乳腺癌标志物与女性乳腺癌放化疗敏感性关系的研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学乳腺癌标志物与女性乳腺癌放化疗敏感性关系的研究进展刘雨佳张英李丽霞(广东医科大学附属医院乳腺食管专科广东 湛江):/通信作者:张英:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:乳腺癌是一种严重威胁女性健康的恶性肿瘤 近年随着研究技术的发展乳腺癌的治疗方案已取得一定进展但放化疗的疗效仍是影响乳腺癌患者生存的重要因素 乳腺癌标志物(、结合盒式蛋白、环加氧酶)在疾病诊断、疗效及预后评估中具有重要临床意义可反映肿瘤细胞及组织的某些特性 因此深入研究乳腺癌标志物与女性乳腺癌放化疗敏感性的相关性可全面了解乳腺癌标志物在女性乳腺癌放化疗中的作用为乳腺癌的临床治疗提供新思路关键词:乳腺癌生物标志物放化疗敏感性 :.:.().:乳腺癌指在多种致癌因子作用下乳腺上皮细胞发生增殖失控的现象 据统计 年乳腺癌的新发病例数居全球所有新发肿瘤之首是导致全球女性肿瘤死亡的主要原因 在我国乳腺癌的发病率和病死率在女性恶性疾病中排名第一且约.的女性恶性肿瘤患者因此死亡 目前关于乳腺癌的治疗主要采用放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等方法其中放、化疗在乳腺癌治疗中占重要地位放化疗可改善乳腺癌患者的疗效提高患者保乳手术的成功率 但某些患者对放化疗不敏感导致肿瘤消退不显著不利于后续治疗的进行甚至导致治疗失败严重影响患者的生存率 放化疗敏感性可大致分为两种类型:肿瘤细胞本身对该种药物具有耐药性在治疗过程中药物与细胞中某些物质进行交互作用导致肿瘤细胞逐渐对该种药物不敏感 因此寻找与治疗敏感性相关的生物标志物对于女性乳腺癌患者放化疗方案的制订、改善部分患者的疗效均至关重要现就乳腺癌标志物与女性乳腺癌放化疗敏感性的关系予以综述医学综述 年 月第 卷第 期 乳腺癌标志物.由分子量为 和 的两条多肽链组成是 复制场所及染色体支架的组成部分 普遍存在于、阶段的细胞核内且 的表达水平随着细胞周期的变化而发生改变 半衰期较短()常用于检测肿瘤细胞的增殖活性是常用的核增殖标志物之一 近年来随着 表达与肿瘤生物学行为相关性研究的进展 在肿瘤发展及转移中的作用机制也逐渐完善 可降低同质性细胞间的黏附力帮助肿瘤细胞从肿瘤基团中分离并促进其与宿主细胞及宿主基质进行异质性黏附有报道显示 的表达与细胞外基质的破坏及重塑具有一定相关性在 高表达的组织中细胞外基质和基底膜结构的破坏及重塑更严重由此可见 的表达参与肿瘤的发生、侵袭和转移等过程与肿瘤的生长及发展密切相关在评估肿瘤细胞增殖、判断预后等方面具有重要意义 研究显示 表达水平与乳腺癌的发展及预后评估有关 在乳腺癌疾病中的阳性检出率较高其表达水平升高与患者的淋巴结转移、血流信号级别等具有一定相关性高表达 乳腺癌患者的肿瘤组织更大、肿瘤细胞增殖能力更强、肿瘤生长速度也更快 以上研究表明 作为乳腺癌的肿瘤标志物具有一定临床有效性可用于乳腺癌的临床检测及预后评估.基因是目前发现的与人类恶性肿瘤相关性最高的基因之一分为野生型和突变型野生型 基因在正常细胞中的表达较低当细胞发生损伤时野生型 基因大量表达导致细胞周期停滞识别并修复 或使受损细胞进入程序性死亡 而突变型 基因具有更类似于癌基因的作用不仅可抑制肿瘤细胞凋亡还会促进肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移导致携带受损 的细胞不断分裂增殖进而产生突变或染色体裂变 表达异常几乎是所有肿瘤发生的共同特征常作为肿瘤的生物标志物 的乳腺癌患者存在 基因突变且 在病变部位的表达水平更高研究发现 通过参与乳腺癌细胞中的蛋白表达影响肿瘤的进展和转移抑制 基因转录后细胞死亡数量显著增加 等报道显示突变型 基因的表达可激活与细胞增殖相关的基因转录并通过激活甲羟戊酸途径等方式促进与乳腺癌细胞增殖相关蛋白的表达 此外高表达 乳腺癌患者的复发率和转移率均显著高于 低表达患者 可通过调控多种基因的表达控制肿瘤细胞的扩散和迁移 以上研究表明 可通过多种方式参与乳腺癌的发生发展深入研究 在乳腺癌中的作用机制对于疾病的治疗及预后判断具有重要意义.结合盒式蛋白()是 转运蛋白家族成员由 个氨基酸组成 转运蛋白通常由 个 端 结合结构域和 个 端跨膜结构域组成与多数 转运蛋白的构型相反 仅有 个 端 结合结构域和 个 端跨膜结构域为半转运子与其他 家族的转运蛋白相比 的结构更为紧凑在无 的情况下结构相对封闭从而对运输功能造成一定影响 在生物体中广泛表达可限制内源性毒素或异生物质进入细胞在调节脂质转运、维持内源性化合物稳态等方面发挥重要作用 还有研究发现血液系统肿瘤和实体瘤中的多重耐药性表型与 的过表达有关肿瘤干细胞均会倾向于选择性高表达某些 转运蛋白从而更具有成瘤性对于部分药物的耐受性也更强 等研究显示 蛋白所导致的耐药性可能与第 位氨基酸有关不同的氨基酸所形成的残基对不同底物的亲和力存在一定差异 同时 的表达还可能在维持乳腺癌患者干细胞增殖及表型方面发挥促进作用其高表达与乳腺癌患者不良预后密切相关由此可见分析 在肿瘤细胞中的具体作用机制、寻找更具针对性的药物靶标可以为肿瘤的治疗提供新的选择.环加氧酶()是前列腺素合成过程中的一种重要限速酶主要包括 和 两种同工酶 在大多数组织中表达负责生成前列腺素从而实现“管家功能”目前研究认为 具有促炎作用可响应各种炎症刺激而表达上调同时还可促进肿瘤细胞的增殖和存活参与肿瘤的发生发展 过表达在肿瘤不同阶段起重要作用与肿瘤分期、浸润医学综述 年 月第 卷第 期 程度、淋巴结转移及患者预后等均具有一定相关性 高表达可通过降低 淋巴细胞、自然杀伤细胞等细胞的活性影响恶性细胞的检测和清除导致这些细胞不受控制地增殖 研究发现 在乳腺癌组织中高表达并参与调节肿瘤转移及放化疗抵抗可作为乳腺癌不典型增生危险因素分层的生物学指标 可通过参与促血管生成活性、增加抗黏附蛋白合成、诱导基质金属蛋白酶等途径影响乳腺癌的发生 因此深入研究 的作用机制可为乳腺癌的治疗及预后评估提供理论基础 乳腺癌标志物与女性乳腺癌放化疗敏感性的关系.与乳腺癌放化疗 与乳腺癌放化疗敏感性存在一定相关性 表达差异可影响患者放化疗药物敏感性 等探究 与乳腺癌临床病理因素的关系发现 高表达的患者对激素治疗和化疗具有更高的敏感性在临床治疗中效果更佳 等研究显示高水平的 可缩小或消除肿瘤 表达水平有助于预测乳腺癌患者化疗的有效性 等研究指出 不仅可作为评估乳腺癌患者复发率的预测指标还可用于评估临床治疗的敏感性表达水平较高的患者治疗后的完全缓解率更高 但 等研究显示 与乳腺癌化疗敏感性的相关性不如其他指标显著 因此目前关于 表达水平与乳腺癌放疗敏感性的关系仍存在一定争议 有研究者认为 与是否进行放疗具有一定相关性 高表达的乳腺癌患者放疗敏感性更高、局部复发率更低、无进展生存期更长有学者认为 表达与乳腺癌放疗敏感性无显著相关性提示 表达与乳腺癌放疗敏感性的关系仍有待进一步研究.与乳腺癌放化疗 是肿瘤抑制途径的关键纽带一些化疗药物通过 参与的细胞凋亡途径发挥作用 等研究发现阿霉素产生耐药性的一个直接原因是 的突变或失活其可通过介导 表达的靶向治疗改善乳腺癌细胞对阿霉素的敏感性 等研究显示/信号通路是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性的重要因素西达本胺联合多柔比星治疗可激活乳腺癌细胞 导致细胞停滞于/期并启动细胞凋亡信号通路 在肿瘤细胞中的表达状态与放疗效果密切相关 等将野生型 和突变型 导入 基因缺失小鼠体内并给予小鼠放疗结果显示野生型 小鼠的肿瘤生长速度较突变型 小鼠慢 等在乳腺癌细胞的体外实验中发现突变型 细胞较野生型 细胞更耐辐射这可能与野生型 细胞较突变型 细胞对放射更敏感有关 等检测经放疗的乳腺癌患者的 表达水平发现高表达突变型 的患者放疗敏感性更低原因可能在于突变型 具有抵抗细胞凋亡的能力无法诱导细胞停滞于/期从而降低肿瘤细胞对细胞死亡的敏感性 以上研究表明 在一定程度上也可作为放疗敏感性的生物标志物对于突变型 细胞比例更高的患者建议提高照射剂量、延长照射时间或选择靶向治疗、免疫治疗等其他形式治疗.与乳腺癌放化疗 能量依赖的药物外排作用与肿瘤细胞多药耐药性有关 转运蛋白家族通过水解 的能量将磷脂、亲脂性药物等小分子转运至细胞外具有解毒及抵御异物入侵的作用 在多种肿瘤细胞中呈高表达状态可将脂溶性抗癌药物转运至细胞外并通过降低细胞内药物浓度影响治疗效果 据报道 在多种肿瘤的耐药细胞株中呈过表达 阳性表达的肿瘤细胞不仅对于放化疗有耐受作用还可维持干细胞增殖和干细胞表型且与肿瘤患者不良预后密切相关 研究显示 阳性表达率与化疗效果呈负相关且 蛋白在乳腺癌组织中的阳性表达率及表达水平均高于癌旁组织 此外某些化疗药物还会对 的表达产生一定影响化疗药物可去甲基化 基因启动子、上调 转录因子表达导致肿瘤细胞耐药 因此 蛋白是乳腺癌患者化疗耐药的原因之一并可能导致乳腺癌患者预后不良.与乳腺癌放化疗放化疗抵抗可导致肿瘤对放化疗造成的 损伤和凋亡产生抵抗作用促进肿瘤复发及转移并增加局部复发率及远期死亡风险因此放化疗抵抗一直是临床治疗的难点研究显示 抑制剂与其他抗肿瘤药物组合在不同肿瘤(乳腺癌、结直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和鼻咽癌等)的治疗中具有一定协同医学综述 年 月第 卷第 期 作用 临床试验表明长期使用 抑制剂(如塞来昔布和罗非昔布)可降低乳腺癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌的发生风险 抑制剂不仅可预防乳腺癌还可用于乳腺癌的治疗 一项动物研究表明乳腺癌的发病率与 抑制剂的使用呈负相关将 引入抗癌治疗有助于提高治疗效果 等研究显示 抑制剂阿司匹林可通过抑制 表达减少前列腺素 的产生进而影响其在乳腺细胞中的促瘤作用 但目前关于 在乳腺癌转移及治疗抵抗中的具体作用机制尚未明确因此深入研究 的作用机制对乳腺癌患者的诊疗具有重要意义 小 结肿瘤细胞的耐药性是导致抗肿瘤治疗失败的主要原因研究女性乳腺癌放化疗敏感性在揭示肿瘤细胞耐药性机制、优化治疗方案、提高疗效等方面具有重要意义 近年关于乳腺癌标志物的研究已获得广泛关注对于其在恶性肿瘤中的作用也在不断加深 因此全面了解某些乳腺癌标志物的代谢途径、有针对性地研发靶点药物可以为女性乳腺癌患者的合理用药、规避药物毒性提供更多选择 深入研究乳腺癌标志物在乳腺癌放化疗中的作用机制对女性乳腺癌患者的综合治疗具有一定指导意义参考文献 .():.():.:.:.:.():.张旗杨华伟.、和 在乳腺癌中的表达及其临床意义.广西医科大学学报():.():.():.乐丽丽黄飞钱立勇.在乳腺癌组织中的表达水平及临床特征探究.中国妇幼保健():.:.():.:.:.():.():.():.:.:.():.:.(/):.():./.():.翟耀君万东民褚瑞军等.基因多态性联合血清、预测乳腺癌术后复发的价值.临床和实验医学杂志():.沙闯李忠诚.环氧合酶 在食管恶性肿瘤治疗中的研究进展.中国医药():.钟扬何苗刘志等.麦冬皂苷 联合沉默环氧合酶 基因对人胰腺癌 细胞增殖、迁移和侵袭的影响.国际肿瘤学杂志():.():./医学综述 年 月第 卷第 期 .():.:.():.():.:.():.():.:.():.:.():.:.():.:.():.:.():.():.():.(/).:.().():.():.():.():.:.():.():.收稿日期:修回日期:编辑:郑雪医学综述 年 月第 卷第 期