肝移植受者术前心脏疾病风险评估的现状及展望_李文磊.pdf

第 14 卷 第 4 期2023 年 7 月Vol.14 No.4Jul.2023器官移植Organ Transplantation综述肝移植受者术前心脏疾病风险评估的现状及展望李文磊栗光明【摘要】随着肝移植疾病谱和器官分配体系等因素的改变，越来越多伴有心血管合并症的患者进入移植等待名单。手术应激、严重感染、免疫抑制药物不良反应等亦会导致术后心脏并发症发生风险显著增加，影响受者短期及长期生存。因此，术前对受者心脏结构及功能进行全面评估，对改善肝移植预后尤其重要。本文就肝移植围手术期心脏疾病风险增加的主要原因、肝移植受者心脏疾病风险评估的时机和方法进行综述，介绍当前肝移植术前常见心脏疾病的评估手段，以期为进一步降低肝移植术后心脏并发症发生率、提高移植物和受者存活率、改善临床预后结果提供参考。【关键词】肝移植；心脏疾病；冠状动脉疾病；心力衰竭；心律失常；心脏磁共振成像；冠状动脉 CT 造影；单光子发射计算机体层成像【中图分类号】R617，R541【文献标志码】A【文章编号】1674-7445（2023）04-0019-07【Abstract】With the changes of the disease spectrum of liver transplantation and organ allocation system,more and more patients complicated with cardiovascular complications have entered the waiting list for liver transplantation.However,surgical stress,severe infection and adverse reactions of immunosuppressive drugs will significantly increase the risk of postoperative cardiac complications and affect the short-and long-term survival of the recipients.Therefore,comprehensive evaluation of cardiac structure and function of the recipients before liver transplantation is of significance for improving clinical prognosis of the recipients.In this article,the main causes for the increased risk of heart disease during the perioperative period of liver transplantation,the time and methods of heart disease risk assessment for liver transplant recipients were reviewed,and existing assessment approaches for common heart diseases before liver transplantation were illustrated,aiming to provide reference for further reducing the incidence of heart complications after liver transplantation,improving the survival rates of grafts and recipients and enhancing clinical prognosis.【Key words】Liver transplantation;Heart disease;Coronary artery disease;Heart failure;Arrhythmia;Cardiac magnetic resonance imaging;Coronary computed tomography angiography;Single-photon emission computed tomographyDOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.04.019基金项目：北京市医院管理中心重点医学专业发展计划（ZYLX202124）；吴阶平医学基金（320.6750.2022-03-55）作者单位：100069 北京，首都医科大学附属北京佑安医院作者简介：李文磊（ORCID：0009-0008-6668-363X），主治医师，研究方向为移植免疫及肝移植围手术期相关并发症预防管理，Email：通信作者：栗光明（ORCID：0000-0003-3856-5667），主任医师，研究方向为移植免疫及肝细胞再生组织工程，Email：Current status and prospect of preoperative assessment of heart disease risk in liver transplant recipients Li Wenlei,Li Guangming.Beijing Youan Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100069,ChinaCorresponding author:Li Guangming,Email:随着肝移植疾病谱、器官分配体系、受者年龄分布等因素的改变，更多伴有心血管合并症的老年患者、病情较重患者以及肝硬化心肌病患者进入肝移植等待名单。肝移植手术及长期应用免疫抑制药会导致606第 14 卷器官移植术后心血管疾病发生风险显著增加，心脏并发症已成为当前影响肝移植受者长期生存的主要原因1。肝移植术前心脏疾病的精准风险评估对于指导有限医疗资源的合理分配以及提高患者短期、长期临床预后至关重要2。据此，笔者在总结大量文献的基础上阐述肝移植相关心脏疾病风险增加的原因，重点关注肝移植术前心脏疾病风险评估的方法，以及有待进一步完善的研究方向。1 肝移植围手术期心脏疾病风险增加的原因肝移植术前心脏疾病风险增加的原因包括：（1）移植受者平均年龄提高，高龄是潜在心脏疾病的已知危险因素3；（2）非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、酒 精 相 关性肝病等发病率逐年增加，已成为肝移植手术的主要适应证，导致肝移植围手术期心脏疾病风险增加4-6；（3）肝硬化本身可导致心肌结构和功能改变的独特生理变化7。此外，肝移植手术本身存在独有的心脏风险。肝移植受者凝血功能差，胶体渗透压低8。由于出血、第三间隙液体丢失以及腹腔积液的产生，维持前负荷和心输出量面临挑战。为预防经典肝移植阻断肝下下腔静脉后前负荷下降，可采用背驮式肝移植，其对血流动力学影响相对较小。为预防前负荷下降，经常采用预防性液体复苏的方法，但这同时带来高容量状态。这些血流动力学方面的主要变化可引起潜在的心肌功能障碍。肝移植术中电解质平衡失调常见，可导致心肌功能障碍和心律失常。使用含有枸橼酸的血制品可以导致枸橼酸中毒，低钙血症可诱导心脏指数下降以及脑卒中，无肝期出现低镁血症会损伤心脏功能。移植物通常保存在高钾溶液中，这在再灌注过程中可以导致心律失常和心脏停搏。移植物再灌注后肝下下腔静脉和门静脉开放期间是肝移植术中血流动力学最不稳定的时间段之一。再灌注综合征表现为大量血液快速涌入右心后出现心室-动脉去耦联和心脏停搏9。鉴于以上原因，大量已发表的关于非心脏外科手术的心脏风险分层指南可能不适用于肝移植受者。2 肝移植受者心脏疾病风险评估的时机心脏疾病风险存在于肝移植相关的 3 个时间段：围手术期、术后早期和术后远期。一般而言，风险评估主要关注于围手术期和术后早期心脏事件，二者极大影响术后短期生存率1。肝移植术后 30 d 内心脏原因相关死亡约占全部死因的 40%，肝移植术后30 d 内和 1 年内心脏事件发生率分别为 8.0%25.4%和 15.2%30.0%2。大多数肝移植受者心脏并发症起因为非缺血性，包括心房颤动和心力衰竭，约占肝移植术后 90 d 内心脏并发症的 70%10。总体上，肝移植术后 30 d 内和 90 d 内全部再住院患者中，心血管疾病占比约 50%11。肝移植术后 1 年，关注点从急性心脏并发症的诊治转移到常见心脏疾病的发现和诊治，健康行为（吸烟、体育锻炼、饮食、体质量）以及健康因素（胆固醇、血压、肾功能和血糖调控）管理，都可影响心血管疾病发生风险。所有的实体器官移植受者中，肝移植受者在移植术后发生代谢综合征的风险最高，术后 1 年内发生率为 60%12。肝移植术后心脏疾病风险增加的根本原因是由于免疫抑制药的使用以及年龄增加3。肝移植术后远期心脏不良事件导致死亡原因为冠状动脉粥样硬化性心脏病4。3 肝移植术前心脏疾病风险评估的方法肝移植术前心脏风险评估可预测围手术期心血管不良事件发生率及长期生存率，有助于合理资源分配以及优化临床预后。目前的风险评估工具主要用于预测普通人群心脏疾病的发生风险，尚未用于肝硬化患者。而且，外科手术风险评分不包括肝移植人群13，且大多数工具用于发现缺血性心脏疾病，但这种情况在肝移植术后早期并发症中占比不足 10%2。2017 年研究建立了一个用于预测肝移植术后 1 年内因主要心脏或血管事件导致死亡或住院风险的模型（CAR-OLT评分）11。CAR-OLT 评分（www.carolt.us）基于已知肝移植术前患者基本特征计算得分，能够帮助临床医师即时讨论1年内主要心脏或血管事件风险。然而，CAR-OLT 评分仍需验证且并不能预测远期心脏疾病风险，还不能被用于肝移植相关管理决策，但可以用于术前风险探讨及家属告知。3.1 冠状动脉疾病的评估尽管大多数围手术期以及术后早期心脏不良事件为非缺血性起因，但对肝移植受者的心脏疾病风险评估一般聚焦于冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）。肝移植受者中 CAD 的发生率逐渐升高，无李文磊等肝移植受者术前心脏疾病风险评估的现状及展望第 4 期607症状的中度 CAD 患者约占 25%13。肝移植受者中阻塞性CAD的最强预测因素包括NASH、肾功能障碍、2 个或更多的心脏疾病危险因素（年龄 60 岁、高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟、既往心血管疾病以及左心室肥大）10。NASH 或肾功能障碍患者更可能发生 CAD 以及较严重的冠状动脉狭窄14。早期发现合并 CAD 的肝移植受者非常重要，近期研究证实血管重建可以减少已知 CAD 对于移植术后生存的不良影响15。目前有一系列方法用于评估CAD 风险，各有利弊。在过去，肝移植受者应用负荷超声心动检查显示负荷室壁运动成像进行功能成像检查16，但常因受者体力状态差以及变时效应迟钝无法在运动负荷检查和药物（多巴酚丁胺）负荷检查达到目标心率，导致灵敏度和阴性预测值低。此外，肝硬化患者一般处于慢性血管扩张状态，导致药物性血管扩张剂检查结果不准确17-18。近期，有研究者提出了心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMRI），但CMRI诊断CAD的灵敏度较低19。目前，有创性或无创性冠状动脉造影检查是大多数肝硬化患者诊断 CAD 最准确的方法20。无创性冠状动脉造影检查包括应用冠状动脉 CT造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）对冠状动脉狭窄程度进行评估，包含或不包含冠状动脉-钙（coronary artery calcium，CAC）评分21-22。CCTA 在普通人群中灵敏度为 0.901.00，阴性预测值为 0.951.00。CAC 评分 400 分预示需要血管重建以及肝移植术后早期心脏疾病并发症发生风险增加23。CCTA 检查要求患者具备正常体态习惯并能够平躺以及完成屏气等动作，这在肝硬化特别是合并大量腹腔积液患者中难以配合17。值得一提的是，单凭 CCTA 不能提供冠状动脉血流信息，其诊断缺血性损伤的特异度为 0.600.90，在普通人群的阳性预测值为 0.760.8824。CAD 功能评估方法包括单光子发射计算机体层成 像（single-photon emission computed tomography，SPECT）心肌灌注成像、正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）和 CMRI。SPECT 在 终末期肝病患者中假阴性率高，诊断阻塞性 CAD 的灵敏度低，因此不能作为肝移植受者CAD的检查方法25。有研究支持心脏 PET 在普通人群中计算冠状动脉血流储备中的作用，与 CCTA 相比，其在冠状动脉缺血的诊断准确率更高（灵敏度为 0.810.89，阴性预测值为 0.870.94）26。尽管 PET 尚未用于肝硬化患者研究，但其没有肾毒性，同时不受慢性血管扩张的影响，具有巨大的应用潜力。目前关于直接比较无创性冠状动脉造影和有创性冠状动脉造影诊断肝移植受者 CAD 价值的研究有限。有创性血管造影的安全性在肝移植受者中已被证实，特别是经桡动脉穿刺27。尽管有创性血管造影和 CCTA 都与肾毒性相关，但 CCTA 导致肾毒性的风险更小24。在咨询肾内科医师并采取措施尽量减少造影剂肾病影响的前提下，有创性和无创性冠状动脉造影检查均可在肾功能不全的患者中施行22。在合并 CAD 的肝移植受者中，研究已证实血管重建可改善预后。而在普通人群中，对无症状阻塞性CAD 进行血管重建存在较大争议10。然而，在肝移植受者中无症状心肌损伤和不可接受的心肌损伤与肝移植术后 30 d 病死率高相关9。如果阻塞程度阻碍了移植手术的施行理应及时治疗，在患者进行有创性血管造影前，多学科讨论至关重要，可以保证一旦发现病变，诊疗决策已达成共识。肝移植中心在 CAD 风险评估和诊断方法方面存在广泛差异，如何确定患者应接受有创性血管造影还是无创性血管造影仍然是个难题。因此，风险分层应该被纳入肝移植受者 CAD 解剖和功能评估。如果仅使用心外膜冠状动脉的解剖性评估方法，可能导致功能性微血管疾病未被发现，同时增加肝移植术后心肌梗死的风险28。最理想的情况是在一种无创性检查方法（一站式）中同时获得解剖性和功能性信息，最近出现的通过 CT 获得无创性血流储备分数的方法可能在不远的将来使之变为现实29。由于扫描时间延长，花费高以及灵敏度低等诸多限制因素阻碍了负荷CMRI 的推广应用30。关于肝移植中心在 CAD 风险分层方面采用的具体方法如何影响经济花费、卫生保健以及临床预后方面的研究有限。一些中心对大部分肝移植受者均进行有创性血管造影检查31。一篇近期发表的西班牙研究采用基于风险分层的方法：冠状动脉解剖性评估指征包括 3 个或更多心脏疾病危险因素（男性、年龄 50 岁、吸烟史、血脂异常、高血压），糖尿病，射血分数（ejection fraction，EF）50%，有症状心绞痛或腹部大血管钙沉积，低风险受者术前无需进行CAD 检查32。凝血异常患者选择 CCTA 检查，其他患者直接进行有创性冠状动脉造影。有研究报道，进608第 14 卷器官移植行 CAD 评估和未进行评估的患者冠状动脉事件发生率和生存率差异无统计学意义32。这一单中心研究因不同国家之间 NASH 发病率和吸烟率等的差异性尚无法推广。对肝移植团队而言，比较不同实践模式同时在受者中建立标准化 CAD 风险评估和诊疗模式至关重要。此外，肝移植术后 1 年以上动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）风险升高1。推荐肝移植受者应每年进行ASCVD 风险评估，以减少可改变的风险因素（如血 压、血脂）以及远期 ASCVD 事件发生。3.2 心力衰竭的评估肝移植术后 90 d 内因心功能障碍再住院率为25%，病死率为 15%33。肝脏和心脏的特异性关联以及大手术揭露的亚临床肝硬化心肌病可能用于解释肝移植术后部分心力衰竭事件发生的原因6。肝移植术后左心室功能正常或下降型心力衰竭均有报道。然而，不同类型的心功能障碍其临床预后是否不同尚未可知。尽管尚未规定禁忌肝移植手术的左心室 EF 临界值，一般普遍认为 EF40%是肝移植手术的绝对禁忌证，EF50%是肝移植的相对禁忌证34。EF440 ms，与肝硬化患者突发心脏疾病死亡风险增加无关，但移植术后长QT与死亡风险增加有关45。既往存在室性心律失常的患者可能不适合接受肝移植手术。2020 年 Koshy 等44创建了心脏停搏风险指数评分，用以预测围手术期心脏停搏和室性心律失常。延长的 QT 间期是肝移植术后心脏停搏或室性心律失常的最强预测因素，可以作为肝移植术后亚临床心肌功能障碍的标志物46。移植术前应对心律失常进行适当治疗，此外，肝移植围手术期也应制定全面的管理方案，包括适度抗凝、经皮或经静脉起搏、电复律或电除颤和（或）抗心律失常药物降低心律失常风险。没有数据表明与普通人群相比，肝移植受者术后远期发生心律失常风险升高。因此，肝移植术后不推荐常规进行心电图检查。4 肝移植术前心脏疾病风险评估存在的争议不同肝移植团队采用何种方法进行心脏疾病风险李文磊等肝移植受者术前心脏疾病风险评估的现状及展望第 4 期609评估存在显著差异。由于没有统一标准，肝移植前具体风险评估方法是否影响预后尚不得而知。美国心脏病协会等组织建议心脏内科医师或麻醉科医师应该常规参与肝移植受者选择20。然而，对于心脏疾病风险评估过程、方法和预后的文献少之又少43，且对于常规参与及参与程度没有明确定义（如咨询还是参与确定等待名单会议），心脏疾病风险评估如何影响肝移植等待者和预后尚未明确。因此，急需肝移植中心建立心脏疾病风险评估和管理方案以及相关临床预后结果用于组织优化风险评估方法。另一个存在争议的关键点在于风险评估是否需要像指南中对肾移植受者心脏评估建议一样，在固定的时间间隔重复进行20。在目前的器官分配体系下，低终末期肝病模型评分、肝细胞癌或其他病因患者等待时间可能超过 1 年，随着时间推移，心脏疾病风险并非静态不变，但尚缺乏评估模式或评估频率相关数据。5 小 结肝硬化患者移植术前和术后均存在心脏疾病相关的高危风险。因此，需尽早发现潜在的心脏不良事件高危风险患者，并进一步提高围手术期心脏疾病的诊治能力。目前对肝移植相关心血管疾病管理、预后等方面仍存在较多研究空白。因此，需要基于循证医学的标准方案对肝移植受者恰当地进行风险分层，合理选择诊断检查方法，提高术前心脏疾病诊治能力，降低围手术期心脏并发症风险同时改善患者临床获益。参考文献：1 IZZY M,FORTUNE BE,SERPER M,et al.Management of cardiac diseases in liver transplant recipients:comprehensive review and multidisciplinary practice-based recommendationsJ.Am J Transplant,2022,22(12):2740-2758.DOI:10.1111/ajt.17049.2 CASE BC,YANG M,QAMER SZ,et al.Pre-operative cardiovascular testing before liver transplantationJ.Am J Cardiol,2021,152:132-137.DOI:10.1016/j.amjcard.2021.04.012.3 KOSHY AN,GOW PJ,HAN HC,et al.Sudden cardiac 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