2-(吡啶-3-基)-2H...吲唑-4-羧酸的新合成方法_孙鹏.pdf

农 药AGROCHEMICALS孙鹏,邢阳阳,胡堂路,等.2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸的新合成方法J.农药,2023,62(7):482-485.doi:10.16820/j.nyzz.2023.4014收稿日期：2023-03-16，修返日期：2023-04-17基金项目：青岛市科技创新高层次人才团队引进计划(19-9-2-2-wr)作者简介：孙鹏(1989)，男，博士，工程师，山东胶州人，主要从事新农药创制与合成研究。E-mail：。2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸的新合成方法孙 鹏，邢阳阳，胡堂路，孟维康，谭兴武，滕洪胜，杨春河(海利尔药业集团股份有限公司，山东 青岛 266109)摘要：目的开发杀虫剂indazapyroxamet中间体2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸的新合成路线。方法从2-甲基-3-硝基溴苯出发，经过甲基氧化、缩合等过程得到邻硝基亚胺中间体，以三正丁基膦还原环化得到关键的2H-吲唑母核。随后经过插羰反应和水解反应得到2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸。结果整条路线有5步反应，总收率47%。结论该路线新颖、原材料易得、条件温和、收率高，避免了使用危险的叠氮化钠，适于工业化生产，也为该类新农药的创制提供了有力的技术支持。关键词：indazapyroxamet；2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸；合成中图分类号：TQ460.3文献标志码：A文章编号：1006-0413(2023)07-0482-04Novel synthesis method of 2-(pyridin-3-yl)-2H-indazole-4-carboxylic acidSUN Peng,XING Yangyang,HU Tanglu,MENG Weikang,TAN Xingwu,TENG Hongsheng,YANG Chunhe(Hailir Pesticides and Chemicals Group Co.,Ltd.,Qingdao 266109,Shandong,China)Abstract:Aims This study aims to develop a new route to synthesize intermediate of indazapyroxamet,2-(pyridin-3-yl)-2H-indazole-4-carboxylic acid.Methods Commercially available 1-bromo-2-methyl-3-nitrobenzenewas used as the raw material to afford ortho-imino-nitrobenzene products via methyl oxidation and condensation.2H-indazoles framework was synthesized undergoing reductive cyclization promoted by tributyl phosphine,then2-(pyridin-3-yl)-2H-indazole-4-carboxylic acid was obtained through palladium-catalyzed carbonylation andhydrolyzation.Results An efficient synthetic approach was developed in 5 steps with an overall yield of 47%.Conclusions The novel route using commercially available starting materials and mild conditions,resulting in a highyield and avoiding the use of dangerous sodium azide,is convenient for industrial production.This route also providestechnical support for research and development of new pesticides of this kind.Key words:indazapyroxamet;2-(pyridin-3-yl)-2H-indazole-4-carboxylic acid;synthesis吲唑(indazole)，又名苯并吡唑(benzopyrazole)，是一类10 电子的氮杂芳香环体系。吲唑具有3种异构体，分别是1H-吲唑、2H-吲唑和3H-吲唑(见图1)。3H-吲唑不属于共轭体系，不符合休克尔(Hckel)规则，不具有芳香性，结构不稳定，因而研究较少。1H-吲唑和2H-吲唑均具有芳香性，可以稳定存在，其衍生物的合成和研究较多。因1H-吲唑的苯环部分具有完整的芳香性，比2H-吲唑更稳定，根据计算2者转换能量差为2.3 kcal/mol1。2H-吲唑结构特殊，通常具有较好的生物学活性，并广泛存在于药物分子中。例如尼拉帕尼(niraparib，见图2)2017年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗卵巢癌2。Indazapyroxamet是2021年公开的新型杀虫剂，最早由杜邦公司发现，后由富美实(FMC)公司进行商业化开发，其CAS登录号为1689545-27-4，结构式见图2。Indazapyroxamet对粉虱、蓟马、棉蚜和叶蝉等害虫具有较高活性，预计于2035年后专利过期。Indazapyroxamet独特的2H-吲唑骨架结构与现有杀虫剂均不同，有望得到具有全新作用机制的农药新种类3。在indazapyroxamet的合成中，最关键的是2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸(5)的合成。目前，文献报道了3条关于该中间体的合成路线。图1吲唑的异构体第62卷第7期2023年7月Vol.62,No.7Jul.2023第7期文献报道的第1条合成路线见图34：从2-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯(1)出发，与3-氨基吡啶(2)缩合生成席夫碱(3)后，再与叠氮化钠反应环化得到中间体(4)，最后水解得到2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸(5)。然而该路线中原料(1)无商品化试剂，合成困难，成本较高，且需要用到易制爆、剧毒的叠氮化钠，在放大过程中存在安全隐患，不易工业化。文献报道的第2条合成路线见图45：从2-溴-6-氟苯甲醛(6)出发，与3-氨基吡啶(2)缩合生成席夫碱(7)后，再与叠氮化钠加热环化得到4-溴-2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑(8)。该中间体在钯催化条件下与氰化锌反应得到含氰基的吲唑中间体(9)，最后在碱性条件下水解得到关键中间体2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸(5)。该路线虽然克服了原材料的来源问题，但是在该路线中不但使用了易制爆、剧毒的叠氮化钠，而且还使用了剧毒的氰化锌，氰化锌会吸收潮湿空气中的二氧化碳而释放出更危险的氢氰酸，在合成过程中有较大安全隐患。路线3是针对路线2的改进6(见图5)，由共同中间体4-溴-2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑(8)先合成格氏试剂再与二氧化碳反应得到2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸(5)。该路线虽然解决了氰化锌的毒性问题，但是合成格氏试剂再与二氧化碳反应需要在低温下进行，收率低且依然存在叠氮化钠的毒性和易制爆的问题。基于上述问题，仍然需要开发更为安全、经济、高效的合成工艺路线。如图6所示，传统方法合成2H-吲唑是采用A路线，芳基叠氮化合物(9)在加热的条件下脱除1分子氮气得到氮宾(nitrene)中间体(10)，随后发生环化反应得到2H-吲唑(11)。在合成芳基叠氮化物过程中不可避免需要使用危险的叠氮化钠。2014年美国辉瑞公司Genung等7发现了一种通过三正丁基膦还原硝基得到氮宾中间体(10)，随后环化得到2H-吲唑(11)的新方法。该方法条件温和，避免使用危险的叠氮化钠，是合成2H-吲唑骨架的理想条件，但该方法并未有用于合成indazapyroxamet的报道。本文将以该方法作为合成indazapyroxamet中间体的关键步骤，介绍其底物的合成，环化反应和随后的官能团转化过程8。如图7所示，以可工业化的2-甲基-3-硝基溴苯(14)为原料，由于原料中邻位硝基的活化，甲基活性增加，可以与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF/DMA)在加热的条件下得到中间体15，随后原位加入高碘酸钠，一锅法得到2-溴-6-硝基苯甲醛(16)9。2步反应在一锅内进行，操作简便，收率高。该方法可以很好的将活化的芳基图2Niraparib和indazapyroxamet的结构式图3文献报道合成路线1图4文献报道合成路线2图5文献报道合成路线3图62H-吲唑的合成机理孙 鹏，等：2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸的新合成方法483农 药 AGROCHEMICALS第卷62甲基氧化为芳基甲醛。中间体16再与3-氨基吡啶缩合得到中间体17，随后在三正丁基膦条件下进行还原环化得到4-溴-2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑(8)。最后在钯催化条件下 与 一 氧 化 碳 进 行 插 羰 反 应，再 水 解 得 到 合 成indazapyroxamet的关键中间体2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸(5)。产物5核磁氢谱数据与文献报道一致5。该反应路线新颖、简洁，原材料易得，收率高，成本低，避免了常规方法中使用剧毒、易制爆的叠氮化钠的问题，适于工业化生产，也为该类新农药的创制提供了有力的技术支持。1实验部分1.1主要仪器与试剂实验原料：2-甲基-3-硝基溴苯、冰醋酸、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、3-氨基吡啶、三正丁基膦，安耐吉化学有限公司。实验仪器：DPX-400型超导核磁共振仪(CDCl3-d为溶剂，TMS为内标)，瑞士Bruker公司。1.2实验步骤1.2.12-溴-6-硝基苯甲醛(16)的合成取2-甲基-3-硝基溴苯(2.15 g，10.0 mmol)用DMF(30 mL)溶解后，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF/DMA，2.38 g，30.0 mmol)于135 下反应4 h，TLC监测原料消失后(PEEA=41，体积比)，反应液降温至0 后加入水(50 mL)并逐批次加入高碘酸钠(NaIO4，6.48 g，30.0 mmol)，在0 下反应2 h后升至室温搅拌过夜。TLC监测原料消失后(PEEA=41，体积比)，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到产物粗品。粗品经硅胶柱层析(PEEA=51，体积比)纯化，得淡黄色固体(1.69 g，7.4 mmol)，收率74%。Rf=0.56(PEEA=41，体积比)；LC-MS(ESI)M+H+m/z 229.9；1H NMR(400 MHz，CDCl3-d)：10.28(s，1H)，8.01(dd，J=8.2，1.0 Hz，1H)，7.93(dd，J=8.1，1.0 Hz，1H)，7.53(t，J=8.1 Hz，1H)。1.2.2(E)-1-(2-溴-6-硝基苯基)-N-(吡啶-3-基)甲基亚胺(17)的合成取2-溴-6-硝基苯甲醛(2.29 g，10.0 mmol)和3-氨基吡啶(2.82 g，30.0 mmol)用甲苯(30 mL)溶解后，滴入冰醋酸(3 mL)于100 下反应5 h，TLC监测原料消失后(PE:EA=4:1，体积比)，反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到产物粗品。粗品经硅胶柱层析(PEEA=41，体积比)纯化，得到淡棕色固体(2.71 g，8.8 mmol)，收率88%。Rf=0.42(PEEA=41，体积比)；LC-MS(ESI)M+H+m/z306.0；1H NMR(400 MHz，CDCl3-d)：8.69(s，1H)，8.568.47(m，2H)，7.917.87(m，2H)，7.577.52(m，1H)，7.47(t，J=8.1 Hz，1H)，7.377.33(m，1H)。1.2.34-溴-2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑(8)的合成取(E)-1-(2-溴-6-硝基苯基)-N-(吡啶-3-基)甲亚胺(3.05 g，10.0 mmol)和三正丁基膦(6.06 g，30.0 mmol)用甲苯(30 mL)溶解后于100 下反应5 h，TLC监测原料消失后(PEEA=41，体积比)，反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到产物粗品。粗品经硅胶柱层析(PEEA=21，体积比)纯化，得到淡黄色固体(2.33 g，8.5 mmol)，收率85%。Rf=0.40(PEEA=21，体积比)；LC-MS(ESI)M+H+m/z 274.0；1H NMR(400 MHz，CDCl3-d)：9.21(d，J=2.6 Hz，1H)，8.68(dd，J=4.8，1.5 Hz，1H)，8.46(d，J=1.0 Hz，1H)，8.308.24(m，1H)，7.72(d，J=8.7 Hz，1H)，7.50(dd，J=8.3，4.8 Hz，1H)，7.30(d，J=7.2 Hz，1H)，7.20(dd，J=8.7，7.1 Hz，1H)；13CNMR(100 MHz，CDCl3-d)150.2，149.5，142.2，136.8，128.5，128.1，125.6，125.2，124.2，121.8，117.3，113.3。1.2.42-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(18)的合成取4-溴-2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑(2.73 g，10.0 mmol)，三乙胺(2.02 g，10.0 mmol)和1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(36.25 mg，0.05 mmol)用甲醇(30 mL)溶解后于加压釜中密封，正压置换CO气体5次，并加压至0.8 MPa，于100 反应6 h。反应结束后，待加压釜冷却至室温，降压至大气压，旋干溶剂后直接硅胶柱层析(PEEA=21，体积比)纯化，得到产物为淡黄色固体(2.27 g，9.0 mmol)，收率90%。Rf=0.30(PEEA=21，体积比)；LC-MS(ESI)M+H+m/z图72-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸的合成路线484第7期参考文献：1ONOZAKI Y,HORIKOSHI R,OHNO I,et al.Flupyrimin:anovel insecticide acting at the nicotinic acetylcholine receptorsJ.Journal of Agricultural and Food Chemistry,2017,65(36):7865-7873.2史晶亮,杨乐,廖春华,等.新烟碱类杀虫剂对蜜蜂毒理作用的研究进展J.农药,2019,58(1):6-10.3吴峤,杨吉春,刘长令,等.中间体衍生化法与新农药创制杀虫剂flupyrimin的创制经纬分析J.农药,2020,59(5):313-316.4谭海军.作用于烟碱乙酰胆碱受体的新型杀虫剂flupyrimin及其开发J.世界农药，2021,43(1):39-45.5张宁,柳爱平,任叶果,等.新型杀虫剂flupyrimin的合成与生物活性J.精细化工中间体,2018,48(6):12-14.6堀越亮,小野崎保道,中村哲,等.新規誘導体含有害生物防除用組成物:JP2014542432AP.2013-02-27.7NAKANISHI N,FUKUDA Y,KITSUDA S,et al.Method forproducing pest controlling agent:EP2749555A1P.2012-08-24.8KENNEDY J,RIEDRICH M,FUNKE C.Process for preparingfluorinated iminopyridine compounds:WO2016005276A1P.2016-01-14.9KITSUDA S,NAKANISHI N,SUMI S.Optimized productionmethod for pest control agent:US20190270709A1P.2019-09-05.10 于保青,覃柳琼.高效液相色谱法分析flupyrimin原药J.农药,2022,61(7):493-495.责任编辑：李慧超(上接第 481 页)254.0；1H NMR(400 MHz，CDCl3-d)：9.30(d，J=2.6 Hz，1H)，9.03(d，J=1.0 Hz，1H)，8.72(dd，J=4.7，1.4 Hz，1H)，8.418.32(m，1H)，8.09 7.97(m，2H)，7.56(dd，J=8.3，4.7 Hz，1H)，7.45(dd，J=8.7，7.0 Hz，1H)，4.05(s，3H)。1.2.52-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-甲酸(5)的合成取2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸甲酯(2.53 g，10.0 mmol)和氢氧化钠(0.6 g，15.0 mmol)用四氢呋喃(30 mL)和水(6 mL)溶解后于50 下反应2 h。TLC监测原料消失后(PEEA=21，体积比)，将水相pH值调至3，析出淡黄色固体，过滤得到产物(2.27 g，9.5 mmol)，收率95%。LC-MS(ESI)M+H+m/z 240.0；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：13.22(s，1H)，9.39(d，J=2.6 Hz，1H)，9.31(d，J=1.1 Hz，1H)，8.68(dd，J=4.7，1.4 Hz，1H)，8.58(dd，J=8.4，2.7 Hz，1H)，8.098.00(m，1H)，7.87(d，J=6.9 Hz，1H)，7.64(dd，J=8.3，4.7 Hz，1H)，7.48(dd，J=8.7，6.9 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)：166.8，149.6，149.1，141.9，136.2，128.3，126.7，126.5，124.4，123.8，123.3，122.9，120.6。2结论Indazapyroxamet是富美实公司开发的新型杀虫剂，具有2H-吲唑结构，与现有杀虫剂均不同，可能是全新作用机制的农药新种类。在indazapyroxamet的合成中，最关键的是中间体2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸的合成，在文献公开的3条合成路线中，均使用了剧毒、易制爆的叠氮化钠。为了克服在合成indazapyroxamet的2H-吲唑母核过程中使用危险的叠氮化钠问题，本文从2-甲基-3-硝基溴苯出发，先与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行缩合，随后原位加入高碘酸钠，两步一锅法得到2-溴-6-硝基苯甲醛；再与3-氨基吡啶缩合得到邻硝基亚胺中间体，在三正丁基膦的条件下还原硝基得到氮宾中间体，再发生关键的环化反应得到2H-吲唑母核。最后经过钯催化的插羰反应和水解反应得到合成indazapyroxamet的关键中间体2-(吡啶基-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸。整条路线有5步反应，总收率47%。该路线新颖、简洁，原材料易得，收率高，避免了使用剧毒、易制爆的叠氮化钠的问题，适于工业化生产，也为该类新农药的创制提供了有力的技术支持。参考文献：1SHRIVASTAVA A,CHAKRABORTY A,UPMANYU N,et al.Recent progress in chemistry and biology of indazole and itsderivatives:a brief reviewJ.Austin J Anal Pharm Chem,2016,3(4):1076-1099.2WALLACE D,BAXTER C,BRANDS K,et al.Development of afit-for-purpose large-scale synthesis of an oral PARP inhibitorJ.Org Process Res Dev,2011,15(4):831-840.3克拉克 D A,弗拉加B G,张文明.杂环取代的二环唑杀有害生物剂:CN107635984BP.2018-01-26.4CLARK D A,FRAGA B G,ZHANG Wenming.Heterocycle-substitutedbicyclic azole pesticides:WO2015038503A1P.2015-03-19.5CLARK D A,FRAGA B G,ZHANG Wenming.Heterocycle-substitutedbicyclic azole pesticides:WO2016144351A1P.2016-09-15.6ZHANGWenming.Mixturescomprisingindazolepesticides:WO2021007545A1P.2021-01-14.7GENUNG N,WEI Liuqing,ASPNES G.Regioselective synthesisof 2H-indazoles using a mild,one-potcondensation-Cadoganreductive cyclizationJ.Org Lett,2014,16(11):3114-3117.8葛家成,孙鹏,邢阳阳,等.一种吲唑羧酸的制备方法:CN115232104AP.2022-10-25.9ASHBURNB,CARTERR,ZAKHAROVL.Synthesisoftetra-ortho-substituted,phosphorus-containingandcarbonyl-containing biaryls utilizing a Diels-Alder approachJ.J Am ChemSoc,2007,129(29):9109-9116.责任编辑：李慧超孙 鹏，等：2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸的新合成方法485