补阳还五汤治疗急性脑梗死的作用及机制研究进展.pdf

中中医医中中药药补阳还五汤治疗急性脑梗死的作用及机制研究进展邢锡熙胡靖彭娟娟吴勉华梅枝忠李文磊丁煜王庆敏(.南京市江宁中医院脑病科南京 .南京中医药大学针灸推拿学院养生康复学院南京.江苏省中医院神经内科南京):/基金项目:国家自然科学基金()江苏省中医药科技发展计划项目()南京中医药大学自然科学基金项目()通信作者:彭娟娟:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:脑卒中是世界范围内的高发疾病致残率较高 目前急性脑梗死()的临床治疗手段有限并发症较多因此需要寻找安全有效的治疗手段 而中医药治疗作为一种简单易行的 临床治疗方法治疗效果明显近年来补阳还五汤()治疗 的相关研究开展较多认为 可通过调控外泌体水平、调节血管新生相关因子水平、促进血管新生、调节炎症因子水平以及抑制/核因子 信号通路、调节自噬信号通路等改善 患者神经功能关键词:急性脑梗死补阳还五汤炎症因子信号通路 ./.:.:.().()./.:急性脑梗死()指脑组织缺氧引起的脑血管疾病 脑供血紊乱所致缺血性坏死患者常有偏瘫、语言障碍、吞咽障碍等症状严重者可导致肢体残疾甚至死亡是老年人群死亡的第二大原因 在中医理论中属于“中风”范畴主要因气虚和血虚、瘀血阻络等导致经脉失荣而引发 随着世界人口老龄化的加剧 发病率逐年升高严重威胁人类健康导致社会和家庭的疾病负担加重 目前临床治疗 的主要方法是急性期时间窗内静脉溶栓和超时间窗后动脉取栓 然而由于急性脑梗死发病的紧迫性和神经元功能的特殊性大部分患者或多或少仍残留神经功能障碍往往需要进行长期的康复治疗但效果欠佳 补阳还五汤()出自清代王清任医林改错临床多用于治疗 效果明显安全性高 目前关于 治疗 医学综述 年 月第 卷第 期 作用及其机制的基础研究和临床研究较多 相关研究表明 可以通过多途径、多通路、多靶点发挥抗脑缺血损伤的作用并通过促进血管新生、诱导神经再生、调节炎症因子水平、抑制炎症反应、调控细胞自噬等方式改善 症状 现对 治疗 的作用及机制研究进展予以综述以期为中医药临床治疗 提供帮助 的发病及修复机制 的发病机制十分复杂主要与慢性急性疾病(高血压、糖尿病、高血脂等)或年龄增长导致血管变性、动脉粥样硬化、血栓形成引起的脑组织缺血和缺氧改变有关 其中 的主要发病机制是脑组织缺血和缺氧后脑细胞的酸中毒、细胞内核水平升高、能量衰竭、兴奋性毒性、细胞毒性、补体激活、血脑屏障受损、神经胶质细胞激活、氧化应激和白细胞浸润、炎症级联反应 目前 的发病机制被认为是血脑屏障破坏以及外周血细胞渗漏的再灌注损伤 后神经细胞损伤是不可逆的但其存在缺血半暗带的恢复及神经可塑性且损伤的神经细胞的功能恢复依赖于血管网络的重建其中缺血组织的血管新生和修复均可以通过内皮祖细胞、血管生成素 及内皮细胞 酪氨酸激酶 完成 治疗 的现代药理学研究 由黄芪、川芎、当归、赤芍、桃仁、红花、地龙等中药组成富含提高颅内血液流变学水平的有效成分具有保护脑神经功能、调节免疫功能在 后保护血脑屏障以及抑制炎症反应中有重要作用有助于改善 患者的神经功能和临床症状黄芪中的主要成分黄芪甲苷可减少血管细胞间黏附分子 的表达发挥保护血脑屏障的作用能够减轻 后再灌注损伤、抑制 后炎症级联反应从而对神经损伤起到保护作用黄芪甲苷可增加血管内皮生长因子()的表达促进损伤的大脑微血管再生以及脑局部侧支血液循环建立增加缺血半暗带区域供血通过抑制细胞凋亡改善缺血再灌注损伤此外黄芪甲苷通过调节氧化应激反应因子水平降低凝血酶原活性和血液黏稠度改善血液中含氧量及微循环延缓细胞凋亡发挥抗缺氧作用最终达到恢复脑神经功能、改善认知功能和生活质量的目的 红花、黄芪的活性成分具有增强免疫、抗炎的作用能保护血脑屏障并通过调节炎症细胞因子表达减轻缺血再灌注炎症反应进一步保护神经功能川芎能够行血消瘀、行气开郁、祛风止痛 川芎嗪是从川芎生物碱中分离出的有效单体具有活血化瘀、抗血小板凝集、抗氧化、改善微循环等功效赤芍、红花、桃仁等药物能使血管扩张抑制血小板的蓄积降低微血管通透性改善脑部微循环缓解脑部血肿状态 综上黄芪具有改善血液循环、补益元气、降低血液黏度的作用赤芍、当归尾、桃红和川芎能降低脑耗氧、减少损伤诸药合用可达到补益元气、消散瘀滞、溶栓等目的故能够改善 患者的整体功能降低患者病死率.治疗 机制的临床研究.调控外泌体水平外泌体是一类直径为 的小囊泡广泛存在于血液、唾液等体液中其作为细胞间通信的重要媒介可保护各类信号分子不被降解如富含、信使、微(/)、蛋白质和其他生物活性物质的细胞外囊泡 外泌体含有母细胞来源的生物活性物质如蛋白质、核酸可作为脑梗死的生物标志物 急性缺血性脑卒中后 在脑组织及外周血中异常表达表明 参与 的发病机制 患者外泌体 和 水平明显高于健康人表明外泌体 和 是 的潜在生物标志物可作为诊断 以及预测患者转归的生物标志物 此外外泌体、均对脑梗死具有诊断价值 研究显示脑缺血后脑内的外泌体水平显著升高外泌体携带可快速穿透血脑屏障的神经营养素起到神经保护作用 患者血清 水平的下降与脑梗死面积及神经功能的缺损程度相关 是 发生的危险因素与梗死面积、神经缺损程度有关可作为诊断 及预测患者转归的生物标志物雷华斌和张恒研究显示 参与核因子()信号通路的信号转导可激活气虚血瘀型脑梗死患者机体的氧化应激反应从而提高患者血清、水平改善神经功能缺损状态临床疗效明显 作为缺氧激活因子其表达下调能反映脑功能损伤医学综述 年 月第 卷第 期 研究显示 表达水平降低与脑损伤程度成正比且 表达上调也提示神经功能修复.调节血管新生相关因子水平 可通过调节血管新生相关因子水平促进血管新生 血管生成素、是血管新生相关因子其中 在 后可以促进内皮细胞增殖使其发生特异性有丝分裂进而诱导 后脑部缺血半暗带区大量新生血管生成从而改善供血供氧、减少神经细胞死亡激活脑血管生成机制诱导体内血管新生最终促进神经功能恢复 徐林炳研究证实联合西药治疗能够改善气虚血瘀型 患者缺血半暗带血流灌注及脑血流变学变化减轻炎症级联反应改善临床症状及血流速度提高血管生成素、表达水平促进患者康复 侯伯南等研究发现 可提高急性脑梗死患者外周血 和基质细胞衍生因子 水平并可能刺激内皮祖细胞产生起到改善临床症状的作用 刘晓林等研究结果与其一致 可见 能够促进血管内皮细胞增殖促进 后缺血半暗带的血管新生.调节炎症因子水平 可调节炎症因子水平改善神经功能缺损 炎症反应在脑梗死发病及组织损伤过程中发挥重要作用且炎症反应贯穿 后患者脑损伤的发生发展过程其中在脑损伤早期发展过程中的作用最突出 促炎性细胞因子的高表达加速了神经元的缺血和缺氧性损伤 高水平同型半胱氨酸是脑卒中的独立危险因素 血清降钙素原是 后较敏感的早期炎症反应指标其在 急性期能够激活特异性 蛋白促进血小板聚集从而形成血栓 另有研究证实同型半胱氨酸和降钙素原水平的变化对血管内梗死的病理变化具有重要意义 王恒等的研究证实 用于临床治疗 安全有效其作用机制可能是通过降低血清降钙素原和同型半胱氨酸水平改善神经功能障碍 刘蕊等研究发现 可改善 患者的血流状态降低血清淀粉样蛋白 和肿瘤坏死因子 的表达从而提高患者认知功能改善神经功能缺损 张雨蒙等研究发现采用 治疗的 患者血清高敏 反应蛋白、白细胞介素、肿瘤坏死因子 水平均低于采用常规治疗者表明 可以降低 患者炎症因子水平 白细胞介素 是白细胞介素 家族成员 发生时白细胞介素 的大量表达会加重脑损伤 通过调节氧化应激损伤因子水平提高临床疗效和生活质量 屈俊英认为 加减法可显著改善 患者的免疫功能和神经功能临床疗效显著 张志发现 加减治疗 的效果良好且可降低炎症因子水平.改善血液流变学指标血液流变学指标与 的发生发展具有高度相关性临床常通过血液流变学指标(全血及血浆黏度、血细胞比容、纤维蛋白原等)判断患者的情况 马利红研究显示 加减联合脂必泰方案可以改善气虚血瘀型脑梗死患者血液流变学指标从而降低中医证候积分 能促进一氧化氮合成维持前列腺素 和血栓素 平衡有利于神经干细胞分化生长可清除氧自由基对人体健康有良好的促进作用 研究认为抑制血小板聚集可降低血栓形成的风险从而改善血液流变学指标降低再灌注损伤促进神经功能恢复 王丽娜等认为 可通过改善血流动力学指标降低血液黏度减小血管斑块数量、面积及厚度治疗气虚血瘀证 患者的临床效果明显且安全性较高 患者常伴有红细胞沉降率()的异常增高 可能是诱发 的原因之一可见 与 预后有一定关系可作为评估其预后的指标 汪佳月等研究显示 患者 明显高于健康对照者且随着患者神经缺损程度的加重、梗死面积的增大 严重程度不断加重同时 随之上升说明 可能参与 的进展这与张雅婷等的研究结论一致.调节血清基质金属蛋白酶()家族属于锌依赖性蛋白酶主要对细胞外基质发挥降解作用其在 后继发性脑损伤(脑水肿、血脑屏障破坏等)的病理过程中发挥重要作用 曾永青等认为在 治疗时监测血清 水平对判断临床疗效有重要意义 可降低 患者 和高敏 反应蛋白水平进而改善神经功能缺损症状 刘俊琼等的临床研究显示 联合常规西药治疗可降低 患者血清 反应蛋白水平显著提高临床疗效.治疗 机制的动物实验研究.抑制/信号通路 信号通路在细胞增殖、分化和凋亡中均发挥重要作用医学综述 年 月第 卷第 期 脑梗死发生后 通路相关因子的表达水平改变 被激活炎症反应加重 李伟艺等动物实验研究显示 通过抑制/信号通路缓解大鼠脑缺血再灌注损伤 经 干预后脑缺血大鼠海马组织中 细胞淋巴瘤/白血病相关 蛋白、胱天蛋白酶 的信使 表达水平降低 细胞淋巴瘤/白血病 信使 表达增加表明 在脑缺血模型大鼠再灌注损伤中发挥抗炎、抗氧化应激、抗凋亡作用 信号通路参与调节几乎所有组织和器官中的细胞增殖、分化和凋亡脑梗死发生后 通路的相关因子表达水平改变且 被激活导致炎症反应加重影响脑卒中进展刘德浪等研究发现 可诱导脑内白细胞介素 受体相关激酶()的表达起到脑保护作用另有研究显示抑制 对 的磷酸化可负调控 样受体促炎信号通路其减轻组织炎症损伤的作用主要是阻止 与肿瘤坏死因子受体相关因子 的解离减轻 介导下游的炎症反应.调节自噬信号通路线粒体自噬参与 神经元损伤的病理过程表现为脑部缺血缺氧后发生的线粒体自噬会加速诱发氧化与抗氧化系统的失衡 赵欣等发现 对维持缺血损伤后神经细胞内部线粒体稳态起重要作用表现为线粒体自噬相关蛋白水平的上调 等研究证实可防止大脑中动脉闭塞再灌注诱导的脑梗死动物模型神经元损伤有助于促进神经发育以及脑源性神经营养因子和微管相关蛋白双皮质素的表达通过增加苄氯素 和微管相关蛋白 轻链以及降低 显著增强自噬 同时 可促进自噬的重要调节因子沉默信息调节因子 的表达 小 结 的发病率、致残率、病死率均较高幸存者可能存在肢体功能、言语、吞咽、二便、认知功能等障碍严重者可导致终身残疾甚至死亡 的西医治疗以内科结合康复治疗为主而在中医理论中 属于“中风”范畴病机复杂主要由经脉失荣引起以本虚标实为主元气亏虚为本气、血、痰、瘀为标 因此 治则应补虚泄实而 由活血化瘀中药组成具有益气养血、活血化瘀通络的功效通过保护脑神经、脑组织调节机体免疫提高颅内血液流变学水平改善 患者临床症状但目前仍缺乏关于 治疗 的大样本临床研究未来还需要进一步探索参考文献 .:.():.:.():.:.():.:.():.吴婧张志辰李中浩等.急性脑梗死患者静脉溶栓后中医证候要素演变.北京中医药大学学报():.:.:.徐雅倩陈博威田丰铭等.补阳还五汤对 /小鼠脑缺血后 修饰和血管新生的影响.中国中医药信息杂志():.甘海燕李琳杨琰等.补阳还五汤调控小胶质细胞/巨噬细胞极化抑制大鼠脑缺血后炎症反应研究.浙江中医药大学学报():.赵艳萌.补阳还五汤通过/信号通路抑制自噬减轻脑缺血再灌注损伤的研究.石家庄:河北中医药大学.():.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 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