肝的生物化学省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

目录目录肝生物化学肝生物化学Biochemistry in Liver第第1717章章第第1页页目录目录肝是人体最大实质性器官；肝是人体最大实质性器官；肝也是体内最大腺体；肝也是体内最大腺体；肝含有复杂多样生物化学功效。肝含有复杂多样生物化学功效。第第2页页目录目录n肝组织结构和化学组成特点肝组织结构和化学组成特点:肝含有肝动脉和门静脉双重血液供给肝含有肝动脉和门静脉双重血液供给;肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝含有丰富肝血窦肝含有丰富肝血窦;肝肝细细胞胞含含有有丰丰富富细细胞胞器器如如内内质质网网、线线粒粒体体、溶溶酶酶体体、过过氧氧化化物物酶酶体体等等和和丰丰富富酶酶体体系系，有有些甚至是肝所独有。些甚至是肝所独有。第第3页页目录目录n独特组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多独特组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样生物化学功效样生物化学功效 肝系各种物质代谢之中枢肝系各种物质代谢之中枢生物转化作用生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）排泄作用（排泄胆红素等）第第4页页目录目录第一节第一节肝在物质代谢中作用肝在物质代谢中作用Function of Liver in Material Metabolism第第5页页目录目录n作用：作用：一、肝是维持血糖水平相对稳定主一、肝是维持血糖水平相对稳定主要器官要器官维持血糖水平相对稳定，保障全身各维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞能量供给。组织，尤其是大脑和红细胞能量供给。第第6页页目录目录回顾：肝内主要进行那些糖代谢路径？回顾：肝内主要进行那些糖代谢路径？糖异生糖异生 肝糖原合成与分解肝糖原合成与分解糖酵解路径糖酵解路径 糖有氧氧化糖有氧氧化磷酸戊糖路径磷酸戊糖路径第第7页页目录目录n不一样营养状态下肝内怎样进行糖代谢？不一样营养状态下肝内怎样进行糖代谢？饱食状态：饱食状态：肝糖原合成肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以过多糖则转化为脂肪，以VLDLVLDL形式输出形式输出肝糖原分解肝糖原分解以糖异生为主以糖异生为主脂肪动员脂肪动员酮体合成酮体合成 节约葡萄糖节约葡萄糖饥饿状态：饥饿状态：空腹状态：空腹状态：第第8页页目录目录二、肝在脂类代谢中占据中心地位二、肝在脂类代谢中占据中心地位作用：作用：在脂类消化、吸收、合成、分解与在脂类消化、吸收、合成、分解与运输均含有主要作用。运输均含有主要作用。第第9页页目录目录脂肪酸氧化；脂肪酸氧化；脂肪酸合成及酯化；脂肪酸合成及酯化；酮体生成；酮体生成；胆固醇合成与转变；胆固醇合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白合成脂蛋白与载脂蛋白合成(VLDL、HDL、apo C)；脂蛋白降解脂蛋白降解(LDL)回顾：肝内进行脂类代谢路径主要有哪些？回顾：肝内进行脂类代谢路径主要有哪些？第第10页页目录目录n肝在脂类代谢各过程中作用肝在脂类代谢各过程中作用 消化吸收消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需肝内脂酸代谢肝内脂酸代谢肝一方面调节脂酸氧化与酯化关系，其次调节乙酰CoA进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体关系。内质网中酯化作用内质网中酯化作用线粒体内氧化作用线粒体内氧化作用 第第11页页目录目录饱饱食食后后合合成成甘甘油油三三酯酯、胆胆固固醇醇 、磷磷脂脂，并并以以VLDLVLDL形形式式分分泌泌入入血血，供供其其它它组组织织器器官官摄摄取取与与利用；利用；合成酮体唯一器官：合成酮体唯一器官：“肝内生酮肝外用肝内生酮肝外用”；肝肝是是合合成成胆胆固固醇醇最最主主要要器器官官，合合成成量量占占全全身身总总合成量合成量3/43/4以上。以上。合成合成第第12页页目录目录脂肪酸脂肪酸 氧化分解；氧化分解；肝是降解肝是降解LDL LDL 主要器官；主要器官；肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇最主要路径；肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇最主要路径；肝是体内胆固醇主要排泄器官。肝是体内胆固醇主要排泄器官。分解分解运输运输合成与分泌合成与分泌 VLDL;HDL;apo C;LCAT；apo C是毛细血管内皮细胞是毛细血管内皮细胞LPL激活剂；激活剂；肝合成与分泌肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。将血浆胆固醇酯化。第第13页页目录目录n肝在调整机体胆固醇代谢平衡上起中心作用肝在调整机体胆固醇代谢平衡上起中心作用肝是合成胆固醇最活跃器官，是血浆胆固醇主肝是合成胆固醇最活跃器官，是血浆胆固醇主要起源；要起源；胆汁酸生成是肝降解胆固醇最主要路径；胆汁酸生成是肝降解胆固醇最主要路径；肝也是体内胆固醇主要排泄器官；肝也是体内胆固醇主要排泄器官；肝对胆固醇酯化也含有主要作用。肝对胆固醇酯化也含有主要作用。第第14页页目录目录三、肝蛋白质合成及分解代谢均三、肝蛋白质合成及分解代谢均非常活跃非常活跃肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起主要作用。代谢中起主要作用。第第15页页目录目录肝细胞一个主要功效是合成与分泌血浆蛋白肝细胞一个主要功效是合成与分泌血浆蛋白质；质；肝还是去除血浆蛋白质（清蛋白除外）主要肝还是去除血浆蛋白质（清蛋白除外）主要器官。器官。n肝在血浆蛋白质代谢中作用肝在血浆蛋白质代谢中作用第第16页页目录目录肝是体内除支链氨基酸以外全部氨基酸分肝是体内除支链氨基酸以外全部氨基酸分解和转变主要场所。解和转变主要场所。肝经过鸟氨酸循环将有毒氨合成无毒尿素。肝经过鸟氨酸循环将有毒氨合成无毒尿素。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。n肝也是胺类物质主要生物转化器官肝也是胺类物质主要生物转化器官 n肝在氨基酸代谢中作用肝在氨基酸代谢中作用肝另一主要功效是解氨毒。肝另一主要功效是解氨毒。第第17页页目录目录四、肝参加各种维生素和辅酶代谢四、肝参加各种维生素和辅酶代谢肝在维生素吸收、储存、运输及转化等肝在维生素吸收、储存、运输及转化等方面起主要作用。方面起主要作用。第第18页页目录目录脂溶性维生素吸收；脂溶性维生素吸收；维生素储存：肝是维生素储存：肝是Vit A、E、K和B12主要储存主要储存场所；场所；维生素运输：肝合成视黄醇结合蛋白、维生素运输：肝合成视黄醇结合蛋白、Vit D结结合蛋白合成；合蛋白合成；维生素转化：维生素转化：Vit D3 25-(OH)-Vit D3 B族维生素族维生素辅酶或辅基组成成份辅酶或辅基组成成份第第19页页目录目录五、肝参加各种激素灭活五、肝参加各种激素灭活激激素素灭灭活活(inactivation):激激素素主主要要在在肝肝中中转转化化、降降解解或或失失去去活活性性过过程程称称为为激激素素灭灭活。活。n主要方式主要方式：生物转化作用生物转化作用第第20页页目录目录第二节第二节 肝生物转化作用肝生物转化作用Biotransformation Function of Liver第第21页页目录目录一、肝生物转化作用是机体主要保一、肝生物转化作用是机体主要保护机制护机制（一）生物转化概念（一）生物转化概念机机体体对对内内、外外源源性性非非营营养养物物质质进进行行代代谢谢转转变变，使使其其水水溶溶性性提提升升，极极性性增增强强，易易于于经经过过胆胆汁汁或或尿尿液液排排出出体体外外过过程程称称为为生生物物转转化化(biotransformation)。第第22页页目录目录非营养物质非营养物质:既不作为构建组织细胞成既不作为构建组织细胞成份，又不作为能源物质。份，又不作为能源物质。内源性：内源性：如激素、神经递质、胺类等如激素、神经递质、胺类等外源性：外源性：如食品添加剂、药品、毒物等如食品添加剂、药品、毒物等非营养物质非营养物质n生物转化对象生物转化对象第第23页页目录目录肝是生物转化主要器官；肝是生物转化主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功效化功效 。n生物转化主要场所生物转化主要场所第第24页页目录目录（二）生物转化意义（二）生物转化意义生生物物转转化化可可对对体体内内大大部部分分非非营营养养物物质质进进行行代代谢谢转转化化，使使其其生生物物学学活活性性降降低低或或丧丧失失(灭灭活活)，或或使有毒物质毒性减低或消除使有毒物质毒性减低或消除(解毒解毒)。经经过过生生物物转转化化作作用用可可增增加加这这些些非非营营养养物物质质水水溶溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝生物转化作用肝生物转化作用解毒作用（解毒作用（detoxification）第第25页页目录目录二、肝生物转化包含两相反应二、肝生物转化包含两相反应第一相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应第二相反应：结合反应结合反应有有些些物物质质经经过过第第一一相相反反应应，使使其其一一些些基基团团转转化化或或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。有有些些物物质质即即使使经经过过第第一一相相反反应应后后，极极性性改改变变不不大大，必必须须与与一一些些极极性性更更强强物物质质结结合合,即即第第二二相相反反应应，才能最终排出。才能最终排出。第第26页页目录目录n生物转化反应特点生物转化反应特点转化反应连续性转化反应连续性:一个物质在体内转化往往同时或先一个物质在体内转化往往同时或先后发生各种反应，产生各种产物。后发生各种反应，产生各种产物。反应类型多样性反应类型多样性:同一个或同一类物质在体内也可进同一个或同一类物质在体内也可进行各种不一样反应。行各种不一样反应。解毒与致毒双重性解毒与致毒双重性:一个物质经过一定转化后，其毒一个物质经过一定转化后，其毒性可能减弱（解毒）性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）。也可能增强（致毒）。第第27页页目录目录（一）氧化反应是最多见生物转化第一相反应（一）氧化反应是最多见生物转化第一相反应加加单单氧氧酶酶系系是是一一个个复复合合物物，最最少少包包含含两两种种组组分分：一一个个是是细细胞胞色色素素P450(血血红红素素蛋蛋白白)；另另一一个个是是NADPH-细细胞色素胞色素P450还原酶还原酶(以以FAD为辅基黄酶为辅基黄酶)。该该酶酶催催化化氧氧分分子子中中一一个个氧氧原原子子加加到到许许多多脂脂溶溶性性底底物物中中形形成成羟羟化化物物或或环环氧氧化化物物，另另一一个个氧氧原原子子则则被被NADPH还还原原成成水水。故故该该酶酶又又称称羟羟化化酶酶或或混混合合功功效效氧氧化化酶酶(mixed function oxidase,MFO)。.加单氧酶系是氧化异源物最主要酶加单氧酶系是氧化异源物最主要酶RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O加单氧酶加单氧酶第第28页页第第29页页目录目录 产物：羟化物或环氧化物产物：羟化物或环氧化物 举例：举例：苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚第第30页页目录目录意意义义：加加单单氧氧酶酶系系羟羟化化作作用用不不但但增增加加药药品品或或毒毒物物水水溶溶性性，有有利利于于排排泄泄，而而且且还还参参加加体体内内许许多多主主要要物质羟化过程。物质羟化过程。维生素维生素D3羟化成为含有生物学活性维生素羟化成为含有生物学活性维生素1,25,(OH)2D3胆汁酸和类固醇激素合成过程中羟化作用胆汁酸和类固醇激素合成过程中羟化作用 黄曲霉素黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质经加单氧酶作用生成致癌物质 第第31页页目录目录黄曲霉素黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成黄曲霉素经加单氧酶作用生成黄曲霉素2,3环氧化物可与环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引发分子中鸟嘌呤结合，引发DNA突变，成为原发性肝癌突变，成为原发性肝癌发生主要危险原因。发生主要危险原因。第第32页页多环芳烃多环芳烃生物转化过程生物转化过程第第33页页目录目录.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)存在存在于于线粒体内。线粒体内。催化反应：催化反应：催化蛋白质腐败作用等产生胺类物催化蛋白质腐败作用等产生胺类物质以及一些肾上腺素能药品（如质以及一些肾上腺素能药品（如5-HT、儿茶、儿茶酚胺等酚胺等)氧化脱氨基生成对应醛类。氧化脱氨基生成对应醛类。第第34页页目录目录.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸存在部位：胞液中存在部位：胞液中催化反应催化反应:醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化催化醛类醛类生成生成酸酸第第35页页目录目录n 肝微粒体乙醇氧化系统肝微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system,MEOS）MEOS是是乙乙醇醇-P450加加单单氧氧酶酶，产产物物是是乙乙醛醛，仅仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。乙乙醇醇诱诱导导MEOS不不但但不不能能使使乙乙醇醇氧氧化化产产生生ATP，还还可可增增加加对对氧氧和和NADPH消消耗耗，而而且且还还可可催催化化脂脂质质过过氧氧化化产产生生羟羟乙乙基基自自由由基基，后后者者可可深深入入促促进脂质过氧化，引发肝损伤。进脂质过氧化，引发肝损伤。第第36页页目录目录ADH与与MEOS之间比较之间比较ADHMEOS肝细胞内定位肝细胞内定位胞液胞液微粒体微粒体底物与辅酶底物与辅酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、NADPH、O2对乙醇对乙醇 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇诱导作用乙醇诱导作用无无有有与乙醇氧化相关能量改与乙醇氧化相关能量改变变 氧化磷酸化释能氧化磷酸化释能 耗能耗能第第37页页目录目录硝硝基基化化合合物物多多见见于于食食品品防防腐腐剂剂、工工业业试试剂剂等等。偶偶氮氮化化合合物物常常见见于于食食品品色色素素、化化装装品品、纺纺织织与与印刷工业等。有些可能是前致癌物。印刷工业等。有些可能是前致癌物。这这 些些 化化 合合 物物 分分 别别 在在 微微 粒粒 体体 硝硝 基基 还还 原原 酶酶(nitroreductase)和和偶偶氮氮还还原原酶酶(azoreductase)催催化化下下，从从NADH或或NADPH接接收收氢氢，还还原原生生成成对应胺类。对应胺类。（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应主要还原酶主要还原酶第第38页页目录目录第第39页页目录目录肝肝细细胞胞胞胞液液与与内内质质网网中中含含有有各各种种水水解解酶酶类类，主主要要有有酯酯酶酶(esterases)、酰酰胺胺酶酶(amidase)和和糖糖苷苷酶酶(glucosidase)，分分别别水水解解酯酯键键、酰酰胺胺键键和和糖糖苷苷键键类类化化合合物物，以以减减低低或或消消除除其其生生物物活活性性。这这些水解产物通常还需深入反应，以利排出体外。些水解产物通常还需深入反应，以利排出体外。（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化主（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化主要水解酶要水解酶第第40页页目录目录乙酰水杨酸生物转化过程：乙酰水杨酸生物转化过程：第第41页页目录目录凡含有凡含有羟基、羧基或氨基羟基、羧基或氨基药品、毒物或药品、毒物或激素等均可发生结合反应。激素等均可发生结合反应。葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。甲基、甘氨酸等物质或基团。（四）结合反应是生物转化第二相反应（四）结合反应是生物转化第二相反应n结合对象：结合对象：n结合物：结合物：第第42页页目录目录1.葡糖醛酸结合是最主要、最普遍结合反应葡糖醛酸结合是最主要、最普遍结合反应n葡糖醛酸基直接供体葡糖醛酸基直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)第第43页页目录目录催化酶催化酶:葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase,UGT)第第44页页目录目录2.硫酸结合也是常见结合反应硫酸结合也是常见结合反应 n硫酸供体：硫酸供体：3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)催化酶：催化酶：硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)举例：举例：雌酮雌酮PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯第第45页页目录目录第第46页页目录目录n主要转化对象：主要转化对象：芳香胺类芳香胺类3.乙酰基化是一些含胺非营养物质主要转化方式乙酰基化是一些含胺非营养物质主要转化方式n催化酶：催化酶：乙酰基转移酶乙酰基转移酶(acetyltransferase)第第47页页目录目录第第48页页目录目录4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物主要防谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物主要防御反应御反应:主要参加对致癌物、环境污染物、抗肿瘤主要参加对致癌物、环境污染物、抗肿瘤药品以及内源性物质转化。药品以及内源性物质转化。n结合对象：结合对象：卤代、环氧化物卤代、环氧化物n催化酶：催化酶：谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶转移酶(glutathione S-transferase,GST)第第49页页目录目录.甲基化是代谢内源化合物主要反应甲基化是代谢内源化合物主要反应n甲基供体：甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)第第50页页目录目录n结合对象：结合对象：含羧基化合物含羧基化合物6.甘氨酸主要参加含羧基异源物结合转化甘氨酸主要参加含羧基异源物结合转化第第51页页目录目录三、生物转化作用受许多原因三、生物转化作用受许多原因调整和影响调整和影响年纪对生物转化作用影响很显著年纪对生物转化作用影响很显著;一些生物转化反应有显著性别差异一些生物转化反应有显著性别差异;营养情况对生物转化作用亦产生影响营养情况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可显著影响生物转化作用疾病尤其严重肝病也可显著影响生物转化作用;遗传原因亦可显著影响生物转化酶活性。遗传原因亦可显著影响生物转化酶活性。（一）年纪、性别、营养、疾病及遗传等原因（一）年纪、性别、营养、疾病及遗传等原因对生物转化产生显著影响对生物转化产生显著影响第第52页页目录目录（二）许多异源物可诱导生物转化酶类（二）许多异源物可诱导生物转化酶类许多异源物能够诱导合成一些生物转化酶类，许多异源物能够诱导合成一些生物转化酶类，在加速其本身代谢转化同时，亦可影响对其它在加速其本身代谢转化同时，亦可影响对其它异源物生物转化。异源物生物转化。因为各种物质在体内转化常由同一酶系催化，因为各种物质在体内转化常由同一酶系催化，所以同时服用各种药品时可出现药品之间对同所以同时服用各种药品时可出现药品之间对同一转化酶系竞争性抑制作用，使各种药品生物一转化酶系竞争性抑制作用，使各种药品生物转化作用相互抑制，可造成一些药品药理作用转化作用相互抑制，可造成一些药品药理作用强度改变。强度改变。另外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶另外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶非营养物质。非营养物质。第第53页页目录目录第三节第三节胆汁与胆汁酸代谢胆汁与胆汁酸代谢Metabolism of Bile and Bile Acids第第54页页目录目录胆道系统胆道系统肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁(肝细胞分泌肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁经胆囊浓缩)一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆汁酸盐胆汁酸盐(含量最高含量最高)胆固醇胆固醇胆色素胆色素各种酶类等各种酶类等n胆汁主要有机成份：胆汁主要有机成份：第第55页页目录目录两种胆汁百分组成和部分性质两种胆汁百分组成和部分性质肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重 1.0091.013 1.0261.032 pH 7.18.5 5.57.7 水水 9697 8086 固体成份固体成份 34 1420无机盐无机盐 0.20.9 0.51.1 粘蛋白粘蛋白 0.10.9 14 粘蛋白粘蛋白 0.52 1.510胆色素胆色素 0.050.17 0.21.5 总脂类总脂类 0.10.5 1.84.7胆固醇胆固醇 0.050.17 0.20.9 磷脂磷脂 0.050.08 0.20.5 第第56页页目录目录胆胆汁汁酸酸(bile acids)是是存存在在于于胆胆汁汁中中一一大大类类胆胆烷烷酸酸总总称称，以以钠钠盐盐或或钾钾盐盐形形式式存存在在，即即胆胆汁汁酸酸盐，简称盐，简称胆盐胆盐(bile salts)。二、胆汁酸有游离型、结合型及二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分初级、次级之分第第57页页目录目录游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)n胆汁酸按结构分：胆汁酸按结构分：第第58页页目录目录游离胆汁酸游离胆汁酸例：胆酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸第第59页页目录目录结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH第第60页页目录目录初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸：初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合在肝细胞以胆固醇为原料直接合成胆汁酸，包含胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨成胆汁酸，包含胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸结合产物。酸或牛磺酸结合产物。次级胆汁酸：次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第在肠道受细菌作用，第7位位羟基羟基脱氧生成胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包含脱脱氧生成胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包含脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸结合产物。磺酸结合产物。n胆汁酸按起源分：胆汁酸按起源分：第第61页页7-羟基脱氧羟基脱氧胆酸胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸第第62页页7-羟基羟基脱氧脱氧鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸第第63页页目录目录三、胆汁酸生理功效三、胆汁酸生理功效胆汁酸立体构型胆汁酸立体构型亲水亲水与与疏水疏水两个侧两个侧面，赋予胆汁酸很强界面活性，成为较强乳面，赋予胆汁酸很强界面活性，成为较强乳化剂。化剂。（一）促进脂类消化与吸收（一）促进脂类消化与吸收第第64页页目录目录疏水侧疏水侧亲水侧亲水侧甘氨胆酸立体构型甘氨胆酸立体构型第第65页页目录目录人体内约人体内约99%胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中中以胆汁酸形式，以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。以直接形式排出体外。胆汁中胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分胆汁中胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间适当百分比（正胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间适当百分比（正常比值常比值 101）。）。（二）维持胆汁中胆固醇溶解状态以抑制胆（二）维持胆汁中胆固醇溶解状态以抑制胆固醇析出固醇析出第第66页页目录目录四、胆汁酸代谢及胆汁酸肠肝四、胆汁酸代谢及胆汁酸肠肝循环循环胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢主要去路。主要去路。第第67页页目录目录部位：部位：肝细胞胞液和微粒体中肝细胞胞液和微粒体中原料：原料：胆固醇胆固醇胆汁酸合成反应：胆汁酸合成反应：包含胆固醇核羟化、侧链包含胆固醇核羟化、侧链缩短和加辅酶缩短和加辅酶A A等多步反应等多步反应限速酶限速酶：胆固醇胆固醇7-7-羟化酶羟化酶（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成第第68页页目录目录胆固醇胆固醇(27C)7-羟化胆固醇羟化胆固醇初级胆汁酸初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸结合型初级胆汁酸7-羟化酶羟化酶 过程过程：复杂复杂第第69页页目录目录胆胆固固醇醇7-羟羟化化酶酶是是胆胆汁汁酸酸合合成成限限速速酶酶，而而HMG-CoA还还原原酶酶是是胆胆固固醇醇合合成成关关键键酶酶，二二者者均均系系诱诱导导酶酶，同同时时受受胆胆汁汁酸酸和和胆胆固固醇醇调整。调整。肝肝细细胞胞经经过过这这两两个个酶酶协协同同作作用用维维持持肝肝细细胞胞内胆固醇水平。内胆固醇水平。胆汁酸代谢调整胆汁酸代谢调整第第70页页目录目录（二）（二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成部位部位：小肠下段和大肠小肠下段和大肠过程：过程：初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌水解、脱羟水解、脱羟第第71页页目录目录（三）胆汁酸肠肝循环使有限胆汁酸库存（三）胆汁酸肠肝循环使有限胆汁酸库存循环利用循环利用胆胆汁汁酸酸随随胆胆汁汁排排入入肠肠腔腔后后，约约95%胆胆汁汁酸酸可可经经门门静静脉脉重重吸吸收收入入肝肝，在在肝肝内内转转变变为为结结合合胆胆汁汁酸酸,并并与与肝肝新新合合成成胆胆汁汁酸酸一一道道再再次次排排入入肠肠道道，此此循循环环过过程程称称胆胆汁汁酸酸肠肠肝肝循循环环(enterohepatic circulation of bile acid)。n胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸肠肝循环概念:第第72页页胆汁酸肠肝循环过程胆汁酸肠肝循环过程第第73页页目录目录在于可使有限在于可使有限胆汁酸库胆汁酸库(bile acid pool)存存(约约35克克)循环利用，以满足机体对胆汁酸生循环利用，以满足机体对胆汁酸生理需求。理需求。n胆汁酸肠肝循环生理意义胆汁酸肠肝循环生理意义机体内胆汁酸贮备总量称为机体内胆汁酸贮备总量称为胆汁酸库胆汁酸库(bile acid pool)。第第74页页目录目录第四节第四节胆色素代谢与黄疸胆色素代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice第第75页页目录目录胆胆色色素素(bile pigment)是是体体内内铁铁卟卟啉啉类类化化合合物物主主要要分分解解代代谢谢产产物物，包包含含胆胆绿绿素素(biliverdin)、胆胆 红红 素素(bilirubin)、胆胆 素素 原原(bilinogen)和胆素和胆素(bilin)等。等。胆胆红红素素处处于于胆胆色色素素代代谢谢中中心心，是是人人体体胆汁中主要色素。胆汁中主要色素。第第76页页目录目录n胆红素空间胆红素空间结构示意图结构示意图胆胆红红素素特特有有结结构构赋赋予予其其亲亲脂脂疏疏水水性性质质,易易自自由由透透过过细细胞胞膜膜进进入血液。入血液。第第77页页目录目录体内铁卟啉化合物包含体内铁卟啉化合物包含血红蛋白、肌红蛋血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人天天可生成正常人天天可生成250350mg胆红素，其中胆红素，其中约约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放血红蛋以上来自衰老红细胞破坏所释放血红蛋白分解。白分解。一、胆红素一、胆红素主要源于主要源于血红素降解血红素降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞破坏（一）胆红素主要源于衰老红细胞破坏第第78页页目录目录（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素生成胆红素生成 肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。n过程：过程：血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素n部位：部位：第第79页页目录目录n胆红素生胆红素生成过程成过程:第第80页页目录目录血红素加氧酶血红素加氧酶(HO)有有3种同工酶：种同工酶：HO-1、HO-2和和HO-3。HO-1是迄今所知诱导物最多诱导酶是迄今所知诱导物最多诱导酶，受血红素和，受血红素和氧化应激等许多原因诱导合成；氧化应激等许多原因诱导合成；HO-1诱导原因多样性是细胞主要保护机制。诱导原因多样性是细胞主要保护机制。第第81页页目录目录胆胆红红素素这这种种抗抗氧氧化化作作用用经经过过胆胆绿绿素素还还原原酶酶循循环环(biliverdin reductase cycle)实实现现：胆胆红红素素氧氧化化成成胆胆绿绿素素，后后者者再再在在分分布布广广、活活性性强强胆胆绿绿素素还还原原酶酶催催化化下下，利利用用NADH或或NADPH再再还还原原成成胆胆红红素素。胆胆绿绿素素还还原原酶循环可使胆红素作用增大酶循环可使胆红素作用增大10000倍。倍。胆红素是人体内强有力内源性抗氧化剂，胆红素是人体内强有力内源性抗氧化剂，是血是血清中抗氧化活性主要成份。清中抗氧化活性主要成份。第第82页页目录目录二、血液中胆红素主要与清蛋白结合而二、血液中胆红素主要与清蛋白结合而运输运输一方面增加了胆红素水溶性，提高了血浆对胆红素运输能力；一方面增加了胆红素水溶性，提高了血浆对胆红素运输能力；其次限制了它自由通透各种细胞膜，防止了它对组织细胞造成毒性，起到其次限制了它自由通透各种细胞膜，防止了它对组织细胞造成毒性，起到暂时性解毒作用。暂时性解毒作用。n运输形式：运输形式：胆红素胆红素-清蛋白复合体清蛋白复合体n意义意义:n竞争结合剂：竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。第第83页页目录目录过多游离胆红素则可与脑部基底核脂类结合，过多游离胆红素则可与脑部基底核脂类结合，干扰脑正常功效，称为干扰脑正常功效，称为胆红素脑病胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)或核黄疸或核黄疸(kernicterus)。第第84页页目录目录四、胆红素在肝细胞中转变为结合四、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管胆红素并泌入胆小管（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆胆红红素素能能够够自自由由双双向向通通透透肝肝血血窦窦肝肝细细胞胞膜膜表面进入肝细胞表面进入肝细胞；胆胆红红素素在在胞胞浆浆与与配配体体蛋蛋白白(蛋蛋白白或或蛋蛋白白)结结合合，胆胆红红素素-Y蛋蛋白白或或胆胆红红素素-Z蛋蛋白白形形式式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。第第85页页目录目录（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素水溶性结合胆红素 部位：部位：滑面内网质滑面内网质反应：反应：结合反应结合反应(主要结合物为主要结合物为UDP葡糖醛酸葡糖醛酸,UDPGA)催化酶：催化酶：葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶产物：产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少许单葡萄主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少许单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。意义：意义：胆红素与葡糖醛酸结合是肝对有毒性胆红素胆红素与葡糖醛酸结合是肝对有毒性胆红素一个根本性生物转化解毒方式。一个根本性生物转化解毒方式。第第86页页目录目录胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP 胆红素胆红素 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶葡糖醛酸胆红素生成葡糖醛酸胆红素生成:第第87页页目录目录胆红素葡糖醛酸二酯结构胆红素葡糖醛酸二酯结构:第第88页页目录目录两种胆红素理化性质比较两种胆红素理化性质比较理化性质理化性质未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素同义名称同义名称间接胆红素、间接胆红素、游离胆红素游离胆红素直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合未结合未结合结合结合水溶性水溶性小小脂溶性脂溶性大大透过细胞膜能力及毒性透过细胞膜能力及毒性大大小小能否透过肾小球随尿排出能否透过肾小球随尿排出不能不能能能与重氮试剂反应与重氮试剂反应间接阳性间接阳性直接阳性直接阳性第第89页页目录目录结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素排入肠道，是肝脏代谢胆红素限速步骤。限速步骤。肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度逆浓度梯度梯度主动转运过程。主动转运过程。多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2(MRP2)是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素转运蛋白是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素转运蛋白;胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。流入血。（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素第第90页页目录目录四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素（一）胆素原是肠菌作用产物（一）胆素原是肠菌作用产物经经肝肝细细胞胞转转化化生生成成葡葡糖糖醛醛酸酸胆胆红红素素随随胆胆汁汁进进入入肠肠道道，在在回回肠肠下下段段和和结结肠肠肠肠菌菌作作用用下下，脱脱去去葡葡糖糖醛醛酸酸基基，并并被被还还原原生生成成d-尿尿胆胆素素原原(d-urobilinogen)和和中中胆胆素素原原(mesobilirubinogen，i-urobilinogen)。后后者者又又可可深深入入还还原原生生成成粪粪胆胆素素原原(stercobilinogen，l-urobilinogen)，这些物质统称为胆素原。，这些物质统称为胆素原。大大部部分分胆胆素素原原随随粪粪便便排排出出体体外外，在在肠肠道道下下段段，这这些些无无色色胆胆素素原原接接触触空空气气后后分分别别被被氧氧化化为为对对应应d-尿尿胆胆素素 (d-urobilin)、i-尿尿 胆胆 素素(i-urobilin)和和 粪粪 胆胆 素素(stercobilin，l-urobilin)，三者合称胆素。，三者合称胆素。第第91页页目录目录结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠肠 菌菌葡糖醛酸葡糖醛酸还原还原胆素胆素氧化氧化n 胆素原生成过程：胆素原生成过程：游离胆红素游离胆红素第第92页页目录目录胆素原与胆素生成反应胆素原与胆素生成反应第第93页页目录目录（二）少许胆素原可被肠粘膜重吸收，进入（二）少许胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原肠肝循环胆素原肠肝循环肠肠道道中中有有少少许许胆胆素素原原可可被被肠肠粘粘膜膜细细胞胞重重吸吸收收，经经门门静静脉脉入入肝肝，其其中中大大部部分分再再随随胆胆汁汁排排入入肠肠道道，形形成成胆胆素素原原肠肠肝肝循循环环(bilinogen enterohepatic circulation)。n胆素原肠肝循环概念：胆素原肠肝循环概念：第第94页页目录目录胆素原肠肝循环胆素原肠肝循环过程过程第第95页页目录目录五、高胆红素血症及黄疸五、高胆红素血症及黄疸正常血清胆红素浓度：正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。为游离胆红素，其余为结合胆红素。高胆红素血症（高胆红素血症（hyperbilirubinemia)：体内胆红素：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素摄取、转化及排泄能生成过多，或肝细胞对胆红素摄取、转化及排泄能力下降等原因引发血浆胆红素含量增多。力下降等原因引发血浆胆红素含量增多。（一）正常人胆红素生成与排泄维持动态平衡（一）正常人胆红素生成与排泄维持动态平衡第第96页页目录目录（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分阻塞性之分 体体内内胆胆红红素素生生成成过过多多，或或肝肝细细胞胞对对胆胆红红素素摄摄取取、转转化化及及排排泄泄能能力力下下降降等等原原因因均均可可引引发发血血浆浆胆胆红红素素含含量量增增多多，称称为为高高胆胆红红素素血血症症(hyperbilirubinemia)。胆胆红红素素为为橙橙黄黄色色物物质质，过过量量胆