哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制...官移植受者病毒感染中的作用_杜春恺.pdf

第 14 卷 第 4 期2023 年 7 月Vol.14 No.4Jul.2023器官移植Organ Transplantation哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂是目前器官移植术后应用较为广泛的免疫抑制药，主要包括西罗莫司（雷帕霉素）和依维莫司。mTOR 抑制剂除应用于维持性免疫抑制治疗外，还具有抗衰老、抗肿瘤、抗病毒感染等多种潜在作用。病毒感染是器官移植术后最常见的并发症之一，目前临床可应用的抗病毒药物种类较少且疗效欠佳，临床普遍采取降低免疫抑制强度的方式进综述哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在器官移植受者病毒感染中的作用杜春恺朱一辰林俊【摘要】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂是目前器官移植受者术后常用的免疫抑制药，主要包括西罗莫司（雷帕霉素）和依维莫司。mTOR 抑制剂除通过抑制 T 细胞增殖达到免疫抑制作用外，还具有抗衰老、抗肿瘤、抗病毒感染等多种潜在作用。病毒感染是器官移植术后最常见并发症之一，目前抗病毒治疗的方法较为有限且疗效欠佳。本文对 mTOR 通路在病毒感染中的作用、常见 mTOR 抑制剂的作用机制及 mTOR 抑制剂在不同病毒感染中的作用进行综述，旨为 mTOR 抑制剂在器官移植受者的临床应用及后续研究提供参考。【关键词】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂；西罗莫司（雷帕霉素）；依维莫司；巨细胞病毒；新型冠状病毒；甲型流感病毒；BK 病毒；爱泼斯坦-巴尔病毒【中图分类号】R617，R373【文献标志码】A【文章编号】1674-7445（2023）04-0018-07【Abstract】At present,mammalian target of rapamycin(mTOR)inhibitors are commonly-used immunosuppressive drugs after organ transplantation,including sirolimus(rapamycin)and everolimus.mTOR inhibitors not only exert an immunosuppressive effect by inhibiting T cell proliferation,but also possess multiple potential functions,such as anti-aging,anti-tumor and anti-virus infection,etc.Virus infection is one of the most common complications after organ transplantation.Current anti-viral treatments are limited and yield poor efficacy.In this article,the role of mTOR pathway in virus infection,the mechanism of common mTOR inhibitors and the role of mTOR inhibitors in different types of virus infections were reviewed,aiming to provide reference for clinical application and subsequent research of mTOR inhibitors in organ transplant recipients.【Key words】Mammalian target of rapamycin inhibitor;Sirolimus(rapamycin);Everolimus;Cytomegalovirus;SARS-CoV-2;Influenza A virus;BK virus;Epstein-Barr virusDOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.04.018基金项目：北京市自然科学基金（7192043）作者单位：100050 北京，首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科作者简介：杜春恺（ORCID：0000-0001-7689-7465），硕士研究生，研究方向为泌尿外科，Email：通信作者：林俊（ORCID：0000-0002-68847-7150），博士，主任医师，研究方向为泌尿外科，Email：The role of mammalian target of rapamycin inhibitor in virus infection of organ transplant recipients Du Chunkai,Zhu Yichen,Lin Jun.Department of Urology,Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,ChinaCorresponding author:Lin Jun,Email:杜春恺等哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在器官移植受者病毒感染中的作用第 4 期599行治疗，然而这种治疗方法会增加受者排斥反应的风险，因此 mTOR 抑制剂的抗病毒作用备受关注。本文回顾并总结了 mTOR 抑制剂在器官移植受者最常感染的几种病毒以及近期备受关注的呼吸道病毒中的抗病毒作用，分别从体内、体外研究方面阐述 mTOR抑制剂抗病毒的效果与机制，以供临床参考。1 mTOR通路在病毒感染中的作用mTOR 是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTOR、mTOR 调节相关蛋白（Raptor）、哺乳动物致死基因和 SEC13 protein 8（mLST8）等共同组成 mTOR 复合物 1（mTORC1）；mTOR 与雷帕霉素不敏感伴侣蛋白（Rictor）、mLST8 和哺乳动物应激激活蛋白激酶相互作用蛋白 1（mamalian stress-activated protein kinase-interacting protein，mSIN1）等共同组成 mTOR 复合体 2（mTORC2）1-2。mTORC1 与 mTORC2 间存在多种反馈调节机制1。mTORC1 与 mTORC2 共同参与了磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositol-3-kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶 B（protein kinase，Akt）/mTOR 通路（图 1）。目前普遍认为 PI3K/Akt/mTOR 通路参与了细胞增殖、生长、代谢等多种过程，并涉及多种疾病的发生与进展过程，如恶性肿瘤、神经系统疾病、免疫系统疾病、病毒感染等3-8。在病毒感染方面，不同种类的病毒在 PI3K/Akt/mTOR 通路中有不同的作用靶点与作用方式，并通过多种途径控制 mTOR 信号的传导，如刺激 PI3K、激活 Akt、使下游靶标磷酸化等9-11。目前作用于 PI3K/Akt/mTOR 通路的药物较多，大多处于临床研究阶段，其中 mTOR 抑制剂在临床中的应用最为成熟，因此使用 mTOR 抑制剂抑制 mTOR 的活性成为了研究经 PI3K/Akt/mTOR 通路抵抗病毒感染的重点之一。2 常用mTOR抑制剂的作用机制目前临床中常用的 mTOR 抑制剂主要有雷帕霉素与依维莫司12。雷帕霉素与 FK506 结合蛋白 12（FK506 binding protein 12，FKBP12）结合形成复合物，进而与 mTOR 上的 FKBP12-雷帕霉素结合结构域结合13，从而抑制 mTOR 的活性。雷帕霉素通过抑制mTORC1的活性，阻断细胞周期从G1期向S期进展14，进而抑制 T 细胞增殖15，达到免疫抑制的作用。而在 mTORC2 中，Rictor 与 mSIN1 在空间结构上阻止了雷帕霉素与 FKBP12 复合物及 FKBP12-雷帕霉素结合结构域结合，因此雷帕霉素不具有对 mTORC2的抑制作用13。尽管如此，也有研究发现在肝脏、脂肪、肌肉等部分器官中，长时间使用雷帕霉素后也可以影响 mTORC2 的活性，而在肾脏、胃、胸腺等器官中未发现长期使用雷帕霉素对 mTORC2 的影响16。这种现象可能是由于在长期雷帕霉素治疗中，细胞中的mTOR 和雷帕霉素与 FKBP12 的复合物相结合，从而导致 mTORC2 的生成减少13。依维莫司是雷帕霉素的一种衍生物，具有与雷帕霉素相似的作用机制。依维莫司不仅与 FKBP12 结合并抑制 mTORC1 的活性，同时也具有抑制 mTORC2 活性的作用。3 mTOR 抑制剂在不同病毒感染中的 作用3.1 巨细胞病毒mTOR 抑制剂抑制巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染的作用最早发现于 2007 年 Ekberg 等17的一项临床研究中。在这项研究中对比了使用不同剂量环孢素、低剂量他克莫司与低剂量雷帕霉素的肾移植受者 CMV 感染的情况，发现在供者 CMV 感染率无显著差异的前提下，使用低剂量雷帕霉素的肾移植受者感染 CMV 的比例低于使用环孢素和他克莫司的受者。最开始普遍认为是由于雷帕霉素的免疫抑制强度较弱导致 CMV 感染率偏低，之后随着研究的深入PI3KPIP3PIP2西罗莫司（仅部分组织）西罗莫司依维莫司mTORC2mTORC1mSIN1mTORmTORRictorRaptorProtor1/2PRAS40DeptorDeptormLST8mLST8PDK1AktTSC1/2Rheb注：表示抑制 表示促进。图 1 PI3K/Akt/mTOR 通路简介Figure 1 Introduction of PI3K/Akt/mTOR pathway600第 14 卷器官移植逐渐发现mTOR抑制剂本身具有抗CMV感染的作用。在近期一项纳入了 6 211 例受者的 meta 分析中，使用基于 mTOR 抑制剂的免疫抑制方案的肾移植受者CMV 感染风险显著低于使用基于钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）类药物的肾移植受者18。此外，有研究证实在移植术后 1 个月将 CNI 类药物更换为 mTOR 抑制剂也可降低受者后续的 CMV 感染风险19。无论是单独使用 mTOR 抑制剂或是 mTOR抑制剂与 CNI 类药物联合使用，均可降低患者 CMV感染风险20-21。其中有研究认为依维莫司联合 CNI类药物降低 CMV 感染风险的效果最佳20。在临床中mTOR 抑制剂抗 CMV 感染的作用较为明确，但其作用机制尚不清晰。有部分研究认为 mTOR 抑制剂抗CMV 感染的机制与免疫系统有关。有研究发现雷帕霉素一方面可以抑制幼稚 T 细胞，从而达到免疫抑制的效果；另一方面可以通过改善 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）信号传导的方式增强抗原特异性 T细胞的功能，进而达到抗感染与抗肿瘤的作用22-23。在 PI3K/Akt/mTOR 通路方面，有研究认为 CMV 通过两种 CMV 即时早期蛋白 IEP72 和 IEP86 促进 Akt的磷酸化，进而激活 mTORC19。此外也有研究发现CMV 中的 UL38 蛋白既有增加 mTORC1 活性的作用，也有通过抑制 TSC2 活化进而抑制 mTORC1 活性的作用9。3.2 新型冠状病毒新型冠状病毒（SARS-CoV-2）于 2019 年首次出现并导致了较高的感染率与病死率。目前仍然缺乏有效治疗 SARS-CoV-2 的手段。中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）与 SARS-CoV-2 同为冠状病毒，因此很多人认为 PI3K/Akt/mTOR 通路在抗 SARS-CoV-2感染中作用与其在 MERS-CoV 复制过程中的作用较为相似。Kindrachuk 等24的研究显示，在 PI3K/Akt/mTOR 通路中，mTOR 主要参与了 MERS-CoV 的复制过程。因此 PI3K/Akt/mTOR 通路在 SARS-CoV-2治疗中的作用一直受到关注，认为 mTOR 抑制剂对SARS-CoV-2 的复制同样具有一定的抑制作用。目前多数研究均为理论机制方面的研究或体外研究25，临床研究报道较少，因此目前需要更多临床研究论证 mTOR 抑制剂在 SARS-CoV-2 感染中的作用。在Pinchera 等26的研究中，使用 mTOR 抑制剂的移植群体 SARS-CoV-2 的感染率与未使用 mTOR 抑制剂的群体差异无统计学意义，但前者中重度感染的发生率明显较低。Requio-Moura 等27发现使用 mTOR抑制剂的肾移植受者因 SARS-CoV-2 死亡的风险较低。在体外实验中，有研究认为生长因子受体（growth factor receptor，GFR）信号传导与 SARS-CoV-2 感染密切相关，并通过激活 Raf/丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）/细胞外调节蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinase，ERK）通 路 与 PI3K/Akt/mTOR 通 路 增 加mTORC1 活性28。在另一项研究中通过发现 PI3K/Akt/mTOR 通路中 ERK 与 Akt 水平升高证实了这一点，并在体外实验中证实了 mTOR 抑制剂对 SARS-CoV-2 感染的抑制作用29。在理论机制方面的研究中，多数文章的关注点主要在于 SARS-CoV-2 感染引起的细胞因子风暴，可以导致感染患者症状的加重与死亡。有研究认为 mTOR 抑制剂可以通过抑制中性粒细胞募集并增强抑制调节性 T 细胞、抑制 B 细胞的增长与活化等方式来抑制 SARS-CoV-2 感染引起的细胞因子风暴10,30-31。此外也有研究认为 PI3K/Akt/mTOR 通路参与了 SARS-CoV-2 的内吞作用，通过抑制此通路可达到抑制 SARS-CoV-2 病毒进入细胞内的作用32-33。3.3 甲型流感病毒甲型流感病毒是一种高度传染性的呼吸道疾病，可引起较高的发病率和病死率。Wang 等34分析了2009 年至 2011 年感染甲型 H1N1 流感病毒重症肺炎的 38 例患者的治疗情况，发现糖皮质激素与 mTOR抑制剂联合应用可明显改善患者缺氧、多器官功能障碍的状况，并可加速病毒清除及缩短呼吸机使用时间。此外，也有个案报道了奥司他韦联合雷帕霉素有效治疗单纯使用奥司他韦效果不佳的重症甲型流感病毒感染的病例35-36。在理论机制方面，Kuss-Duerkop 等37的研究显示，流感病毒通过 Akt 来激活 mTORC1，而 mTORC2 不是激活过程中的必要因素，雷帕霉素通过抑制 mTORC1 抑制了流感病毒的复制。Jia 等38发现奥司他韦和雷帕霉素联合用药可显著提高感染H1N1 流感病毒小鼠的生存率并减少感染期间的肺组织损伤，并发现雷帕霉素可通过抑制核因子（nuclear factor，NF）-B 激活与 NOD 样受体蛋白 3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体组装，减少了白细胞介素（interleukin，IL）-1 和 IL-18 的释放，进而降低了炎症因子水平。也有研究发现雷帕霉素可抑制流感非结构蛋白 1 刺激 PI3K 途径并促进细胞凋杜春恺等哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在器官移植受者病毒感染中的作用第 4 期601亡39。因此从目前的研究进展来看，甲型流感病毒的感染涉及到 PI3K/Akt/mTOR 通路，雷帕霉素抑制流感病毒复制的作用较为明确，但目前多数研究均为基础研究，仍缺乏大样本量的临床研究以证实雷帕霉素在人体内的抗甲型流感病毒感染的作用。3.4 BK 病毒最初 Dharnidharka 等40进行了一项涉及 2003 年至 2006 年 48 292 例肾移植受者的大型研究，首次发现在出院时接受 mTOR 抑制剂治疗的肾移植受者 2 年 内 BK 病毒感染率更低。之后多项临床研究逐渐发现 mTOR 抑制剂，尤其是依维莫司，对 BK 病毒的复制有抑制作用41-45。近期的一项 meta 分析纳入了 13 609 例患者的数据，同样发现使用 mTOR 抑制剂的患者 BK 病毒感染率显著较低，但出现排斥反应、贫血及移植术后新发糖尿病的比例升高，因此建议在移植术后早期使用 mTOR 抑制剂与 CNI 的联合用药方案46。此外也有研究认为 mTOR 抑制剂与来氟米特联合使用具有显著的抑制 BK 病毒复制的作用16,40。理论机制方面有研究认为雷帕霉素通过抑制p70S6k 磷酸化抑制了大 T 抗原的表达，从而抑制了BK 病毒复制40,47。总体上讲，目前多数研究均认为mTOR 抑制剂尤其是依维莫司对 BK 病毒有较为明确的抑制作用。3.5 爱泼斯坦-巴尔病毒爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一种感染人类的疱疹病毒，与鼻咽癌、伯基特淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的发生有关，也可导致移植后淋巴组织增生性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorder，PTLD）的发生。目前关于 mTOR 抑制剂与 EBV 之间的研究集中在 EBV 导致的相关继发疾病上，主要以 PTLD 为主。在一项心脏移植相关的研究中发现，使用雷帕霉素可以显著降低 PTLD 的发生率48。在另一项研究中，发现雷帕霉素与霉酚酸类药物分别与 CNI 类药物合用治疗 1 年后，使用霉酚酸类药物的人群炎症标志物水平更高，端粒侵蚀更严重，且 EBV DNA 水平显著高于雷帕霉素组，因此认为 mTOR 抑制剂可降低 EBV 感染的 B 细胞增殖，并可降低肾移植受者发生病毒相关 PTLD 的风险49。此外也有研究发现，患有 PTLD 的儿童肾移植受者使用基于 mTOR 抑制剂的无 CNI 免疫抑制方案，肾功能更稳定，移植物存活率更高50。尽管如此，也有研究认为 mTOR 对 PTLD 的发生无显著影响甚至可导致 PTLD 的发生51-52。mTOR 抑制剂在体外研究中对 PTLD 的抑制作用很早已被证实53-54。此外，近期有研究认为，雷帕霉素联合 PI3K/Akt/mTOR 通路中mTORC1 上游的 PI3K 或 Akt 抑制剂可有效治疗 EBV相关的 PTLD55。尽管如此，临床中尚无成熟的 PI3K或 Akt 抑制剂，因此独立使用 mTOR 抑制剂或联合其他目前临床成熟的药物治疗 PTLD 仍是目前的主要研究重点。4 小 结mTOR 抑制剂有明确的抗病毒感染作用并具有较大的研究潜力。由于目前雷帕霉素与依维莫司已在临床中得到了广泛应用，因此本文主要以这两种药物为主，总结并探讨了 mTOR 抑制剂在病毒感染中的作用。从临床角度上，mTOR 抑制剂对病毒具有较为明确的抑制作用；从基础研究上讲，病毒感染在 PI3K/Akt/mTOR 通路中的作用位点不同且不完全清晰。因此目前仍需要更多的临床证据及更多的基础研究明确mTOR 抑制剂的抗病毒作用。移植术后受者免疫抑制药的应用需要考虑多方面因素，病毒感染仅为一方面因素，因此要根据受者的具体情况个体化选择与调整抗排斥反应方案。参考文献：1 FU W,HALL MN.Regulation of mTORC2 signalingJ.Genes(Basel),2020,11(9):1045.DOI:10.3390/genes11091045.2 LIU GY,SABATINI DM.mTOR at the nexus of nutrition,growth,ageing and diseaseJ.Nat Rev Mol Cell Biol,2020,21(4):183-203.DOI:10.1038/s41580-019-0199-y.3 AKBARZADEH M,MIHANFAR A,AKBARZADEH S,et al.Crosstalk between miRNA and PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in cancerJ.Life Sci,2021,285:119984.DOI:10.1016/j.lfs.2021.119984.4 TEWARI D,PATNI P,BISHAYEE A,et al.Natural products targeting the PI3K-Akt-mTOR signaling pathway in cancer:a novel therapeutic strategyJ.Semin Cancer Biol,2022,80:1-17.DOI:10.1016/j.semcancer.2019.12.008.5 YU L,WEI J,LIU P.Attacking the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway for targeted therapeutic treatment in human cancerJ.Semin Cancer Biol,2022,85:69-94.DOI:10.1016/j.semcancer.2021.06.019.6 殷悦涵,孙丽颖,田文.雷帕霉素在神经修复方面作用 602第 14 卷器官移植机制的研究进展 J.骨科临床与研究杂志,2020,5(6):372-375,378.DOI:10.19548/j.2096-269x.2020.06.013.YIN YH,SUN LY,TIAN W.Advances in the mechanism of rapamycin in neural repairJ.J Clin Orthop Res,2020,5(6):372-375,378.DOI:10.19548/j.2096-269x.2020.06.013.7 DING Y,CHEN Q.mTOR pathway:a potential therapeutic target for spinal cord injuryJ.Biomed Pharmacother,2022,145:112430.DOI:10.1016/j.biopha.2021.112430.8 SCHUBERT-BAST S,STRZELCZYK A.Review of the treatment options for epilepsy in tuberous sclerosis complex:towards precision medicineJ.Ther Adv Neurol Disord,2021,14:17562864211031100.DOI:10.1177/17562864211031100.9 LE SAGE V,CINTI A,AMORIM R,et al.Adapting the stress response:viral subversion of the mTOR signaling pathwayJ.Viruses,2016,8(6):152.DOI:10.3390/v8060152.10 江振洲,范书生,刘家岐,等.中国药物作用靶点研究新 进展（）J.药学进展,2022,46(10):771-800.DOI:10.20053/j.issn1001-5094.2022.10.007.JIANG ZZ,FAN SS,LIU JQ,et al.Progress of research on drug targets in China()J.Prog Pharm Sci,2022,46(10):771-800.DOI:10.20053/j.issn1001-5094.2022.10.007.11 孙文欢.mTORC1 调控抗病毒先天免疫的功能和机制 D.江苏:苏州大学,2021.12 VZINA C,KUDELSKI A,SEHGAL SN.Rapamycin(AY-22,989),a new antifungal antibiotic.I.taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principleJ.J Antibiot(Tokyo),1975,28(10):721-726.DOI:10.7164/antibiotics.28.721.13 POPOVA NV,JCKER M.The role of mTOR signaling as a therapeutic target in cancerJ.Int J Mol Sci,2021,22(4):1743.DOI:10.3390/ijms22041743.14 MENEGHINI M,BESTARD O,GRINYO JM.Immunosuppressive drugs modes of actionJ.Best Pract Res Clin Gastroenterol,2021,54-55:101757.DOI:10.1016/j.bpg.2021.101757.15 WALDNER M,FANTUS D,SOLARI M,et al.New perspectives on mTOR inhibitors(rapamycin,rapalogs and TORKinibs)in transplantationJ.Br J Clin Pharmacol,2016,82(5):1158-1170.DOI:10.1111/bcp.12893.16 ARRIOLA APELO SI,LAMMING DW.Rapamycin:an inhibitor of aging emerges from the soil of Easter IslandJ.J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2016,71(7):841-849.DOI:10.1093/gerona/glw090.17 EKBERG H,TEDESCO-SILVA H,DEMIRBAS A,et al.Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantationJ.N Engl J Med,2007,357(25):2562-2575.DOI:10.1056/NEJMoa067411.18 MALLAT SG,TANIOS BY,ITANI HS,et al.CMV and BKPyV infections in renal transplant recipients receiving an mTOR inhibitor-based regimen versus a CNI-based regimen:a systematic review and meta-analysis of randomized,controlled trialsJ.Clin J Am Soc Nephrol,2017,12(8):1321-1336.DOI:10.2215/CJN.13221216.19 KNIGHT RJ,GRAVISS EA,NGUYEN DT,et al.Conversion from tacrolimus-mycophenolate mofetil to tacrolimus-mTOR immunosuppression after kidney-pancreas transplantation reduces the incidence of both BK and CMV viremiaJ.Clin Transplant,2018,32(6):e13265.DOI:10.1111/ctr.13265.20 陈淳媛,孙跃女,杨作成,等.西罗莫司对 CVB3 感染 大 鼠 心 肌 成 纤 维 细 胞 增 殖 及 mTOR 表 达 的 影响 J.中国新药与临床杂志,2007,26(9):649-652.DOI:10.3969/j.issn.1007-7669.2007.09.003.CHEN CY,SUN YN,YANG ZC,et al.Effects of sirolimus on cell proliferation and expression of mammalian target of rapamycin in rat myocardial fibroblasts infected by coxsackievirus B3J.Chin J New Drugs Clin Rem,2007,26(9):649-652.DOI:10.3969/j.issn.1007-7669.2007.09.003.21 张帆,邢益平.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂降低肾 移植受者人巨细胞病毒感染的研究进展 J.中国感染 控制杂志,2020,19(7):666-670.DOI:10.12138/j.issn.1671-9638.20205846.ZHANG F,XING YP.Advances of mammalian mechanistic target of rapamycin inhibitors in reducing human cytomegalovirus infection in renal transplantation recipientsJ.Chin J Infect Contr,2020,19(7):666-670.DOI:10.12138/j.issn.1671-9638.20205846.22 BAK S,TISCHER S,DRAGON A,et al.Selective effects of mTOR inhibitor sirolimus on nave and CMV-specific T cells extending its applicable range beyond immunosuppressionJ.Front Immunol,2018,9:2953.DOI:10.3389/fimmu.2018.02953.23 KAMINSKI H,MARSERES G,YARED N,et al.mTOR inhibitors prevent CMV infection through the restoration of functional and T cells in kidney transplantationJ.J Am Soc Nephrol,2022,33(1):121-137.DOI:10.1681/ASN.2020121753.24 KINDRACHUK J,ORK B,HART BJ,et al.Antiviral potential of ERK/MAPK and PI3K/Akt/mTOR signaling 杜春恺等哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在器官移植受者病毒感染中的作用第 4 期603modulation for Middle East respiratory syndrome coronavirus infection as identified by temporal kinome analysisJ.Antimicrob Agents Chemother,2015,59(2):1088-1099.DOI:10.1128/AAC.03659-14.25 BASILE MS,CAVALLI E,MCCUBREY J,et al.The PI3K/Akt/mTOR pathway:a potential pharmacological target in COVID-19J.Drug Discov Today,2022,27(3):848-856.DOI:10.1016/j.drudis.2021.11.002.26 PINCHERA B,SPIRITO L,BUONOMO AR,et al.mTOR inhibitor use is associated with a favorable outcome of COVID-19 in patients of kidney transplant:results of a retrospective studyJ.Front Med(Lausanne),2022,9:852973.DOI:10.3389/fmed.2022.852973.27 REQUIO-MOURA LR,MODELLI DE ANDRADE LG,DE SANDES-FREITAS TV,et al.The mycophenolate-based immunosuppressive regimen is associated with increased mortality in kidney transplant patients with COVID-19J.Transplantation,2022,106(10):e441-e451.DOI:10.1097/TP.0000000000004251.28 KLANN K,BOJKOVA D,TASCHER G,et al.Growth factor receptor signaling inhibition prevents SARS-CoV-2 replicationJ.Mol Cell,2020,80(1):164-174.DOI:10.1016/j.molcel.2020.08.006.29 MULLEN PJ,GARCIA G JR,PURKAYASTHA A,et al.SARS-CoV-2 infection rewires host cell metabolism and is potentially susceptible to mTORC1 inhibitionJ.Nat Commun,2021,12(1):1876.DOI:10.1038/s41467-021-22166-4.30 ABU-EID R,WARD FJ.Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway:a therapeutic strategy in COVID-19 patientsJ.Immunol Lett,2021,240:1-8.DOI:10.1016/j.imlet.2021.09.005.31 ZHENG Y,LI R,LIU S.Immunoregulation with mTOR inhibitors to prevent COVID-19 severity:a novel intervention strategy beyond vaccines and specific antiviral medicinesJ.J Med Virol,2020,92(9):1495-1500.DOI:10.1002/jmv.26009.32 KHEZRI MR.PI3K/Akt signaling pathway:a possible target for adjuvant therapy in COVID-19J.Hum Cell,2021,34(2):700-701.DOI:10.1007/s13577-021-00484-5.33 LOKHANDE AS,DEVARAJAN PV.A review on possible mechanistic insights of nitazoxanide for repurposing in COVID-19J.Eur J Pharmacol,2021,891:173748.DOI:10.1016/j.ejphar.2020.173748.34 WANG CH,CHUNG FT,LIN SM,et al.Adjuvant treatment with a mammalian target of r