大环内酯类药物.ppt

第第2929章章 大环内酯类、林可大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类霉素类及万古霉素类Chapter 29 Macrolides、Lincomycins and Vancomycins教学内容教学内容 一、大环内酯类抗生素一、大环内酯类抗生素（Macrolides Antibiotics）二、林可霉素类抗生素二、林可霉素类抗生素（Lincomycin Antibiotics）三、万古霉素类三、万古霉素类一、大环内酯类一、大环内酯类是一类具有是一类具有14-1614-16元大环内酯基本化学结构的抗生素元大环内酯基本化学结构的抗生素 分类分类1414元环大环内酯类元环大环内酯类 天然：红霉素天然：红霉素(第一代第一代)半合成：克拉霉素，罗红霉素（第二代）半合成：克拉霉素，罗红霉素（第二代）1515元环大环内酯类元环大环内酯类 半合成：半合成：阿奇霉素（第二代）阿奇霉素（第二代）1616元环大环内酯类元环大环内酯类 天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素（第一代）天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素（第一代）半合成：罗他霉素（第二代）半合成：罗他霉素（第二代）1.1.抗菌谱：窄谱，抗菌谱：窄谱，与青霉素相似而略广与青霉素相似而略广 G G+球菌球菌相似相似 G G-球菌球菌 G G+杆菌杆菌 螺旋体、放线菌螺旋体、放线菌 某些某些G G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 略广略广 军团菌首选军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌厌氧菌共同特点共同特点2.2.抗菌作用机制抗菌作用机制l抑制细菌蛋白合成抑制细菌蛋白合成 不可逆地结合到细菌核糖体的不可逆地结合到细菌核糖体的50S亚基的亚基的靶位上，选择性抑制细菌蛋白质合成。靶位上，选择性抑制细菌蛋白质合成。细菌核糖体为细菌核糖体为70S70S，由，由50S50S和和30S30S亚基构成亚基构成哺乳动物核糖体为哺乳动物核糖体为80S80S，由，由60S60S和和40S40S亚基构成亚基构成共同特点共同特点3.3.耐药性机制耐药性机制l改变靶位结构：甲基化酶甲基化改变靶位结构：甲基化酶甲基化50S50S。l产生灭活酶产生灭活酶l主动流出增加：细菌通过主动流出系统将主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药药物泵出菌体外物泵出菌体外 。l降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少。降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少。共同特点共同特点 4.4.主要用于敏感菌所致呼吸道及组织感染主要用于敏感菌所致呼吸道及组织感染 5.5.毒性低，主要有胃肠道反应毒性低，主要有胃肠道反应共同特点共同特点多种制剂多种制剂红霉素肠溶片红霉素肠溶片依托红霉素（无味红霉素）依托红霉素（无味红霉素）琥乙红霉素（利君沙）琥乙红霉素（利君沙）硬脂酸红霉素（同红霉素肠溶片）硬脂酸红霉素（同红霉素肠溶片）乳糖酸红霉素（供乳糖酸红霉素（供静脉静脉注射，用于注射，用于 重症感染）重症感染）红霉素红霉素(erythromycin)，1952口口服服一、体内过程一、体内过程1 1、吸收：碱性、吸收：碱性不耐酸不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐。，口服用肠溶片或硬脂酸盐。2 2、分布：较广，可透过胎盘屏障，炎症时可透过血脑、分布：较广，可透过胎盘屏障，炎症时可透过血脑屏障。少数几个能透过前列腺的药物。屏障。少数几个能透过前列腺的药物。3 3、消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄。胆汁浓度高，、消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄。胆汁浓度高，有肝肠循环，有肝肠循环，5-15%原型药物由尿排出。原型药物由尿排出。红霉素红霉素(erythromycin)二、抗菌作用二、抗菌作用红霉素的抗菌谱与红霉素的抗菌谱与PG相似而更广，但抗菌强度不如相似而更广，但抗菌强度不如PG。1.1.对需氧的对需氧的G G+球菌和球菌和G G+杆菌强大抑菌。杆菌强大抑菌。2.2.对部分对部分G G-杆菌有效：百日咳杆菌、流感杆菌、弯曲杆菌有效：百日咳杆菌、流感杆菌、弯曲杆菌等。杆菌等。3.3.肺炎军团菌肺炎军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体、立克次体、肺炎支原体、沙眼衣原体、立克次体有效。有效。4.4.对病毒、酵母菌及真菌无效。对病毒、酵母菌及真菌无效。5.5.细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复。细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复。三、临床应用三、临床应用1.1.耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者；的患者；2.2.肺炎军团菌引起的肺炎肺炎军团菌引起的肺炎3.3.白喉带菌者白喉带菌者4.4.支原体肺炎，衣原体感染如婴儿衣原体肺炎支原体肺炎，衣原体感染如婴儿衣原体肺炎5.5.弯曲杆菌所致败血症或肠炎弯曲杆菌所致败血症或肠炎首首选选四、不良反应四、不良反应毒性低微，极少引起严重不良反应。毒性低微，极少引起严重不良反应。1.1.直接刺激反应：口服直接刺激反应：口服胃肠道反应胃肠道反应(主要）主要）静滴静滴血栓性静脉炎。血栓性静脉炎。2.2.肝损害：红霉素酯化物引起，表现：转氨酶升高、肝损害：红霉素酯化物引起，表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等。停药后可恢复。肝肿大及胆汁郁积性黄疸等。停药后可恢复。3.3.伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。伪膜性肠炎。4.4.其他：药疹，药热，耳毒性，心脏毒性等。其他：药疹，药热，耳毒性，心脏毒性等。克拉霉素克拉霉素（clarithromycin）1.1.耐酸，口服易吸收，但首过消除明显。耐酸，口服易吸收，但首过消除明显。2.2.分布广泛，组织中浓度分布广泛，组织中浓度 血中浓度。血中浓度。3.3.抗菌活性抗菌活性 红霉素，对需氧红霉素，对需氧G G+球菌、球菌、嗜肺军团菌嗜肺军团菌，肺炎衣原体肺炎衣原体抗菌活性是大环内酯类中抗菌活性是大环内酯类中最强最强的。的。4.4.不良反应发生率不良反应发生率 红霉素，耐受性好。红霉素，耐受性好。阿奇霉素阿奇霉素（azithromycin，维宏），维宏）1.1.耐酸，口服易吸收，分布广，组织穿透力强，耐酸，口服易吸收，分布广，组织穿透力强，t t1/21/2可达可达35-48h5-48h，良好的，良好的PAE。2.2.抗菌谱与红霉素相似而较广，对抗菌谱与红霉素相似而较广，对G G-菌抗菌活性强。菌抗菌活性强。3.3.对对肺炎支原体肺炎支原体的作用是大环内酯类中的作用是大环内酯类中最强最强的。的。4.4.用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染。用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染。5.5.肝功能不良者，孕妇及哺乳妇女慎用。肝功能不良者，孕妇及哺乳妇女慎用。6.6.目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重。目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重。罗红霉素（罗红霉素（roxithromycin，罗力得，罗力得，西适宁、丽珠星西适宁、丽珠星）1.抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、衣原体作用较强。衣原体作用较强。2.血药浓度是大环内酯类中最高。血药浓度是大环内酯类中最高。3.用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感染用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引起的泌尿道感染等。起的泌尿道感染等。二、林可霉素类抗生素二、林可霉素类抗生素林可霉素（林可霉素（lincomycin，洁霉素，林肯霉素）洁霉素，林肯霉素）克林霉素（克林霉素（clindamycin，氯林可霉素，氯洁霉素）氯林可霉素，氯洁霉素）一、体内过程一、体内过程1.1.1.1.吸收：林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸吸收：林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸吸收：林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸吸收：林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收完全。收完全。收完全。收完全。2.2.2.2.分布：体内分布广泛，分布：体内分布广泛，分布：体内分布广泛，分布：体内分布广泛，骨组织骨组织骨组织骨组织中浓度尤其高。中浓度尤其高。中浓度尤其高。中浓度尤其高。可以透过胎盘屏障，但不易过血脑屏障。可以透过胎盘屏障，但不易过血脑屏障。可以透过胎盘屏障，但不易过血脑屏障。可以透过胎盘屏障，但不易过血脑屏障。3.3.3.3.消除：主要在肝脏代谢，胆汁和粪便排泄。消除：主要在肝脏代谢，胆汁和粪便排泄。消除：主要在肝脏代谢，胆汁和粪便排泄。消除：主要在肝脏代谢，胆汁和粪便排泄。二、抗菌作用二、抗菌作用1.1.1.1.作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体50505050S S S S亚基结合，抑制亚基结合，抑制亚基结合，抑制亚基结合，抑制肽酰基转移肽酰基转移肽酰基转移肽酰基转移酶酶酶酶，从而抑制蛋白质合成。（，从而抑制蛋白质合成。（，从而抑制蛋白质合成。（，从而抑制蛋白质合成。（注意：与红霉素竟争注意：与红霉素竟争同一作用部位，合用产生拮抗作用。同一作用部位，合用产生拮抗作用。）2.2.2.2.抗菌谱：抗菌谱：抗菌谱：抗菌谱：与红霉素相似，对与红霉素相似，对与红霉素相似，对与红霉素相似，对G G G G+球菌（特别是耐球菌（特别是耐球菌（特别是耐球菌（特别是耐PGPGPGPG的金葡的金葡的金葡的金葡菌）和菌）和菌）和菌）和厌氧菌厌氧菌厌氧菌厌氧菌作用好。作用好。作用好。作用好。克林霉素是克林霉素是抗厌氧菌抗抗厌氧菌抗生素中最好生素中最好的。的。三、临床应用三、临床应用1.1.-内酰胺类无效或过敏的内酰胺类无效或过敏的G G+菌（特别是金葡）感染菌（特别是金葡）感染2.2.首选首选金葡菌所致急、慢性骨髓炎、关节感染金葡菌所致急、慢性骨髓炎、关节感染3.3.厌氧菌感染厌氧菌感染及其混合感染：腹膜炎、盆腔炎及肺脓及其混合感染：腹膜炎、盆腔炎及肺脓肿等肿等4.4.林可霉素因毒副反应大，国外已趋于不用林可霉素因毒副反应大，国外已趋于不用1.胃肠道反应：恶心、呕吐、胃部不适和腹胃肠道反应：恶心、呕吐、胃部不适和腹泻等。泻等。2.菌群失调：长期大量应用出现伪膜性肠炎，菌群失调：长期大量应用出现伪膜性肠炎，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治疗。疗。3.偶见过敏反应（皮疹较严重）和肝功能异偶见过敏反应（皮疹较严重）和肝功能异常、黄疸等。常、黄疸等。四、不良反应四、不良反应三、万古霉素类三、万古霉素类万古霉素（万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（去甲万古霉素（norvancomycin）一、体内过程一、体内过程1.1.吸收：口服难吸收，肌注致剧烈疼痛及组织坏死，吸收：口服难吸收，肌注致剧烈疼痛及组织坏死，适于静注。适于静注。2.2.分布：分布广，能透过胎盘屏障，不易通过血脑屏分布：分布广，能透过胎盘屏障，不易通过血脑屏障和血眼屏障。障和血眼屏障。3.3.消除：主要由肾脏排泄。消除：主要由肾脏排泄。二、抗菌作用二、抗菌作用1.1.抗菌机制抗菌机制抑制细胞壁抑制细胞壁肽聚糖前体的形成，阻碍细胞壁合成肽聚糖前体的形成，阻碍细胞壁合成快效杀菌药快效杀菌药2.2.抗菌谱抗菌谱对对G G+菌作用强大，尤其是菌作用强大，尤其是MRSA、MRSE和耐和耐PGPG的金葡菌的金葡菌对厌氧菌也有较好作用对厌氧菌也有较好作用G G-菌对其不敏感菌对其不敏感vMRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌三、临床应用三、临床应用1.1.不作常规使用。不作常规使用。2.2.仅用于严重仅用于严重G G+球菌，特别是球菌，特别是MRSA，MRSE、肠球、肠球菌感染；对菌感染；对-内酰胺类过敏的患者。内酰胺类过敏的患者。3.3.口服用于口服用于伪膜性肠炎伪膜性肠炎。四、不良反应（毒性大）四、不良反应（毒性大）1.1.耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等。耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等。2.2.肾毒性：蛋白尿、管型尿等肾毒性：蛋白尿、管型尿等 3.3.过敏反应：偶见皮疹和过敏性休克。过敏反应：偶见皮疹和过敏性休克。“红人综合征红人综合征”。4.4.其他：消化道反应，金属异味感，血栓性静脉炎等其他：消化道反应，金属异味感，血栓性静脉炎等注意：禁与有耳、肾毒性的药物合用。肾功能不全、孕注意：禁与有耳、肾毒性的药物合用。肾功能不全、孕妇、老年人、新生儿与早产儿禁用。妇、老年人、新生儿与早产儿禁用。小小 结结1.1.红霉素在红霉素在胆汁胆汁中浓度最高，主要经胆汁排泄中浓度最高，主要经胆汁排泄 2.2.红霉素抗菌谱的特点：与红霉素抗菌谱的特点：与青霉素相似而略广青霉素相似而略广，“广广”在对某些在对某些G G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效体、厌氧菌有效 3.3.红霉素的抗菌机理：红霉素的抗菌机理：抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成4.4.红霉素首选用于红霉素首选用于军团菌军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者感染、白喉带菌者5.5.红霉素主要不良反应：红霉素主要不良反应：胃肠道反应胃肠道反应小小 结结 6.6.其他大环内酯类与红霉素比较主要特点是不良反应较其他大环内酯类与红霉素比较主要特点是不良反应较红霉素轻红霉素轻7.7.林可霉素类主要作用于林可霉素类主要作用于G G+菌和厌氧菌菌和厌氧菌8.8.林可霉素类的抗菌机理：与红霉素相同林可霉素类的抗菌机理：与红霉素相同9.9.林可霉素类主要特点：林可霉素类主要特点：骨组织浓度高骨组织浓度高 10.10.林可霉素类首选用于：林可霉素类首选用于：金葡菌性急、慢性骨髓炎，金葡菌性急、慢性骨髓炎，关节炎关节炎11.11.万古霉素类的抗菌机理？抗菌谱？万古霉素类的抗菌机理？抗菌谱？