肠道益生菌与冠心病研究进展_杨海涛.pdf

四川医学 年 月第 卷（第 期），：肠道益生菌与冠心病研究进展杨海涛，刘倞坤，杨 毅，谢 翔（新疆医科大学第一附属医院心内科，肿瘤科，新疆 乌鲁木齐）【关键词】肠道菌群；益生菌；冠心病【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】（）动脉粥样硬化是指以大中动脉内膜形成富含脂质及免疫细胞斑块为特征的一种病理状态，动脉中脂质等血液成分的沉积、平滑肌细胞增生和胶原纤维增多，进而形成粥糜样死病灶、血管壁硬化和管腔狭窄。发生在心脏冠状动脉中的动脉粥样硬化其阻塞动脉腔超过 的病理现象为冠心病。据估计，年在中国冠心病患病人数已经达到 万。尽管检查手段和治疗技术不断更新，但冠心病致死率居高不下。一项 例样本的横断面研究显示，急性心肌梗死患者的 年病死率为，而复发心肌梗死患者的病死率高达 。目前，对冠状动脉粥样硬化疾病发病机制的研究很多基于炎症和血脂展开。然而，在临床研究中发现，冠心病患者即使血脂指标已标准，仍然存在发生心血管事件风险。因此，越来越需要在冠状动脉粥样硬化发生、发展的过程中确定新的治疗目标。随着测序技术的不断发展，肠道菌群代谢产物与冠心病的关系逐渐被证实。氧化三甲胺（，）是肠道微生物群的代谢物之一，属于胆碱衍生代谢物，与早期动脉粥样硬化呈正相关。这 通信作者，：，：，：，：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿时间：）四川医学 年 月第 卷（第 期），种代谢物会增加动脉粥样硬化斑块大小，触发血栓血小板功能，并促进动脉血栓。此外，肠道微生物细胞壁成分脂多糖（，）也可能会损害心血管功能并增加心血管疾病风险。在动物模型中摄入低剂量 会导致血管炎症和动脉粥样硬化。初级胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成，并由肠道微生物群进一步代谢为次级胆汁酸。在一些个体的肠肝循环中，由肠道细菌产生的高水平的次级胆汁酸可以参与心血管疾病的进展。短链脂肪酸（，）是肠道中膳食纤维发酵的主要产物。乙酸、丙酸和丁酸是人体中最丰富的。据报道，给予高脂饮食 小鼠 周丁酸盐干预，与对照组相比丁酸干预组显著减弱了 小鼠高脂肪、高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化斑块的形成。丁酸可以减轻主动脉和循环中引起的炎症，可以诱导紧密连接蛋白在肠道表达，从而防止肠道渗透。现有文献中介绍肠道菌群代谢物产物的研究较多，而肠道中相关益生菌的报道较少。因此本研究着重阐述肠道益生菌与冠心病的研究进展。肠道益生菌与冠心病相关饮食习惯的关系肠道益生菌是指定殖在人体肠道内，通过调节宿主肠黏膜与系统免疫功能或通过调节肠道内菌群平衡，从而产生有利于健康作用的单微生物或组成明确的混合微生物。有研究指出肠道菌群是饮食与人类健康的媒介。目前公认最健康的饮食方式为地中海饮食，这是起源于西班牙、意大利等地中海地区的饮食结构，提倡多元素、大量摄入蔬菜、水果、纤维、谷类及鱼类，食用油以橄榄油为主，在用餐期间经常但适度消耗主要由红酒组成的乙醇。与此相对的为西方饮食，这是一种过度消费富含脂肪和碳水化合物的饮食结构。这种西方饮食的高热量加上慢性营养过剩和久坐不动的生活方式会引发慢性代谢炎症状态，从而诱发冠心病等心血管疾病。一项 例比较冠心病患者饮食的研究，经过 年的随访发现，坚持地中海饮食可以显著降低冠心病事件的危险性和全因死亡率。地中海饮食降低心脑血管事件发生率可能与肠道微生物有关。有研究报道，在对 例男性为期 周不同饮食方式的干预后，发现地中海饮食组肠道菌群改变（、升高）。除肠道菌群表现出差异外，肠道中细菌基因代谢途径的表达也存在异常。也有研究报道在非人类灵长类动物进行了研究，实验中给予猴子不同的饮食结构 个月，对肠道菌群结构进行比较发现，地中海饮食组菌群丰度更高。与地中海饮食组相比，西方饮食组表现出更高的类壁厚壁菌比率和更高的梭状芽孢杆菌科和乳酸杆菌科丰度。与西方饮食组相比，地中海饮食组中乳酸杆菌属、梭状芽孢杆菌属、粪杆菌属和示波螺旋藻属的丰度显著较高，而瘤胃球菌属和粪球菌属的丰度较低。肠道益生菌与冠心病相关不良生活习惯的关系不良生活习惯中，吸烟对肠道菌群的影响研究较为明确。在一项针对 例健康青年男性士兵的研究中发现，吸烟与非吸烟样本之间肠道菌群的结构存在明显差异，经过测序分析发现吸烟者肠道中双歧杆菌丰度较低，而一些革兰阴性菌丰度升高。在进一步的研究中发现，吸烟人群双歧杆菌丰度较低，不仅适用于青年男性，在以心血管疾病为基础疾病的中老年人群也有相同发现。在一项针对 例中老年男性的研究中报道，吸烟人群肠道中双歧杆菌属丰度降低，志贺菌属等菌群丰度升高。不仅如此，研究也发现这些差异细菌的丰度与样本的众多临床指标如空腹血糖、尿酸和总胆红素等呈相关性。吸烟与肠道菌群有关也在一些基础研究中被证实。有研究发现，吸烟的小鼠肠道菌群发现改变，而且这种肠道菌群可能会是肥胖的媒介。这些研究似乎在引导性的告诉我们，肠道菌群是外界环境与人体沟通的媒介，一些因素的改变从而影响肠道菌群的微妙变化，进而会影响宿主的健康，也会影响疾病的发生和进展。肠道益生菌与冠心病相关慢性疾病的关系很多慢性疾病会诱发、加重冠心病动脉粥样，其大多为慢性疾病。这些慢性疾病与肠道菌群的报道越来越多。痛风是尿酸逐渐累计到失代偿的一种常见疾病，在一项纳入 例样本的研究中，研究人员发现相比对照组，痛风人群的普氏菌属、梭杆菌属和拟杆菌属的相对丰度增加，而肠杆菌科的相对丰度增加。在功能上，痛风患者在果糖、甘露糖代谢和脂质 生物合成中的基因丰度更高，而在尿酸盐降解和 产生中的基因丰度较低。有趣的是，在研究中发现，对痛风四川医学 年 月第 卷（第 期），人群进行降尿酸治疗后可以恢复肠道菌群结构。在痛风早期阶段，患者尿酸升高，并未出现痛风症状时表现为无症状高尿酸血症。有研究表明，在这种早期阶段患者的肠道菌群表现出一种代偿作用。在针对一项无症状高尿酸血症的调查中发现，实验组与对照组相比，肠道中益生菌丰度明显升高，而且这些益生菌对疾病有很好的诊断效能，这一结论似乎在表明这些益生菌在肠道菌群或者在疾病的进展中发挥着重要作用。糖尿病是常见的慢性疾病，其发病机制复杂，与炎症、基因密切相关，表现为血糖利用障碍。糖尿病与冠心病的关系是众所周知的，往往可以相关促进。越来越多的研究证实，肠道菌群可以参与糖尿病的形成。在一项 例糖尿病与 例对照组的研究中，研究人员发现与健康人群相比，糖尿病患者肠道菌群明显异常。在糖尿病组中，粪杆菌属、普氏菌属和罗氏杆菌属的丰度较高，志贺氏菌属和双歧杆菌的丰度较低。这些丰度异常的肠道菌群与血糖等指标高度相关。不仅如此，这项研究也发现一些肠道菌群的丰度可以与临床指标一起预测疾病，其预测能力不亚于空腹血糖。这在临床中的发现为后续的研究提供了方向。粪菌移植实验可以很好的证明肠道菌群可以诱发疾病。对不同品系的小鼠进行糖尿病造模，经过研究发现将模型小鼠的粪便移植到经过抗生素处理的相对无菌的小鼠后，移植后的小鼠也可以发生糖尿病。粪菌移植作为一种干预治疗的方法，目前在难辨梭状芽孢杆菌感染等消化道疾病中已应用于临床。已有研究证实经过粪菌移植后受体的一些抗炎通路被激活，这也在分子机制层面给予证据证实。在这种干预方式中，粪菌移植在移植哪些物质？这可能与输血相似，在没有成分输血之前，人们会考虑输全血，但经过不断研究发现成分输血可以极大降低输全血的副反应和提高输血效率。相比血液的成分，肠道菌群似乎更加复杂。粪菌移植在移植哪些或哪种细菌，在慢性疾病中哪些细菌起到了决定性作用，哪些细菌可以改变疾病的转归，这一系列的科学问题亟待解决。肠道益生菌在冠心病中发挥潜在抗动脉粥样硬化作用益生菌是一组有益微生物的总称，其中大多数属于乳酸菌，如乳酸杆菌、双歧杆菌、乳球菌、链球菌和肠球菌，这些益生菌大多来自发酵食品。但对于肠道内正常微生物来说，肠道内的益生菌其实应该属于相对的概念，如志贺菌属，这是与痢疾、恶性感染性疾病密切相关的细菌，在肠道微生物测序中也可以在未感染痢疾的人群粪便中检测到它的存在。当志贺菌属低丰度存在肠道中时它是否会影响宿主，目前尚无此类研究报道。志贺菌属只是数百万肠道微生物中的一种，如果不考虑细菌之间的相关作用，何种细菌是肠道益生菌，如何发挥抗动脉粥样硬化作用，这亟待解决。以下我们以乳酸杆菌为例，阐述在冠心病中发挥抗动脉粥样硬化的机制。乳酸杆菌在冠心病中的作用：在细菌分类学中鼠李糖乳酸杆菌是乳酸杆菌属的一种，其生物学特性厌氧耐酸、不产生芽孢，广泛存在于人和动物的肠道中。研究表明，鼠李糖乳酸杆菌对消化道疾病，尤其是消化道感染性疾病存在明确的治疗作用。此菌的安全性很好，免疫缺陷性疾病患者也可使用。随着肠道菌群领域的发展，肠道细菌在消化道以外的疾病作用也被广泛发现。目前研究发现，鼠李糖乳酸杆菌对糖尿病、肥胖、高脂血症及动脉粥样硬化性心脏病均存在一定有益作用。有研究对 例冠心病患者开展为期 周随机对照临床实验，发现在使用鼠李糖乳酸杆菌治疗的患者 及 均下降，而两者均被证实为冠心病的危险因素。同一年，也有研究报道，鼠李糖乳酸杆菌不仅可以降低冠心病人群的危险因素水平，对冠心病造成的抑郁也存在保护作用。除在冠心病人群中开展的临床研究外，在冠心病相关疾病人群中开展的临床研究也可以验证鼠李糖乳杆菌抑制动脉粥样硬化的发生、发展。一项针对健康老年人的前瞻性、随机对照研究中发现，鼠李糖乳酸杆菌可以增加老年患者的自然杀伤细胞活性，降低高胆固醇血症患者的血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平。乳酸杆菌发挥抗动脉粥样硬化作用的机制：据目前研究来看，以鼠李糖乳酸杆菌为首的乳杆菌属抗动脉粥样硬化的机制通过多种途径实现。体外研究表明，鼠李糖乳酸杆菌的活菌、死菌、细菌细胞壁及代谢产物处理 肠细胞时，发现它们均可促进胆固醇排泄。其作用机制与肠道中 和 表达上调有关。此研究还报道乳杆菌属可以使肝 受体四川医学 年 月第 卷（第 期），激活诱导 上调，这一过程也有尼曼匹克 型类似蛋白（，）下调参与。这一重要发现为乳杆菌属进一步研究提供了方向。在针对斑块稳定性的研究中，有研究报道通过对 周龄 小鼠给予 周鼠李糖乳杆菌干预后，与对照组相比，给予鼠李糖乳杆菌的实验组小鼠主动脉斑块面积降低，且斑块稳定性增加。与此同时，实验组一些炎症因子如、降低，一些氧化应激指标如、及 也发现相应变化，这些作用的原因可能与影响核因子（，）信号通路有关。近些年也有研究报道，通过对雄性 小鼠持续 周每日 次灌胃后发现血清胆固醇和低密度脂蛋白水平降低，肝脏中羟基甲基戊二酸单酰辅酶 还原酶（）和低密度脂蛋白表达降低。研究发现，乳杆菌属有益地影响肝脏中胆固醇代谢的调节，其模式类似于他汀类药物治疗所产生的模式。在这一研究中，也发现乳杆菌属干预后的小鼠丁酸及丙酸水平升高，肠道菌群结构也发生。益生菌除影响血脂代谢以外，对 的影响也是发挥作用的主要机制。有研究人群通过使用鼠李糖乳杆菌对 小鼠干预 周后发现，实验组动脉粥样硬化斑块明显降低，实验组小鼠血清的 较对照组相比明显降低，血浆脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（）及胆固醇水平降低，与动脉粥样硬化相关的炎症因子，如可溶性 选择素、可溶性细胞间黏附分子 和可溶性血管内皮细胞黏附分子 水平降低。的生理作用通过存在于宿主细胞细胞膜表面的 样受体（，）而体现。当 与 结合时，其会通过衔接蛋白髓样分化因子 激活丝氨酸 苏氨酸激酶这种 受体相关激酶发挥作用。此外，它还会作用于白介素 受体关联激酶（，）下游的衔接蛋白 进而影响与炎症反应有关的 和裂原活化蛋白激酶（，）家族等的活化作用。和 是与动脉粥样硬化密切相关的通路。其他肠道微生物在冠心病中的作用：具有乳杆菌属一样抗动脉粥样硬化的益生菌，目前研究较为成熟的还有双歧杆菌属、拟杆菌属及嗜黏蛋白阿克曼菌，他们的作用机制与乳杆菌属作用机制相似。为了更好地发现、研究对冠心病有益的益生菌，在现有研究中对拟杆菌属的研究值得借鉴、推广。在 年一项针对 例的样本中，通过生物信息学分析后发现拟杆菌（，）可能存在潜在益生作用。随后通过小鼠实验及体外试验发现拟杆菌可以降低肠道、血液中 水平，从而在动脉粥样硬化形成过程中抑制炎症。随着肠道微生物领域研究越来越深入，生物信息学结合基础研究将成为新的益生菌及机制的研究热点。结论与展望综上，对肠道菌群的深入研究有望在未来突破冠心病单一的治疗模式，因此要特别重视肠道菌群与机体代谢水平影响和肠道菌群潜在益生菌价值。调节肠道菌群治疗冠心病是弥补传统疗法的不足及补充和创新性发展新疗法。探索人体肠道内更多的有益菌，将其用于抗动脉粥样硬化，建立以肠道菌群结构为基础的冠心病微生态特色化诊疗体系，为未来提高冠心病的防治提供建设性方案。针对微生物的特定功能，可开发新型益生菌，促进人体健康。由于肠道微生物直接或间接参与了饮食和药物的代谢，并在其中发挥重要的靶向作用，所以未来应着重研究肠道菌群的定点、特殊化给药，挖掘新菌、新基因和新功能，早日实现冠心病特色化诊疗模式的目标。参考文献：中国心血管健康与疾病报告编写组中国心血管健康与疾病报告 概要中国循环杂志，（）：，（）：熊筱伟，穆利英，付强，等老年患者血浆氧化三甲胺水平与颈动脉斑块负荷的关系研究中华老年心脑血管病杂志，（）：，（）：赵鹏，刘新新，田进伟肠道菌群代谢物与心血管疾病关系的研究进展中国动脉硬化杂志，（）：四川医学 年 月第 卷（第 期），白洪波，杨萍，张汉斌，等 短链脂肪酸丁酸抑制动脉粥样硬化形成及其分子机制 生理学报，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：孟敏，刘凯，杨雪，等粪便菌群移植治疗难辨梭状芽孢杆菌感染有效性及安全性的系统评价再评价中国循证医学杂志，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：（），（）：，（）：，：，（），（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：（收稿时间：）