队第九二医院检验科,云南昆明 )关键词癌,肝细胞;戊型肝炎病毒;综述 中图分类号R 文献标识码Bd o i:/j i s s n 文章编号 ()肝细胞癌(H e p a t o c e l l u l a rC a r c i n o m a,HC C)是原发性肝癌常见的病理类型之一,乙肝(H e p a t i t i sB,H B)、丙肝(H e p a t i t i sC,HC)与肝癌的发生、发展密切相关.目前,临床关于戊型肝炎病毒(H e p a t i t i sEv i r u s,HE V)与肝癌的发生、发展的相关性尚不清楚.近年来,由HE V导致的戊型病毒性肝炎(H e p a t i t i sE,HE)的发病率呈逐年上升的趋势,严重影响患者生命健康.HE V在机体内持续感染和复制,导致慢性肝炎,增加肝纤维化、肝硬化的发病风险,与HC C的发生、发展具有相关性.目前,HE V导致HC C的观点尚存在争议,本研究对HE V感染与HC C发生、发展的相关性进行综述.HC C流行病学研究肝癌分为原发性肝癌和继发性肝癌,其中HC C是最常见的原发性肝癌,约占所有原发性肝癌的 .据统计,年,全球范围内约有 人被诊断为肝癌,约有 人死于肝癌,病死例数与新发病例数接近.目前,HC C仍然是全球癌症相关死亡的第三大疾病,其发病率存在明显的地域差异,亚洲、非洲位居肝癌发病率和病死率前列,北美、西欧、南非地区次之,东欧及南美地区最低.B E NN E D B A E KFN,KA R S T RU PS,HE G E D SL U l t r a s o u n dg u i d e d l a s e ra b l a t i o no fap a r a t h y r o i da d e n o m aJB rJR a d i o l,():J I AN GTA,C HE NF,Z HOUX,e t a l P e r c u t a n e o u s u l t r a s o u n d g u i d e dl a s e ra b l a t i o n w i t h c o n t r a s t e n h a n c e d u l t r a s o n o g r a p h yf o rh y p e r f u n c t i o n i n g p a r a t h y r o i da d e n o m a:Ap r e l i m i n a r yc a s es e r i e sJI n tJ E n d o c r i n o l,:KOVA T C HE VARD,V L AHOVJD,S H I NKOV AD,e ta l H i g h i n t e n s i t y f o c u s e du l t r a s o u n d t o t r e a t p r i m a r yh y p e r p a r a t h y r o i d i s m:Af e a s i b i l i t ys t u d y i nf o u rp a t i e n t sJA J RAmJR o e n t g e n o l,():KOVA T C HE VAR,V L AHOVJ,S T O I NOVJ,e ta l U S g u i d e dh i g h i n t e n s i t yf o c u s e du l t r a s o u n da sap r o m i s i n gn o n i n v a s i v em e t h o df o rt r e a t m e n to fp r i m a r yh y p e r p a r a t h y r o i d i s mJE u rR a d i o l,():B E E RE R e m o v a lo fn e o p l a s m so ft h eu r i n a r yb l a d d e r:An e w m e t h o d,e m p l o y i n g h i g h f r e q u e n c y(o u d i n)c u r r e n t st h r o u g hac a t h e t e r i z i n gc y s t o s c o p eJAmJ M e d,():N IWJ,YUANY,C HUXQ,e t a l B o n e t u r n o v e rm a r k e r si nr e s p o n s et ou l t r a s o u n d g u i d e dm i c r o w a v ea b l a t i o nf o rp r i m a r yh y p e r p a r a t h y r o i d i s mJF r o n tE n d o c r i n o l(L a u s a n n e),:AN D R I O L IM,R I GAN T IF,P A C E L L ACM,e t a l L o n g t e r me f f e c t i v e n e s so fu l t r a s o u n d g u i d e dl a s e ra b l a t i o no fh y p e r f u n c t i o n i n g p a r a t h y r o i d a d e n o m a s:P r e s e n ta n df u t u r ep e r s p e c t i v e sJA J RAmJR o e n t g e n o l,():L I U FY,YU XL,L i uZL,e ta l C o m p a r i s o no fu l t r a s o u n d g u i d e dp e r c u t a n e o u sm i c r o w a v ea b l a t i o na n dp a r a t h y r o i d e c t o m yf o r p r i m a r y h y p e r p a r a t h y r o i d i s mJI n t JH y p e r t h e r m i a,():D U C N M,K E S E R C IB Em e r g i n gc l i n i c a la p p l i c a t i o n so fh i g h i n t e n s i t yf o c u s e du l t r a s o u n dJD i a g nI n t e r vR a d i o l,():(本文编辑:张兴珍)收稿日期 医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,F e b ,V o l ,N o 通讯作者,E m a i l:q q c o mHE V流行病学研究HE V的定义和基因型HE V是一种单股正链R NA病毒,以无包膜的形式存在,为球形颗粒,至少包含个开放阅读框(O p e nr e a d i n gf r a m e,O R F),分别为O R F、O R F 和O R F,具有多个基因型,可导致HE,简称戊肝.HE V主要通过粪口途径传播,也可以通过输血或直接接触被感染的动物传播,传染源主要是潜伏期和急性期的HE V患者.目前,已知HE V至少有种不同的基因型,其中可导致人类感染的基因型包括、基因型,、基因型仅感染人类,、基因型为人畜共患,、基因型在野猪宿主中被发现,、基因型在骆驼粪便中被发现 .HE V感染一般是自限性的,感染后可获得免疫力,但免疫力持续时间不长,一般人群的病死率约为,在孕妇中致死率为 .HE V感染情况目前,全球每年至少发生 万HE V感染病例,其中约 万患者有HE症状,与HE V感染相关的死亡病例约有万例.据世界卫生组织估计,年HE V感染造成约万患者死亡,占病毒性肝炎死亡病例的.流行病 学 数 据 显 示,我 国 年HE发 病 率 为 /万,病死率为 /万,我国HE发病率呈上升趋势.随着临床研究对HE V研究的不断深入,其危害逐渐被人们重视,目前已被WHO认为是发展中国家的一个重要公共卫生问题.HE V诊断方法HE V通常通过检测血清中抗HE VI g M抗体和(或)抗HE VI g G抗体来诊断,但免疫抑制患者感染HE V后可出现抗体产生延迟,甚至不产生抗体,导致可能检测不到HE V抗体.研究 显 示,仅 根 据 血 清 学 检 查 直 接 诊 断HE V并不完全准确,HE V R NA检测可明确是否存在HE V感染.一项研究显示,在HE V感染症状出现后周内,可根据HE VR NA和HE V抗原检测结果判断是否存在HE V感染,且在HE V感染症状出现症状后第周抗HE VI g M抗体的阳性率为 .因此,急性期HE的诊断可通过核酸检测,也可以通过抗体及抗原检测.HE V R NA在血液中持续存在周,HE患者发病后期很可能无法检测到HE VR NA,结合血清学和分子生物学方法可提高检测的敏感性和特异性,尽可能在感染早期及时检查,可准确诊断HE V感染.HE V损害肝功能的途径细胞免疫途径HE V是一种感染性很强的病毒,在血液中分泌产生的颗粒可被宿主细胞的脂膜包裹,这种机制在病毒侵袭中发挥重要作用.病毒感染机体后会触发机体天然免疫细胞反应和适应性细胞免疫,对于早期病毒抑制和及时有效诱导病毒特异性 适 应 性 应 答 至 关 重 要.自 然 杀 伤 细 胞(NK细胞)、自然杀伤T细胞(NK T细胞)等天然免疫细胞是构成肝脏淋巴细胞的主要部分,可能在病毒性肝炎的发病机制发挥重要作用.NK细胞通过穿孔素颗粒酶和F a s F a s L相互作用介导细胞死亡,还可分泌细胞因子激活其他炎症细胞,抑制病毒复制.NK T细胞功能具有多样性:可产生 干扰素(I n t e r f e r o n ,I F N ),可作为原型T h 细胞因子;产生白细胞介素(I n t e r l e u k i n ,I L ),作为原型T h 细胞因子,介导细胞免疫和体液免疫.当HE V感染肝细胞后会介导NK T细胞产生干扰素(I n t e r f e r o n,I F N),而I F N的产生是多个环节作用的结果,病毒要先被模式识别受体(P a t t e r n r e c o g n i t i o nr e c e p t o r s,P R R s)识别.目前,已知的识别病毒的P R R s有三种类型:T o l l样受体(T o l l l i k er e c e p t o r s,T L R),可以识别细胞膜或核内的病毒;维甲酸 诱 导 基 因(R e t i n o i ca c i di n d u c i b l eg e n e ,R I G )样受体(R I G l i k er e c e p t o r s,R L R)和核苷酸寡聚域样受体(NO D l i k er e c e p t o r s,N L R s),可以识别细胞质内的病毒.肝细胞有T L R和R L R的表达,HE V可以通过其基因结构中的开放阅读框O R F 蛋白干扰T L R信号传导,影响天然免疫细胞因子的信号通路,从而使I F N信号传导通路受阻,不能激活下游的J a n u s激酶(J AK)信号传感器和转录激活因子通路(J AK S T AT信号通路),导致I F N刺激基因(I F N s t i m u l a t e dg e n e s,I S G)转录发生障碍,而I S G是抗病毒效应直接作用分子,数百个I S G共同建立一个抗病毒的网络起到清除病毒作用 .当HE V感染肝细胞后其通过干扰I F N刺激基因转录,导致I S G不能发挥抗病毒效应,有助于HE V在受感染的宿主细胞中生存,进而导致急性肝功能衰竭、慢性感染等并发症.研究显示,HE V特异性C D T淋巴细胞在抗HE V中发挥重要作用.当HE V感染肝脏细胞后,C D T淋巴细胞或细胞毒性T淋巴细胞会产生一系列效应分子,参与适应性宿主防御和对病原体的免疫记忆,医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,F e b ,V o l ,N o 并在抗原的刺激下,通过分泌颗粒酶和穿孔素来清除病毒感染的细胞,直接对被HE V感染的肝细胞产生杀伤效应,在清除病毒的同时导致肝细胞损伤.另外,HE V特异性T淋巴细胞浸润到肝脏也可能由其细 胞毒性而 导致肝损伤.NK细 胞、NK T细胞及C D T淋巴细胞介导的细胞免疫在HE V导致的肝炎进展中以及对HE V的清除可能起关键作用,然而在其清除HE V病毒的同时,也会因其细胞毒性导致肝细胞损伤.若机体免疫力低下或免疫抑制剂治疗的器官移植患者,因机体免疫反应低下,导致C D T淋巴细胞及其产生的细胞因子减少,使HE V病毒持续存在,进而发展为慢性肝纤维化和肝硬化,对肝脏造成极大的损害,导致患者肝功能异常.其他途径研究显示,HE V感染患者若合并其他病毒性肝炎,如合并H B或HC时,抗HE VI g M抗体和(或)抗HE VI g G抗体的血清阳性率更高.研究显示,HE V感染会加重肝脏炎症反应,并明 显 增 加 乙 型 肝 炎 病 毒(H e p a t i t i sB v i r u s,H B V)或丙型肝炎病毒(H e p a t i t i sCv i r u s,HC V)感染的严重程度,进而更进一步加重肝损害,在免疫抑制及免疫力低下患者中,这种表现更加明显.动物实验研究显示,HE V可通过激活肝细胞线粒体凋亡途径引起肝细胞损伤.在合并其他病毒性肝炎时,HE V感染会加重原有肝病,且导致肝损害的机制较为复杂.单纯HE V感染对HC C的影响病原体感染也可能是恶性肿瘤患者高病死率的一个主要原因,如刚地弓形虫、人类免疫缺陷病毒和HE V感染.研究发现,在慢性肝病和HC C患者中HE V感染的患病率很高,表明HC C患者更容易受到病毒感染.一项尼泊尔的研究显示,抗HE VI g G抗体阳性患者的肝纤维化评分更高.一项西班牙的队列研究发现,与非肝硬化患者相比,肝硬化患者血清HE V阳性率更高.因此,HE V可能是HC C发展的一个危险因素.研究发现,癌症患者抗HE V抗体的血清阳性率明显高于对照组,尤其是白血病和肝癌患者HE V阳性率更高.但一项关于慢性肝病中HE V感染负担情况的研究显示,HE V血清阳性率与HC C发病率之间无显著相关性.HE V所致的肝损伤可能是导致慢性肝病向HC C进展的危险因素,也是加重HC C患者肝脏负担的原因,但目前尚不清楚单纯HE V感染对HC C发生和进展的影响,需要更进一步的研究.HE V合并其他肝炎对HC C的影响研究发现,HE V感染可能是既往有H B V或HC V感染患者的一个显著的致癌危险因素.有学者指出,HE V感染可以加速慢性乙肝肝硬化患者向HC C进 展.也 有 学 者 认 为,在H B V和HE V合并感染的情况下,病毒之间存在竞争效应,一种可能的机制是HE V可能干扰H B V的生命周期,抑制H B V的复制和传播,从而减轻H B V感染对肝脏的致病作用;另一种可能的机制是HE V特异性T细胞被HE V激活,其细胞毒性活性能够交叉消除H B V,或当H B V和HE V感染相同的肝细胞时,HE V结构或功能蛋白可直接抑制H B VD NA复制和H B s A g表达.除了研究H B与HE合并感染对肝功能和HC C的影响,既往也有研究HE V合并HC时对肝功能和HC C的影响.有研究显示,在慢性HC感染的癌症患者中HE V血清阳性率为 .研究显示,HE V血清阳性是合并慢性HC的HC C患者肝硬化的独立危险因素,表明HE V感染可能是该患者群体肝纤维化病变加速的影响因素.与肝炎病毒感染相关的HC C的进展似乎是一个多因素的过程,HE V感染合并其他肝炎是否会增加HC C相关死亡的风险,目前尚存在争议.小结与展望HE是一种自限性疾病,正常人群一般表现为急性肝炎,在有基础肝脏疾病、免疫抑制、孕妇、老年人及小孩等人群中,较容易慢性化、重症化.HE V可能通过免疫机制导致肝功能损害,加速肝纤维化,导致慢性肝病向HC C进展.目前,HE V对HC C发生、发展中的影响尚缺乏相关流行病学的研究,作用机制尚不清楚,这就需要更进一步的研究进行深入分析.参考文献MA R AK,A L E XAN D R AJS,YANN I C KB,e ta l B e y o n dt h eu s u a l s u s p e c t s:H e p a t i t i sEv i r u sa n di t si m p l i c a t i o n si nh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m aJC a n c e r s,():HA R R I E TR,ME L I NAA,J A C QU E SF,e ta l G l o b a lb u r d e no fp r i m a r yl i v e rc a n c e ri n a n dp r e d i c t i o n st o JJH e p a t o l,():医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,F e b ,V o l ,N o HYUNAS,J A C QU E SF,R E B E C C A LS,e ta l G l o b a lc a n c e rs t a t i s t i c s :G L O B O C ANe s t i m a t e so fi n c i d e n c ea n dm o r t a l i t yw o r l d w i d ef o r c a n c e r s i n c o u n t r i e sJC AC a n c e rJC l i n,():L HOMMES,M I GU E R E SM,A B R AVAN E LF,e t a l H e p a t i t i sE v i r u s:H o wi te s c a p e sh o s ti n n a t ei mm u n i t yJV a c c i n e s(B a s e l),():MA L I C K A A D,S E YNA B OU L,MOMA R C N,e ta lH e p a t i t i sEv i r u s s e r o p r e v a l e n c e a n da s s o c i a t e dr i s k f a c t o r s i np r e g n a n tw o m e na t t e n d i n ga n t e n a t a l c o n s u l t a t i o n s i ns e n e g a lJV i r u s e s,():赵庆江,田大广肝细胞癌临床诊疗的研究进展J中国社区医师,():B R AYF,F E R L AYJ,S O E R J OMAT A R AMI,e ta l G l o b a lc a n c e rs t a t i s t i c s :G L O B O C AN e s t i m a t e so fi n c i d e n c ea n dm o r t a l i t yw o r l d w i d ef o r c a n c e r s i n c o u n t r i e sJC AC a n c e rJC l i n,():N I MGAOKA RI,D I N GQ,S CHWA R T ZRE,e ta l H e p a t i t i s E v i r u s:a d v a n c e s a n d c h a l l e n g e sJN a t R e vG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,():A S R AN ISK,D E VA R B HAV IH,E A T ONJ,e t a l B u r d e no f l i v e rd i s e a s e s i nt h ew o r l dJJ H e p a t o l,():朱荣江苏省戊型病毒性肝炎流行特征分析J江苏预防医学,():田轩,宋红丽肝移植治疗成人戊型病毒性肝炎的临床现状J实用器官移植电子杂志,():P A SSD,S T R E E F K E R KRH RA,P RONK M,e ta l D i a g n o s t i cp e r f o r m a n c eo fs e l e c t e dc o mm e r c i a lHE VI g M a n dI g GE L I S A s f o r i mm u n o c o m p r o m i s e da n d i mm u n o c o m p e t e n tp a t i e n t sJJC l i nV i r o l,():T AN GZ M,WE N GP,Y I N G D,e ta l P r o f i l eo fc l i n i c a lc h a r a c t e r i s t i c s a n d s e r o l o g i cm a r k e r s o f s p o r a d i ch e p a t i t i sE i nac o mm u n i t yc o h o r ts t u d yJEm e r g M i c r o b e sI n f e c t,():S HE NC,J I AN GX,L IM,e t a l H e p a t i t i sv i r u s a n dh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a:r e c e n ta d v a n c e sJC a n c e r s,():V I T OR,B A R B A R AR T h e l i v e r a s a n i mm u n o l o g i c a l o r g a nJH e p a t o l o g y,(S u p p l):S S S R I VA S T AVA R,A G GA RWA L R,B HA GA R M,e ta lA l t e r a t i o n s i nn a t u r a lk i l l e rc e l l sa n dn a t u r a lk i l l e rTc e l l sd u r i n ga c u t ev i r a lh e p a t i t i sEJJV i r a lH e p a t,():T AK E U C H IO,AK I R AS P a t t e r nR e c o g n i t i o nR e c e p t o r sa n dI n f l a mm a t i o nJC e l l,():李晓领,张青,王李安,等戊型肝炎病毒感染的免疫发病机制J临床肝胆病杂志,():S C HN E I D E R W M,C HE V I L L OT T E M D,R I C EC M I n t e r f e r o n s t i m u l a t e dg e n e s:ac o m p l e x w e bo fh o s td e f e n s e sJA n n uR e vI mm u n o l,:W I L L I AM B,HE A THE RB,Y I N X,e ta l R e s o l u t i o no fh e p a t i t i sEv i r u s i n f e c t i o n i nC D Tc e l l d e p l e t e d r h e s u sm a c a q u e sJJH e p a t o l,():WON GP,P AME RGE C D Tc e l l r e s p o n s e st o i n f e c t i o u sp a t h o g e n sJA n nR e vI mm u n o l,():HOANXN,T ON GV H,HE C HTN,e t a l H e p a t i t i sEv i r u ss u p e r i n f e c t i o na n dc l i n i c a lp r o g r e s s i o ni nh e p a t i t i sBp a t i e n t sJE B i o M e d i c i n e,():A B D O L R E Z AJS,MO R T E Z AP H e p a t i t i sEv i r u sa n ds e r u ml e v e l a m i n o t r a n s f e r a s e s i nb l o o dd o n o r sJR e pB i o c h e mM o lB i o l,():YAN GY,S H IR,S OOMR O M H,e t a l H e p a t i t i sEv i r u si n d u c e sh e p a t o c y t ea p o p t o s i sv i a m i t o c h o n d r i a lp a t h w a yi nm o n g o l i a ng e r b i l sJF r o n tM i c r o b i o l,:MA R I N EAA,A t a n g a n aPJA,D OM I N I QU EN N,e ta lH e p a t i t i sEv i r u s i n f e c t i o na s ap r o m o t i n g f a c t o r f o r h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m ai nC a m e r o o n:p r e l i m i n a r yo b s e r v a t i o n sJI n tJI n f e c tD i s,:S HAHSM,B AN I YAJB,GU P T ABP,e t a lS h o r t a r t i c l e:A s s o c i a t i o nb e t w e e n l i v e r f i b r o s i sa n dh e p a t i t i sEs e r o p r e v a l e n c ea m o n g H I V p o s i t i v ei n d i v i d u a l si n N e p a lJE u rJG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,:J A R D IR,C R E S P O M,HOM S M,e ta l H I V,HE Va n dc i r r h o s i s:e v i d e n c eo fap o s s i b l el i n kf r o me a s t e r nS p a i nJH i vM e d,():A L I S ON M R,N I C HO L S ON LJ,L I N W R C h r o n i ci n f l a mm a t i o na n dh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m aJI n f l a mm G a sC a n c e r s,:MR Z L J AK A,D I N J A R KU J UN D Z I CP,J EME R S I C L,e ta l T h eb u r d e no f h e p a t i t i s e i n f e c t i o n i nc h r o n i c l i v e r d i s e a s e si nc r o a t i aJV e c t o rB o r n eZ o o n o t i cD i s,():T S E N GTC,L I UCJ,C HAN GCT,e ta l HE Vs u p e r i n f e c t i o na c c e l e r a t e s d i s e a s ep r o g r e s s i o n i np a t i e n t sw i t hc h r o n i cH B Vi n f e c t i o na n d i n c r e a s e sm o r t a l i t y i nt h o s ew i t hc i r r h o s i sJJH e p a t o l,():XU E M,L I NXN,L I NQX,e t a l A s s o c i a t i o nb e t w e e nh e p a t i t i sBa n dEv i r u si n f e c t i o na n dh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m ar i s kJI n tJC a n c e r,():I VOD,F AU S T AD,P A R DHAD,e ta l C u r r e n t e p i d e m i o l o g yo f h e p a t i t i sEv i r u s i n f e c t i o n i n t h eU n i t e dS t a t e s:l o ws e r o p r e v a l e n c e i nt h eN a t i o n a lH e a l t ha n dN u t r i t i o nE v a l u a t i o nS u r v e yJH e p a t o l o g y,():AN D R E A SK,MAHNA ZT,B O R I SB,e t a l I m p a c t o f h e p a t i t i sEv i r u ss e r o p o s i t i v i t yo nc h r o n i c l i v e rd i s e a s e i nc a n c e rp a t i e n t sw i t hh e p a t i t i sCv i r u si n f e c t i o nJH e p a t o lR e s,():(本文编辑:张兴珍)收稿日期 医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,F e b ,V o l ,N o