甲状腺滤泡性肿瘤的诊断研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学甲状腺滤泡性肿瘤的诊断研究进展潘永勤徐铭禧李进义杨华(暨南大学附属第一医院.甲状腺外科.胃肠外科广州):/基金项目:广州市科技计划项目()通信作者:杨华:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:甲状腺滤泡状癌()不同于甲状腺滤泡性腺瘤其特征为细胞的异型性以及包膜和血管浸润 由于肿瘤的良恶性只能通过术后病理鉴别绝大部分滤泡性腺瘤患者采取诊断性腺叶切除但接受腺叶切除的患者术后绝大部分为良性因此目前亟须寻找一种针对 的额外诊断补充依据 术前评估肿瘤的良恶性可减少不必要的手术伤害和短期甚至长期的药物补充治疗 未来全面了解甲状腺滤泡性肿瘤的诊断进展可以为疾病的治疗提供新思路关键词:甲状腺癌滤泡性肿瘤诊断 .:.:().:甲状腺滤泡状癌()是继甲状腺乳头状癌后第二常见的甲状腺癌占所有甲状腺癌的 是一种有包膜和(或)血管侵犯证据但无甲状腺乳头状癌核特征的甲状腺滤泡上皮肿瘤 不同于甲状腺滤泡性腺瘤()两者的肿瘤细胞形态形似唯一的组织学区别在于 存在血管和包膜浸润并最终发生肺、骨、脑、肝等远处器官转移 研究发现微小浸润型 不存在肿瘤大小、患者年龄、淋巴结转移、远处转移、血管侵犯和甲状腺外扩张等危险因素具有良好的预后另有研究显示甲状腺腺叶切除术在仅有包膜侵犯的低风险 中疗效显著 血管侵犯被认为是远处转移的重要危险因素潜在的转移与现有的血管侵犯有关 外科手术策略的制订需依据肿瘤的组织学特征和临床危险因素(如患者年龄、肿瘤大小、转移)美国甲状腺协会指南指出对于初诊存在远处转移的 和广泛侵犯的 应给予甲状腺全切/近全切术 术后放射性碘治疗 此外存在 条血管侵犯的 被认为是高风险甲状腺癌需行甲状腺全切除术 术后放射性碘治疗目前关于 的初步判断主要通过结合细针穿刺医学综述 年 月第 卷第 期 细胞学特征、组织病理学特征、甲状腺功能、影像学特征和分子生物学标志等实现 现就甲状腺滤泡性肿瘤诊断的研究进展予以综述 甲状腺穿刺检查.细针穿刺活检()目前关于甲状腺结节的术前诊断大多基于 细胞学检查但 与 并不能依据细胞形态学特征区分在细胞学上两者均表现为滤泡上皮增生 的病理学诊断依据为血管和包膜是否存在侵犯而这种组织结构特征无法通过细胞学检测获得导致滤泡性病变良恶性的诊断较困难 根据美国国家癌症研究院贝塞斯达()甲状腺细胞病理报告系统 的 被归类为无法定性(:不典型性质待定或性质待定的滤泡病变)其恶性风险为 建议行重复 而 为滤泡性肿瘤或疑似滤泡性肿瘤恶性肿瘤的风险为 通常建议行腺叶切除术 明确滤泡性肿瘤诊断的关键仍是术后组织病理学诊断 并不能区分滤泡性肿瘤的良恶性.粗针穿刺活检()是对于 中不确定性细胞学诊断结果的有效补充 等回顾性分析 例甲状腺结节中 无诊断或意义不明的滤泡性病变/不典型病变者的随访 或重复 的结论性比率(将结论性结果的数量除以后续研究的病例总数)结果发现随访 的结论性比率高于重复 并认为 在预测恶性肿瘤方面具有更高的诊断准确率 但 在滤泡性肿瘤中的诊断价值仍有限仅可作为一种“筛查”测试且 系统尚未应用于 还需要进一步建立 的病理报告指南 影像学评估.超声 高分辨率超声可评估甲状腺结节的形态学特征包括肿瘤大小、肿瘤包膜的厚度以及是否存在甲状腺内扩散、甲状腺外浸润和淋巴结转移等研究发现边界不清、无晕、主要为实性成分、纵横比、低回声和钙化等超声表现与恶性甲状腺结节相关但对于滤泡性肿瘤无特异性 目前关于 与 超声特性的研究较少 有研究者通过分析 例已明确组织学诊断的 患者(个结节)灰度超声特性提出了具有异质性的两个新的超声特性:“结节内结节”特性指甲状腺结节内多个结节样实体肿块“小梁结构”特性指结节内轮辐样中央瘢痕或网络样扩展进一步研究发现与 患者相比 患者钙化、结节内结节征象、棘状缘、小梁结构的发生率显著升高表明“结节中的结节”结合“钙化”有助于术前区分 与 包膜侵犯程度是 患者预后的主要决定因素但目前关于肿瘤包膜厚度的研究较少 有研究显示肿瘤囊壁厚度 是 更易发生远处转移的危险因素 目前仅凭超声特征还不能区分滤泡性腺瘤与癌甲状腺属于浅表器官甲状腺肿瘤影像血运是否丰富、有无钙化点和回声不均肿瘤有无包膜以及包膜的厚度等均可在超声下清晰呈现且操作方法简单、费用低廉在初步判断肿瘤良恶性方面具有一定价值.作为甲状腺术前常规检查有助于评估甲状腺组织的位置、范围及其与主要血管结构的关系但 是否有助于甲状腺肿瘤的诊断目前尚不清楚 等报道在 中膨胀性形态(即病灶与相邻甲状腺包膜之间的钝角)、增强和 晕征较结节性增生更为常见 另有研究者通过分析 例经组织病理学诊断为 或 患者的颈部 发现增强 上肿瘤病变的不均匀特征是 的独立特征因此 可作为一种简单有效的提示 的方法 图像与 细胞学联合或可提高滤泡性肿瘤诊断的准确率 但 常需要增强扫描费用相对较高 不仅可观察肿瘤与周围组织器官的关系还可发现肿瘤的血运状况、是否存在钙化点或不均匀等临床工作中滤泡性腺瘤影像表现不均匀并不少见.扩散加权成像()作为一种非侵入性的快速检查方法可根据人体内水分子扩散的布朗运动进行成像已被用于甲状腺磁共振成像 来自 的表观扩散系数()可能有助于鉴别甲状腺结节的良恶性 研究发现 的 直方图较 的峰值更高其中 值为 是最佳预测参数截断值为./且 直方图可有效地显示 的组织结构异质性在区分 与 方面具有一定价值 此外值与环状征、不规则形状和囊性变性等磁共振成像医学综述 年 月第 卷第 期 特征联合应用可提高恶性甲状腺结节的诊断性能 但 因检查费用昂贵、检查噪声大在临床上较少应用术前颈部甲状腺彩色超声与 更适用于评估甲状腺结节.氟代脱氧葡萄糖正电子发射体层成像/(/)与正常甲状腺组织或良性肿瘤相比许多甲状腺恶性肿瘤通常以更高的速率代谢葡萄糖/联合功能和解剖成像可提高甲状腺恶性肿瘤诊断的准确率和定位 摄取也被认为是更具侵袭性的肿瘤的影像学表现研究表明/局灶性摄取适用于术前评估滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤以及无嗜酸粒细胞变化、直径 的甲状腺肿瘤在一定程度上可减少不必要的甲状腺切除术 然而/在甲状腺滤泡性肿瘤诊断中的价值仍需进一步研究证实 生物标志物检测 和 是由分化的滤泡细胞组成的肿瘤这也为寻找鉴别 与 的诊断标志物提供了可能 无法定性的结节主要分为两类:性质待定的不典型病变或性质待定的滤泡性病变滤泡性肿瘤或疑似滤泡性肿瘤的病变 德国内分泌外科医师协会推荐使用分子标志物提高诊断的准确率避免假阳性患者接受不必要的手术.微(/)参与多种肿瘤的生长和发展且与正常组织相比在 肿瘤组织中可检测到不同数量的 等提取并分析 例甲状腺组织的 结果发现 在 中具有一定诊断价值 等研究证实 在 中显著过表达可导致从良性病变到恶性病变的转变可作为鉴别 与 的生物标志物 此外、和 也有助于术前诊断 但未来仍需更大样本量的研究获取 与 诊断的潜在生物标志物.(、)基因突变和(或)()过氧化物酶体增殖物激活受体()基因融合 基因突变和(或)基因融合的出现仅提示可能存在 一项队列分析显示在 的 患者中检测到 基因突变在 的 患者中检测到 融合 此外 ()、真核生物翻译起始因子、基因增强子同源物、()、和促甲状腺激素受体等基因也携带 的驱动突变 但 和 研究表明许多 中不表现 重排这些假阴性结果可能导致治疗不足 目前关于 重排的临床意义尚未明确仍需进一步研究证实 重排与 的相关性.端粒酶逆转录酶()和三叶肽因子()研究发现 可通过激活启动子突变、启动子 甲基化改变、拷贝数扩增等机制促进肿瘤的发生 等研究显示中的 启动子甲基化程度显著高于 且与肿瘤的复发有关 另有研究指出 可通过反转录聚合酶链反应区分 的良恶性 等研究表明 与前列腺分化因子()、甲状腺球蛋白()、重组人细胞黏附分子 和半乳糖凝集素()组合预测肿瘤的灵敏度为 特异度为 此外 与 联合检测在预测恶性肿瘤方面也具有较高的特异度.基因和蛋白标志物 是 家族中结构独特的成员之一在细胞凋亡调节、细胞运动中发挥重要作用并参与甲状腺癌的进展 一项多中心前瞻性研究通过评估 例甲状腺结节患者的临床资料发现在 例甲状腺滤泡性结节患者中有 例患者采取甲状腺切除术且术前通过 测试分类若手术的选择基于 的表达水平则 阴性肿瘤可能会被遗漏 等认为 联合其他标志物有助于提高 诊断准确率、纤连蛋白 和(或)人骨髓内皮细胞标志物 联合可更有效地检测所有滤泡细胞来源的肿瘤但其假阳性率为 因此临床应结合其他生物标志物诊断滤泡性肿瘤并谨慎评估研究结果蛋白转化酶、细胞周期蛋白()和医学综述 年 月第 卷第 期 也具有诊断滤泡性肿瘤的潜力 等研究发现 一种基于蛋白转化酶、和 基因表达水平的新型分类模型可区分 与且灵敏度为 特异度为.其中蛋白转化酶 和 在 中高表达而 在 中高表达 等研究显示与 相比 中的、转录因子 和视网膜母细胞瘤信使 表达显著上调但在高分化与低分化 中、转录因子 和视网膜母细胞瘤信使 的表达水平相当 以上研究表明、转录因子 和视网膜母细胞瘤的表达也具有诊断 的潜力 等通过回顾性分析 例 与 例/滤泡型甲状腺乳头状癌患者中 种蛋白质的免疫表达发现淀粉样肽前体样蛋白、核糖核苷酸还原酶亚单位 和胞质分裂调控蛋白 区分甲状腺滤泡上皮良性与恶性肿瘤的灵敏度为且淀粉样肽前体样蛋白 的核表达水平在 中显著升高是鉴别 的最重要变量 但这一研究结果仍需更大样本量的研究验证钙黏素是细胞间连接处的主要黏附蛋白在形态的发生和组织的稳态中起重要作用 研究表明钙黏素参与乳腺癌和卵巢癌转移的发生机制 等研究证实钙黏素表达可作为广泛侵袭性 的预后标志物单因素和多因素分析显示钙黏素的表达与远处无转移生存显著相关钙黏素表达水平降低在广泛侵袭性肿瘤中更常见在预测肿瘤的侵袭性中发挥一定作用对于高分化甲状腺癌血清 可能是一种潜在的生物标志物 血清 是判断甲状腺癌复发的精准标志物因此许多临床医师将 作为肿瘤标志物 研究显示/是 有意义的因素 但有学者认为血清 是一种非特异性检测标志物且灵敏度低不建议采用血清 水平预测甲状腺癌 测量 的方法主要包括免疫测定、放射免疫测定以及液相色谱/串联质谱测定等免疫测定是临床上常用的方法但抗 抗体的存在可影响血清 检测的可靠性 作为诊断的精准指标证据不足 光谱识别光谱技术在疾病诊断中具有灵敏度高、快速等优点已成为医学检测的重要方法 近年荧光光谱已用于肿瘤诊断尤其在肿瘤的早期诊断中起重要作用 傅里叶变换红外光谱()是一种利用红外辐射振动样品内分子键的振动光谱技术可获得样本的分子化学信息不同的样本包含不同的分子键 等采用 联合拉曼光谱定量和定性分析患者组织中的蛋白质和脂肪变化从而确定其是否可作为区分 与 的适用工具利用 和拉曼光谱分析发现:甲状腺正常组织的特征主要包括滤泡排列松散、充满胶状物质、纤维隔和薄壁血管滤泡性肿瘤的结构可能从形态良好到形态不完整的滤泡、片状、小梁甚至实性区域 的基本特征是囊膜或血管侵犯 广泛浸润性 的特征是形态不佳的滤泡和小梁 的特点是单型细胞形成规则的、紧密包裹的滤泡 正常甲状腺组织为黑色癌变组织为蓝色 为红色 由于不同样品中化学键的构型不同其波数的吸光度值也不同肿瘤组织的光谱以较低的波数吸收值为特征构建核酸和蛋白质的官能团的振动被赋予了波数吸收值 但 在临床中尚未普遍应用在滤泡性肿瘤中的诊断价值仍需进一步评估 小 结滤泡性肿瘤的良恶性鉴别诊断是目前临床上的一大难题由于术前无法定性对于滤泡性肿瘤多行诊断性腺叶切除 目前关于 与 尚无精准的鉴别方法关于两者的诊断也存在一定挑战 细胞病理学和分子生物学仍是肿瘤诊断的金标准而基因检测可作为 诊断的补充但诊断的准确率仍有待提高 全面了解滤泡性肿瘤的分子特征有利于筛选可疑的恶性患者 未来开发新的滤泡性肿瘤的诊断标志物有助于术前和术中策略的制订提高患者术后生存率和生活质量参考文献 .:.():.()():.:医学综述 年 月第 卷第 期 .():.:.():.():.():.:.():.:?.():.():.:.():.:.():.():.:.():.():.():.():.():.()():.():.():.():.():./.():.():./.():./?.():.():.():.:.:.医学综述 年 月第 卷第 期 :.():.:.():.():.():.():.():.():.():.:.():.:.():.():.():.:.():.:.():.():.():.():.:.():.:.():.():.():.().():.():.():.()().:.收稿日期:修回日期:编辑:郑雪医学综述 年 月第 卷第 期