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296论著基础研究右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4基于生物信息学分析 COL1A1 在脑胶质瘤中的表达及临床意义曾叶曼12,蔡成龙12，陆潞14（1.右江民族医学院附属医院关节外科老年骨科，广西百色5330 0 0；2.右江民族医学院研究生学院，广西百色5330 0 0）【摘要】目的研究COL1A1基因在脑胶质瘤中的表达情况并分析该基因与脑胶质瘤患者临床特征及预后的关系,同时探究COLIA1的免疫抑制靶点,为今后脑胶质瘤免疫治疗研究提供理论基础。方法从中国胶质瘤基因组图谱(CGGA）、癌症和肿瘤基因图谱（TCGA）官方数据库中下载脑胶质瘤的基因表达谱与临床资料数据。使用GraphPad Prism9软件分析COL1A1与脑胶质瘤分期关系。使用R4.1.2软件及R Studio软件绘制Pheatmap、H e a t-map、G g p l o t 2、Ci r c o s 图分析 COL1A1的表达与脑胶质瘤患者临床信息、预后以及免疫抑制靶点的关系。使用GO、KEGG富集分析研究COL1A1基因功能。使用GSVA富集方法分析脑胶质瘤中特定基因集的富集分数。使用STRING数据库分析与 COL1A1基因相互作用的基因网格数。结果WHO 期患者的COL1A1基因表达量显著高于WHOI期和WHO I期的患者,差异均有统计学意义（DataSetmRNAseq_325,P0.0001;DataSetmRNAseq_693,P=0.0018）。随着COL1A1表达升高,Non-codel1P19q、W i l d t y p e ID H、u n-me t h y l a t e d M G M T 等胶质瘤特异性标志物的表达也更密集。Heatmap生存分析图显示,高表达COL1A1基因的患者总体生存率低于低表达患者。GO分析与KEGG分析结果显示，COL1A1基因可能通过细胞胞外区（extracellular region）、内质网内腔（endoplasmic reticulum lumen）、细胞外间隙（extracellular space）、细胞外基质结构成分（extracellularmatrix structural constituent）、细胞胶原结合（colla-gen binding）、整合素结合蛋白（integrin binding）发挥其生物学功能。GSVA富集分析结果符合GO、K ECG 分析结果，COL1A1基因表达与上述基因功能呈正相关。Circos图提示，与脑胶质瘤最密切的免疫检查点是信号调节蛋白（SIRP）。ST RING 数据库结果显示,与COLIA1基因相互作用的基因共有 10 个。结论COL1A1基因与脑胶质瘤分期密切相关，与患者预后、疾病的恶性进展特征有关,可作为胶质瘤潜在的分子标志物。【关键词】脑胶质瘤;COL1A1基因;生存预后中图分类号：R739.41(1.Department of Arthrology and Elderly Orthopedics,Affliated Hospital of Youjiang MedicalUniversity for Nationalities,Baise 5330,Guangxi,China;2.Graduate School,YoujiangAbstract Objective To study the expression of COLIAl gene in brain glioma,analyze relationship between COLIAIgene and clinical characteristics and prognosis of patients with brain glioma,and explore the immunosuppressive target ofCOLIA1,so as to provide theoretical basis for future researches on immunotherapy of brain glioma.Methods The gene ex-基金项目：广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目（S2022141）；右江民族医学院附属医院高层次人才项目（R20212606)第一作者简介：曾叶曼，男，医学学士,在读硕士研究生，研究方向：骨外科基础与临床。E-mail:通信作者：陆璐。E-mail:【本文引用格式】曾叶曼，蔡成龙，陆潞.基于生物信息学分析COL1A1在脑胶质瘤中的表达及临床意义J.右江医学,2 0 2 4,52(4):2 96-30 2.文献标志码：AExpression and clinical significance of COL1A1 in cerebralgloma based on bioinformatics analysisZENG Yeminxiaol,CAI Chenglong,LU LuMedical University for Nationalities,Baise 533000,Guangxi,China)D0I:10.3969/j.issn.1003-1383.2024.04.002右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期 Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4pression profile and clinical data of brain glioma were downloaded from the ficial database of Chinese glioma genome atlas(CGGA)and the cancer genome atlas(TCGA).Graph Pad Prism 9 software was used to analyze the relationship betweenCOL1A1 and brain glioma staging.R4.1.2 software and R Studio software were used to draw Pheatmap,Heatmap,Ggplot2and Circos diagrams to analyze the relationship between COLIAl expression and clinical information,prognosis of patientswith glioma and the immunosuppressive targets.The function of COL1A1 gene was analyzed by GO and KECG.GSVA en-richment method was used to analyze the number of gene grids interacting with COL1A1 gene.Results The expression lev-els of COLIA1 gene in WHO stage II patients were significantly higher than those in WHO stage I and WHO stage II pa-tients,and differences were statistically significant(Dataset mRNAseq_325,P0.0001;Dataset mRNAseq_693,P=0.0018).With the increase of COL1A1 expression,the expressions of glioma specific markers such as Non-codel 1P19q,Wildtype IDH,and un-methylated MGMT were also more intensive.Heatmap survival analysis chart showed that patientswith high expression of the COL1A1 gene had a lower overall survival rate than those with low expression.The results of GOanalysis and KEGG analysis showed that the COL1A1 gene might exert its biological functions through extracellular regions,endoplasmic reticulum lumens,extracellular spaces,extracellular matrix structural components,collagen binding,and inte-grin binding proteins.The GSVA enrichment analysis results were consistent with the GO and KEGG analysis results,andthe expression of COL1A1 gene was positively correlated with the above-mentioned gene functions.Circos plot suggested thatthe immune checkpoint most closely associated with glioma was the signal regulatory protein(SIRP).STRING database re-sults showed that there were a total of 10 genes interacting with COL1Al gene.Conclusion COLIA1 gene is closely relatedto the stage of glioma,the prognosis of patients and the characteristics of malignant progression of the disease,and can beused as a potential molecular marker of glioma.Keywords brain glioma;COL1Al gene;survival prognosisCOL1A1 基因(collagen type I alpha 1,1-I 型胶原基因）位于第17 号染色体的q21.31-q22位置，可以编码由146 4个氨基酸残基组成的蛋白,其主要功能是参与构建I型胶原。而I型胶原是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的主要成分之一1),COL1A1是一种致癌基因,主要通过ECM影响肿瘤的发生、发展2 。COL1A1 基因被发现在胰腺癌3、鼻咽癌4、肾癌5 及食管鳞癌6 等多种肿瘤中基因表达高并且发挥了重要的作用。脑胶质瘤（brainglioma)是一种常见的原发性脑神经胶质细胞的恶性肿瘤，占所有原发性中枢神经系统肿瘤的40%60%,年发病率为（3 8)/10 万7 。而目前对于COL1A1 在脑胶质瘤中的作用却少有研究,因此,本研究通过分析中国胶质瘤基因组图谱（Chinese glio-ma genome atlas，CCG A)数据库中脑胶质瘤的基因表达与患者临床数据,利用生物信息学的方法,探究COL1A1 基因在脑胶质瘤中的临床意义和疾病预后价值,以及COL1A1在脑胶质瘤中的免疫抑制靶点，旨在为今后脑胶质瘤诊疗提供新的研究思路。1资料与方法1.1数据下载与处理从CGGA官方数据库(http:/ a t a Se t m RNA s e q _32 5）。患者临床数据包括肿瘤是否复发、肿瘤分期、性别、年龄、生存时间、生存状态、是否接受放化疗以及1p19q、ID H、M G M T 表型情况等。CGGA共下载10 18 例患者信息。将患者COL1A1基因表达数据与临床数据合并,用于后续Graph Pad Prism9 以及 R4.2.1 分析。1.2COL1A1 基因在脑胶质瘤中的表达与临床特征的分析根据从 CGGA、癌症和肿瘤基因图谱(thecancer genome atlas，T C G A)下载的脑胶质瘤基因数据与临床数据,运用R4.2.1软件分析COL1A1在脑胶质瘤组织中的表达与临床特征如年龄、性别、肿瘤分期、肿瘤特征分子等的关系。1.3COL1A1 基因表达与脑胶质瘤患者生存预后的分析根据脑胶质瘤患者的生存天数、生存状态等生存数据,运用R4.2.1软件分析COL1A1基因的表达高低与上述生存数据的差异。1.4基因富集分析从baderlab网站（http:/down-load.baderlab.org/EM_ Genesets/current_release/Hu-man/symbol HYPERLINK http:/download.bader-lab.org/EM _ Genesets/current _ release/Human/sym-bol/HYPERLINK http:/download.baderlab.org/EM_ Genesets/current_ release/Human/symbol/HY-298PERLINK http:/download.baderlab.org/EM_Gene-sets/current_release/Human/symbol/）下载人类的genelist 基因集,包括CO（H u ma n _G O _A l IPa t h w a y s _with_GO_iea_January_01_2023_symbol)及 KEGG(Hu-man_KEGG_January_01_2023_symbol.gmt）基因集。通过之前的GO分析与KEGG分析可知 COL1A1基因与细胞胞外区（extracellularregion）、内质网内腔（e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m l u m e n）、细胞外间隙（extra-cellular space）、细胞外基质结构成分（extracellularmatrix structural constituent）、细胞胶原结合（collagenbinding）、整合素结合蛋白（integrinbinding）等基因功能有关。将基因集中与上述基因功能有关的基因表达整合，使用R4.2.1进行GSVA富集分析，探究COL1A1与上述基因功能的富集程度。1.5统计学方法使用GraphPad Prism9统计学软件进行统计学分析，采用多因素COX分析COL1A1基因表达高低与脑胶质瘤的疾病分期是否有统计学意义,使用t检验分析患者不同的临床数据与COL1A1基因的表达高低是否有统计学意义，P0.0001200-0干WHO分期注：WHO期患者的 COL1A1基因表达量显著高于WHO I期和WHOI期的患者(P0.01)图1COL1A1基因表达与脑胶质瘤患者临床分期的关系2.2COL1A1 基因表达与脑胶质瘤患者临床特征的关系对三组数据集的COL1A1 基因表达数据与患者的临床资料数据进行Pheatmap分析。结果显示，随着COL1A1基因表达量升高，Non-codel1P19q、W i l d t y p e ID H、u n-me t h y l a t e d M G M T 等脑胶质瘤特异性标志物的表达也更密集。如图2 A-D。2.3COL1A1 基因表达与脑胶质瘤患者预后及生存状态的关系Heatmap生存分析结果显示,随着COL1A1基因表达量的升高,患者生存天数减少,死亡人数增多。见图3A-B。2.4COL1A1基因与常见免疫抑制靶点右江医学2 0 2 4年第52 卷第4期DataSetmRNAseq_3256007400-月Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4探讨其是否对预后、疾病进展与诊治有判断价值。检验水准：=0.05。2 结 果2.1COL1A1基因表达与脑胶质瘤患者临床分期的关系脑胶质瘤按恶性程度由低至高依次分为WHO I期、WHO 期、WHO 期与WHO IV期。但由于WHO IV期患者数据并没有纳人数据库,故仅研究I、期患者数据。将三组数据中患者的肿瘤分期数据与其对应 COL1A1基因表达数据整合,使用GraphPadPrism9进行单因素方差分析,结果显示,COL1A1 基因表达水平在患者的疾病分期中比较,差异均有统计学意义（均P0.01）。见图1。在CGGA数据集中,COL1A1基因表达与患者的疾病分期关系如图1所示。其中,所有的数据集都显示,WHO 期患者的 COL1A1 基因表达量显著高于 WHO I期与 WHO 期的患者,差异均有统计学意义(DataSetmRNAseq_325,P0.0001;DataSetmR-NAseq_693,P=0.0018)。DataSetmRNAseq_6934007300-200100-0-分析结果显示,COL1A1基因与SIRP免疫抑制靶点相关性最高,其次是PDCD1(PD-1）。见图4A-B。2.5基因富集分析GO分析与KEGG分析结果显示,COL1A1主要参与了细胞胞外区、内质网内腔、细胞外间隙、细胞外基质结构成分、细胞胶原结合、整合素结合蛋白等生物学功能。使用 GSVA对上述与COL1A1 相关的基因功能进行进一步分析,结果显示，随着 COL1A1基因表达量增加,上述基因功能的表达也随之上升。见图5A-B。ST RI NG 数据库结果显示，与COL1A1基因相互作用的基因共有10 个。见图6。CircosP=0.0018TWHO分期右江医学2 0 2 4年第52 卷第4期Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4299MGMTLC1p19gIDHChemo_statusRadio_statusCensorosAgeGenderGradeHistologyPRS_ypeC0I1A1AMGMT2methylatedun-methylatedC1p19qCodel0Non-codel-11DHMutantWidtype2Chemo_status1OMGMT2methylatedun-methylatedc1p19gCodel0Non-codel-1IDHMutantWildtypeChemo_status10注：A、B为DataSetmRNAseq_325,C、D 为DataSetmRNAseq_693。随着COL1A1基因表达量升高，Non-codel 1P19q、W i l d t y p e ID H、u n-me t h y l a t e d M G M T 等脑胶质瘤特异性标志物的表达也越密集50004000300020001000Radio_status1Censor10Os40001000Ago7010RadioCensorOS50001000Age7020图2 COL1A1基因表达与脑胶质瘤患者临床特征的关系生存状态alivedeadNAGendeorFemaleMaleGradeWHOIWHOIWHOIIHistologyAAAAOGBMrArAArGBMro$GBMPRS_ypoPrimaryRecumentSecondaryGondor.Female三FemaeMaleGradeWHO1WHO！WHOIIHistdlogyAOAAAOAGBMTAAAOAAOGBMPRS_typOfimarycurrenBD50004000300020001000C1p19gMGMTIDHIlchemo_statusfilicensorRadioAgeGenderGradeHistologyPRS_tYPeCOL1A1C生存状态alivedeadNA00注：A为DataSetmRNAseq_325,B为DataSetmRNAseq_693。蓝色点表示为存活的患者，其越往图中左上角聚集则说明患者生存天数越长；两个数据库均显示随着COL1A1的表达量上升，临床死亡人数越多图3COL1A1 基因表达与脑胶质瘤患者预后及生存状态的关系0100200COL1A1表达量3000A200COL1A1表达量400600B300右江医学2 0 2 4年第52 卷第4期SIRPG,.20.3Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4O1LAG3HATAPRCPSIRPG,22HA060.907注：A为DataSetmRNAseq_325,B为DataSetmRNAseq_693。图片中颜色越深则说明COL1A1基因与之相对应的免疫抑制受体关系越密切图4COL1A1基因与常见免疫抑制受体的关系070.6A0.9RBCOL1A1extracellureglonreticululuenextracelllarspaceextracelconstituentcollaentee注：A为DataSetmRNAseq_325,B为DataSetmRNAseq_693。随着COL1A1基因表达的升高，细胞胞外区、内质网内腔、细胞外间隙、细胞外基质结构成分、细胞胶原结合、整合素结合蛋白等与ECM相关的标志物表达也升高ITGB1SPARCRUNX2COL1A1COL1A2ADAMTS2注：从数据库分析可知,COL1A1与COL1A2联系最为密切,其次是SPARC（富含半胱氨酸cys的酸性蛋白）。COL1A2也是细胞外基质主要成分I型胶原蛋白的重要组成基因之一，目前被证实在众多肿瘤细胞外基质变化过程中发挥作用。SPARC的生物学功能包括抗黏附、调节细胞增殖、调节组织分化与胚胎生长，在乳腺癌、胃癌、食管癌中均发现高表达图6 STRING数据库分析COL1AIetricllspace1.5extracellulstructural1artrixcoestituent0.5collaeecbindins-0.5integrin1.5binding图5GSVA基因富集分析LUM3 讨 论COL1A1基因主要参与I型胶原蛋白的组成。COL5A2I型胶原蛋白几乎在所有人体结缔组织中存在,其COL3AT结构为2 条COL1A1基因编码的al链和1条BMP1COL1A2 基因编码的 a2链组成的三螺旋结构,每条PCOLC链由10 0 0 多个氨基酸组成，长度约30 0 nm,宽度为15nm81。I型胶原被广泛认为与ECM有关,特别是在ECM重塑过程9。ECM被证实与细胞相互作用参与调节细胞多种功能,例如细胞增殖、迁移与分化10 。研究表明,COL1A1基因可能通过ECM过程在人类疾病（比如肿瘤）中发挥重要作用。目前许多研究已经证实COL1A1基因在人类癌症中过表达。李萍3 通过对Oncomine数据库分析，发现COL1A1 在2 0 9 例胰腺癌样本中高表达。谢慧芬等4 使用GEO数据库等进行生物信息学分析,结果显示鼻咽癌中 COL1A1基因呈高表达,并且基因富1.50.50-0.5-1-1.5右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期 Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4集最显著的途径是细胞外基质受体相互作用途径。李媛等人5 研究发现COL1A1在肾癌中与CD4细胞、DC细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核细胞及中性粒细胞表达呈正相关,表明其与细胞免疫功能也存在联系。熊伟等人 研究恶性胸膜间皮瘤组织,发现COL1A1基因表达量与患者的生存率呈负相关。刘小军等12 研究发现在10 6 例切除的直肠癌组织中，COL1A1基因表达水平与淋巴结转移、肿瘤直径、TNM分期有关。以上都说明,COL1A1 基因可能是肿瘤的驱动因素。本研究通过数据分析发现,COL1A1基因与患者的WHO分期以及脑胶质瘤特征性临床指标如Non-codel、1P19q、W i l d t y p e ID H、u n-me t h y l a t e d M G-MT等相关,这表明COL1A1基因表达与脑胶质瘤的恶性进展存在关联。而高表达COL1A1基因的总体生存率较低表达的患者低,这表明 COL1A1 基因可以影响患者的预后以及生存状态。基因富集分析结果显示,COL1A1 基因可能通过细胞胞外区、内质网内腔、细胞外间隙、细胞外基质结构成分、细胞胶原结合、整合素结合蛋白等发挥其生物学功能。有研究发现细胞胞外区常常存在残存的肿瘤细胞,易造成肿瘤的复发,这将是免疫治疗的靶标。内质网是人体蛋白质和膜脂质的场所，癌症细胞会破坏内质网内的蛋白平衡，使得内质网内腔中产生错误的折叠蛋白质的累积,最终导致内质网应激13。细胞外间隙是脑胶质瘤细胞在脑组织中浸润生长的关键部位,随着肿瘤恶性程度的增加，细胞外间隙的体积越来越大导致细胞体积减小，使得肿瘤细胞的黏附和侵袭迁移能力继续增强,同时扩大的细胞外间隙还可能会阻碍神经递质以及治疗药物在细胞内的扩散14。细胞胶原结合是指胶原通过整合素与细胞结合，为细胞的黏附及迁移提供轨迹与信号传导。胶原是细胞外基质中最主要的成分,其中I型胶原是细胞外基质中的主要原纤维胶原。在肿瘤发生发展的过程中，I型胶原与肿瘤细胞受体结合并促进肿瘤增殖、上皮间质转化和转移15。整合素是一类细胞表面受体,主要通过其胞质结构与目标细胞骨架、信号分子和其他细胞蛋白的相互作用,从而介导细胞黏附并影响细胞的迁移、信号转导和基因表达16 。信号调节蛋白（SIRP)是一个经典的抑制性免疫受体,主要与CD47结合而阻止巨噬细胞吞噬健康细胞,这项功能也使得癌细胞可能逃脱免疫系统的监.301.控17 。Circos 分析表明COL1A1 基因与 SIRP相关性最高，同时有研究表明抗CD47治疗后,巨噬细胞对胶质瘤细胞、胶质瘤干细胞的吞噬能力得到增强，通过阻断CD47-SIRP信号通路,能够提高靶向杀伤肿瘤细胞的能力18 。由此可说明在脑胶质瘤的疾病发生发展中SIRP可能是一项重要的因素之一。本研究初步探究了 COL1A1 基因在脑胶质瘤中的意义,但仍存在一定的局限与不足,例如选取的基因数据库资料有限及数据库中患者的治疗方式存在差异等原因,导致不同患者的预后以及生存率可能存在偏倚。因此,在未来的研究中加大样本量的同时还需进行生物验证,进一步探究COL1A1在脑胶质瘤中的相关作用机制。综上所述,本研究显示COL1A1基因在脑胶质瘤中的表达与患者的生存率、预后以及疾病恶性程度有关,可能通过I型胶原的组成参与脑胶质瘤的ECM过程,COL1A1 基因可作为脑胶质瘤患者的预后标志物以及未来的潜在的治疗靶点。COL1A1 基因与 SIRP免疫抑制受体相关度高,也为日后免疫治疗提供了相关依据。参考文献1MOHAN V,DAS.A,SAGI I.Emerging roles of ECMremodeling processes in cancerJ.Semin Cancer Bi-ol,2020,62:192-200.2LI X,SUN X D,KAN C X,et al.COLIAl:a noveloncogenic gene and therapeutic target in malignanciesJ.Pathol Res Pract,2022,236:154013.3李萍.基于 Oncomine数据库探究 COL1A1基因在胰腺癌中的表达及意义J.生物技术,2 0 2 2,32（6)：715-720,736.4谢慧芬,张庆丰,张楠楠,等.鼻咽癌相关基因TP53、COL1A1、FN1 的表达及意义J.基因组学与应用生物学,2 0 2 2,41(Z1):2029-2038.5李媛,孙景芬,张玲,等.肾癌中COL1A1 的表达对临床预后的价值及其与免疫浸润的相关性分析J.中国卫生统计,2 0 2 2,39（3）：442-445.6刘英敏,陈飞,年薇,等.食管鳞癌组织中LOXL2 和COL1A1 的表达与临床病理特征的关系J.新疆医科大学学报,2 0 2 2,45(6):6 0 4-6 0 9.7RICARD D,IDBAIH A,DUCRAY F,et al.Primarybrain tumours in adults J.Lancet,2012,379(9830):1984-1996.8HENRIKSEN K,KARSDAL M A.Type I collagen M/Biochemistry of Collagens,Laminins and Elastin.302Amsterdam:Elsevier,2016:1-11.9KISLING A,LUST R M,KATWA L C.What is therole of peptide fragments of collagen I and IV in healthand disease?J.Life Sci,2019,228:30-34.10BONNANS C,CHOU J,WERB Z.Remodelling the 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1）(编辑：潘明志）信息右江医学变更刊期启事为进一步适应现代化期刊的发展要求,缩短出版周期,提高学术研究时效性,增加载文量，更好地为作者和读者服务，经主管部门同意并报广西壮族自治区新闻出版广电局批准，本刊自2019年1月份起由双月刊变更为月刊，每月2 8 日出版。变更刊期后办刊宗旨不变，“学术质量”始终是本刊的追求。本刊对基础研究类、国家课题、博士、教授的优质稿件一经审稿通过给予绿色通道快速发表。热忧欢迎国内外专家、学者赐稿。敬请本刊编委、审稿专家以及广大作者、读者一如既往地关心、支持本刊。投稿网址：http：/w w w.y j y x z z.c o m本刊编辑部