1例肾病综合征患儿他克莫司相关可逆性后部脑病综合征的药学监护.pdf

临床药师交流园地 例肾病综合征患儿他克莫司相关可逆性后部脑病综合征的药学监护唐乐丽黄怡蝶张迅捷朱琳李智平(.国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院临床药学部上海.广东省珠海市妇幼保健院药学部珠海)摘 要 目的 介绍 例他克莫司治疗中发生可逆性后部脑病综合征()的肾病综合征患儿的药学监护为相关疾病的治疗和药学服务积累经验 方法 临床药师对患儿服用他克莫司引起药物性 的关联性进行分析评价同时参考循证证据提出优化药物治疗建议提供个体化药物服务 结果 经过止痉、控制血压、降颅压、他克莫司减量等治疗患儿临床症状好转复查头颅磁共振成像()提示脑内异常信号部分吸收病灶较前明显缩小 结论对于他克莫司相关 临床药师可在降压药物选择、基于血药浓度监测的治疗方案调整、施行针对性的药学监护与教育等方面提高患者长期用药的安全性和有效性关键词 他克莫司肾病综合征可逆性后部脑病综合征药学服务中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(.)().可 逆 性 后 部 脑 病 综 合 征()也叫可逆性后部白质脑病综合征()作为在各种临床环境中都可观察到的一种神经系统疾病其特征是癫痫发作、头痛、意识改变和视觉变化且与神经影像学上的短暂典型病变有关主要发生在大脑后部 尽管 没有特异性诊断标准但随着对该病认识的深入在适当的临床情况中(特别是高血压、免疫抑制剂或细胞毒性治疗、肾脏病)临床医生应意识到包括头痛、视觉症状、意识模糊和癫痫发作的神经系统综合征并安排脑磁共振成像()该检查通常可用于诊断 发病率尚不清楚 根据不同的病例报告及病例系列研究 在患有肾脏疾病的儿童中发病率为 对于儿科肾脏病医生以及临床药师来说对 的认识和理解很重要 其中肾病综合征()患者因为通常接受钙调神经磷酸酶抑制剂()如他克莫司和环孢素治疗常伴有高血压是常见的可能导致发展的人 群 在伴有大量水肿的肾病状态下体液潴留和血管通透性增加可能是引发 的危险因素 另外 细胞活化和炎性细胞因子的产生已被认为是 患儿的额外易感因素特别是在复发期间大多数病例系列研究及病例报告显示 通常为良性疾病 可在去除诱发因素并控制血压后的数日至数周内完全逆转 笔者通过对 例肾病综合征患儿治疗中发生 后分析 发生的原因提出降压治疗、免疫抑制药物使用优化建议为此类患者开展临床药学服务提供思路和实践 病例资料患儿男 岁 个月身高.体质量.因“发现肾病综合征 个月余抽搐伴呕吐半天”于 年 月 日入院患儿半个月前因眼睑水肿后加重直至双下肢水肿 年 月 日于复旦大学附属儿童医院门诊尿常规提示尿蛋白 血白蛋白.总胆固醇.尿量少为进一步治疗 年 月 日入院后完善检查尿蛋白 尿红细胞/血白蛋白低胆固醇高完善自身抗体、血尿串均阴性 病毒()、巨细胞病毒()、肝病筛查、梅毒筛查、均阴性故诊断原发性肾病综合征(肾炎型)患儿 病 程 中 有 尿 量 减 少 肌 酐 升 高 血 肌 酐.较基础值 上升.倍故考虑急性肾功能不全()(期)患儿入院后有咳嗽查胸部 线片、血常规未见明显异常故考虑上呼吸道感染先后予螺内酯、氢氯噻嗪片、白蛋白、呋塞米利尿患儿肾炎型肾病有肾穿刺指征 年 月 日肾穿刺活检病理结果回报系膜增生性肾小球肾炎于 月 日加用足量泼尼松龙每次 年 月 日出院出院诊断为:肾病综合征(原发型肾炎型系膜增收稿日期 修回日期 基金项目上海市科学技术委员会项目(、)国家自然科学基金资助项目()复旦大学附属儿科医院重点发展项目疑难重症诊治中心(子项目号)广东省药学会科学研究基金()作者简介 唐乐丽()女湖南祁阳人主管药师硕士研究方向:临床药学:.通信作者 李智平()男主任药师博士生导师研究方向:临床药学 电话:.生性肾小球肾炎)、期、急性上呼吸道感染 出院后我院门诊规律随访足量糖皮质激素治疗中曾自测尿蛋白有 次阴性其余均 血白蛋白、肾功能正常 年 月 日门诊随访尿蛋白 患儿足量糖皮质激素治疗 周尿蛋白未转阴考虑糖皮质激素耐药遵医嘱当日加用他克莫司口服初始剂量为早晚各.、.年 月 日监测血药谷浓度低调整剂量为早晚各.年 月 日监测血药浓度仍然偏低 年 月 日他克莫司剂量调整为早晚分别为.、.患儿于 年 月 日晨起精神萎软话语少肢软乏力胃纳差半小时前(:)出现双眼斜视呼之不应四肢强直抖动上肢明显面色发绀当时测体温.遂来我院 患儿病程中无呕吐无明显头痛主诉无腹泻无咳嗽否认外伤 患儿:抵达我院发热门诊就诊体格检查示神志不清无反应抽搐持续中呼吸促口唇稍发绀双瞳孔等大等圆对光反射迟钝皮肤未见皮疹手足无硬肿咽红双肺呼吸音粗未及罗音心音有力律齐心前区未及杂音心率 次全腹软脐周无压痛麦氏点无压痛未及反跳痛未及异常包块肠鸣音不亢进无疝气四肢强直双巴氏征阴性 毛细血管再充盈时间()血 压/(.)急送抢救室予开放气道及静脉吸氧头孢唑肟抗感染尼卡地平静脉滴注降压水合氯醛、咪达唑仑止痉生命体征监测呋塞米利尿肾内科急会诊等处理同时完善降钙素原()、白细胞介素()、凝血功能、血气分析、肝肾功能、电解质等相关检查 后抽搐缓解精神反应差测血压最高/(.)尼卡地平维持.静脉滴注降压血压波动在/有呕吐 次非喷射性呕吐物为非咖啡色物量一般予禁食补液处理行急诊头颅 提示有改变:提示右顶叶低密度影静脉窦密度偏高幕上脑室饱满脑沟脑裂明显 遂转至儿童重症监护室()进一步治疗急诊血常规示白细胞.其余基本正常肝肾功能、心肌酶、电解质、血气分析基本正常入院后体检:神志清精神反应差眼睑无明显水肿四肢无明显水肿无出血点 颈抵抗四肢肌张力增高入院后继续尼卡地平降压治疗完善相关检查 入院诊断:高血压急症癫痫持续状态高血压脑出血(?)肾病综合征医药导报 年 月第 卷第 期 主要治疗过程患儿此次因“抽搐、呕吐”于 年 月 日:入住我院 入院时测血压/尿蛋白血钾低等结合患儿头颅、脑脊液等检查考虑神经系统感染和他克莫司药物相关副作用不能除外先后予尼卡地平、氨氯地平及美托洛尔等降压、抗感染、丙种球蛋白与人血白蛋白对症支持、甘露醇降颅压、补钾纠正电解质紊乱等治疗入病房后他克莫司减量为早晚各.、.患儿入病房后无发热 反应蛋白正常病原学阴性腰穿脑脊液未见异常肾功能正常范围内治疗后患儿血压得到控制尿蛋白、尿红细胞逐渐减少 年 月 日 尿蛋白为.(正常参考值.)见表 原发病得到控制精神反应可无再次抽搐神经系统体征缓解渐可下床行走 患儿情况稳定后他克莫司血药浓度见图 逐渐增加他克莫司口服剂量为./.(早/晚)/./最后剂量为/.考虑浓度达标不理想于 年 月 日加用肝药酶抑制剂五酯胶囊与他克莫司同服提升他克莫司血药浓度影像学检查:年 月 日头颅 提示右侧脑内多发异常信号(右顶叶为主)炎性病变不除外幕上脑室饱满 年 月 日复查头颅 较前无改善 年 月 日复查头颅 提示脑内异常信号部分吸收病灶较前明显缩小根据患儿发病史、头颅影像学特点及恢复情况诊断为 患儿于 年 月 日好转出院出院时患儿体温平稳无咳嗽无流涕无呕吐大便正常无尿频、尿急、尿痛等症出院前一日尿量 体格检查:血压/神志清精神反应可眼睑、四肢无水肿无出血点 颈软无抵抗四肢肌力、肌张力正常出院诊断:癫痫持续状态可逆性后部白质脑病综合征肾病综合征(原发性肾炎型糖皮质激素耐药系膜增生性肾小球肾炎)高血压电解质紊乱 讨论.他克莫司相关性 分析.的发生与机制 可能与多种危险因素有关包括高血压、细胞毒性药物、免疫抑制疗法、肾脏病以及其他因素(自身免疫性疾病、脓毒症等)相关性症状有头痛突然发作伴有或不伴有相关神经功能缺损或癫痫发作 癫痫发作在 中很常见高达 的 患者有过癫痫发作并且最常表现为具有复发倾向的全身强直阵挛发作 可出现脑病在一项研究中患者有轻度混表 入院前和住院期间实验室检查结果.年日期血清肌酐/()尿红细胞/尿蛋白尿蛋白/肌酐比 尿蛋白/()月 日.少量.月 日.月 日.月 日.月 日.阴性.月 日.少量.月 日.少量.月 日.月 日.月 日.少量.月 日.少量.月 日.月 日.微量.月 日.月 日.月 日.月 日.月 日.月 日.月 日.微量.月 日.月 日.正常参考值阴性.“”表示未检测“”.图 入院前和住院期间他克莫司血药谷浓度.乱或意识障碍等血管源性脑水肿被认为是 的主要发生机制一方面是由于不受控制的高血压导致脑血管自动调节系统失活引起高灌注和脑血管损伤进而引起蛋白质和水间质外渗引起血管源性水肿而平均血压高于 时会出现不可逆转的损害另一方面 是由于自动调节系统激活导致脑动脉血管收缩引起低灌注局部缺血、体液渗漏 两方面可能共存或交替出现 另一理论认为 是内皮功能障碍导致的全身炎症状态的结果 而 会损伤血管内皮损害脑动脉的内皮细胞并随后导致可能诱发血管源性水肿的血管活性剂的释放 因而这两种机制又存在相互关联 患儿的原发病为肾病综合征此次入院前未发现有高血压当患儿使用他克莫司后可能促使血压骤然升高脑血管的舒缩平衡被打破且血管内皮受到损伤引起血管源性脑水肿从而引发.他克莫司相关的 评估据报道免疫抑制药物是导致 的原因之一包括环孢素、他克莫司等 药物具有复杂的诱发 的机制导致内皮损伤从而导致水肿 他克莫司诱发 与其本身的不良反应()有关包括反复感染、高血压、肾毒性、葡萄糖代谢异常以及神经系统疾病 他克莫司的神经系统副作用包括常引起轻度震颤在极少数情况下患者会出现严重头痛、视觉异常和癫痫发作该综合征与急性高血压有关并类似于高血压脑病脑影像学检查通常可见后部脑白质病研究显示大多数接受他克莫司治疗的 患者血清他克莫司谷浓度在治疗范围内中位血清他克莫司水平为.(.)大多数患者他克莫司治疗耐受性良好没有神经毒性复发只有 例患者在脑脊液中测量他克莫司水平结果为 而同期血清水平为.提示个体特异质的可能性表明该药物在穿过血脑屏障后可能在中枢神经系统中蓄积 他克莫司是多药耐药()基因()编码的 糖蛋白()的底物 为一种多药外排泵限制他克莫司在大脑中的分布 但是由于个体基因多态性这些泵的功能可能失效或降低导致他克莫司穿过血脑屏障从而引起神经毒性 患儿按常规剂量给予他克莫司且监测其血药浓度还未达标提示即使血药浓度在安全范围内亦可导致 的发生 根据 评估量表评分 分为很可能相关.他克莫司相关 药学监护 的管理包括控制血压、治疗癫痫发作以及消除或减少所有可能的致病因素纠正液体过载和电解质紊乱 这些症状大多数通常在几周内突然发展并在适当的管理下消失 及时的诊断和治疗是 儿童取得良好预后的关键.高血压治疗要点与监护患儿入院后血压最高/且有神经系统功能障碍表现为精神萎软话语少曾出现双眼斜视呼之不应四肢强直抖动上肢明显面色发绀持续约 的抽搐史间有呕吐符合高血压急症的诊断 高血压急症是一种与严重的高血压相关的危及生命的疾病 高血压急症的管理包括转入 进行治疗以确保监测和支持包括神经系统状态在内的重要器官目前尚无证据指导高血压急症患者的最佳降压率 从临床经验来看在前 血压应不超过计划降压的 接 下 来 的 进 一 步 逐 渐 降低 这类患者最终短期血压目标通常应约为第 百分位 在降压过程中必须严格避免严重高血压的快速正常化因为它可能比严重高血压本身造成更大的危害包括由关键循环血管床(如脑部和肾脏)自身调节反应导致的永久性神经系统后遗症、视觉缺陷、心肌梗死和肾功能不全 所以推荐进行持续静脉输注的药物治疗比大剂量静脉推注更安全尼卡地平在治疗儿童重度高血压方面有大量经验 此患儿入院后入住 进行监护同时维持尼卡地平注射液.持续静脉输注给药并在第 天加用口服降压药 关于口服降压药物的选择中国肾性高血压管理指南(简版)中关于儿童肾性高血压建议血管紧张素转换酶 抑 制 剂()或血管紧张素 受体阻滞剂()作为儿童肾性高血压的首选降压药物因为其不但具有降压效果而且能降蛋白尿而当单药治疗效果不佳时可以考虑选择二氢吡啶类钙通道阻滞剂()或利尿剂作为二线治疗药物 但考虑到患者使用他克莫司治疗原发病有效尿蛋白正逐渐减少且有 病史暂不使用 和 以免对肾功能有影响 患儿入院时眼睑无明显水肿四肢无明显水肿急诊查肝肾功能正常尿量可暂不选用利尿剂降压 所以在静脉尼卡地平输注的情况下 年 月 日加上同类 口服药物氨氯地平.考虑到患儿使用 类药物导致心率过快(高达 次)且血压还未稳定控制 年 月 日联合使用 受体阻滞剂美托洛尔.逐步调整至早、中、晚各、.、中国高血压防治指南(年修订版)关于联合用药方案中建议二氢吡啶类 受体阻滞剂 作用机制:阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道发挥扩张血管降低血压的作用 受体医药导报 年 月第 卷第 期阻滞剂作用机制:抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率发挥降压作用 具有扩张血管和轻度增加心率的作用恰好抵消 受体阻滞剂的缩血管及减慢心率的作用两药联合可使 减轻 根据患儿原发病、血压特点治疗过程中制定个体化降压方案以达到快速平稳的降压 在使用过程中应当关注尼卡地平引起的反射性心动过速也要了解其可能增加 的血药浓度所以此患者应当密切监测他克莫司的血药浓度.他克莫司治疗调整分析()原发病的治疗与剂量调整患者原发病诊断为肾病综合征(原发性肾炎型激素耐药系膜增生性肾 小 球 肾 炎()根据糖皮质激素耐药型肾病综合征()诊治循证指南:病理类型为 时可参考选用他克莫司治疗 年国际儿童肾脏病学会推荐应将(环孢素或他克莫司)作为 患儿的一线免疫抑制剂并在确诊后开始使用 肾小球疾病管理临床实践指南中关于儿童 建议使用环孢素或他克莫司作为初始二线治疗他克莫司的治疗窗口很窄可能会使患者面临毒性风险 由于溶解度差和广泛的首关效应他克莫司胃肠道吸收不完全且多变空腹时吸收的速率和程度最大此外其药动学的个体间差异很高 因此监测他克莫司浓度非常重要 治疗开始后约 达到稳 定 状 态 他 克 莫 司 推 荐 剂 量 为.每 次空腹服用于达稳态后或 周 后 查 他 克 莫 司 血 药 谷 浓 度 目 标 为 他克莫司引起的 易导致高血压而这是 发展的独立危险因素 对于正使用他克莫司的患者必须考虑消除这些诱发因素 但在 发作后停用 并避免重新给药仍有争议 在某些病例系列中剂量减小导致良好的结果而且大部分随后的他克莫司治疗耐受性良好没有神经毒性复发而另一些则更倾向至少在一段时间内完全停药 在一项回顾性研究中 个治疗组即停止使用他克莫司治疗的患者、继续使用的患者、换用另一种药物治疗的患者的存活率差异无统计学意义(分别是、)如果不能立即停药则可以考虑减小剂量 患儿 年 月 日上午突发抽搐持续时间约 入院时测血压/头颅 提示有改变不排除他克莫司 入院后调整他克莫司剂量为早.晚.病情较前好转后再增加他克莫司剂量使他克莫司血药谷浓度达标他克莫司是细胞色素()/酶系的底物因此 抑制剂或诱导剂可引起与他克莫司的显著的相互作用从而升高或降低其血药水平例如给予大环内酯类药物治疗呼吸道感染可能发生他克莫司急性中毒 若患者不能避免强效 抑制剂/诱导剂则必须密切监测血药浓度和毒性反应但也可利用细胞色素酶和药物的相互作用来降低他克莫司的剂量或增高其血药浓度 五脂胶囊是五味子提取物的制剂是国内常用于保护肝功能的中药之一通过抑制 五脂胶囊可以显著增加他克莫司的浓度和生物利用度此患儿在他克莫司调整至较大剂量后谷浓度还未达标的情况下利用五酯胶囊对 酶的抑制作用提高了他克莫司的血药浓度使谷浓度达标()他克莫司用药教育他克莫司治疗窗窄 较多个体差异大因此临床药师应教育患者定期监测该药血药浓度目标为 另外不正确的服药方法会引起血中他克莫司浓度偏低且不规则波动建议他克莫司每天 次定时服用次间隔 此外食物会影响他克莫司的吸收建议空腹服用也就是至少在餐前 或餐后 服用建议整粒吞服温水送服而服用他克莫司期间应严格避免食用葡萄柚包括各种含有柚子汁成分的饮品以免引起药品不良反应()患者服用他克莫司后机体的免疫功能受到抑制抵抗力下降可能容易发生感染所以在用药期间患者应积极预防感染适当体育锻炼、劳逸结合注意个人卫生少去公共场所等人员聚集的地方 他克莫司常见 还包括高血压、肾毒性、神经毒性等因此在服用他克莫司期间患者应定期来医院就诊复诊监测血常规、血压、肾功能等积极应对并及时处理.结论本例患儿原发疾病为糖皮质激素耐药型肾病综合征他克莫司免疫抑制剂治疗原发病与药物因素都是 易感因素结合患者肾病综合征病情好转、无高血压病史以及处于他克莫司剂量加量过程中根据 评估量表评分 分考虑 由他克莫司诱导引发的可能性大 针对此类患者监测血压情况和监测 的血药浓度始终是防止 的发展以及治疗儿童肾病的重要策略 而肾病综合征患者往往需要长期服用免疫抑制剂因此此类患者在保证用药有效性的同时应警惕其长期用药的安全性 临床 药师在治疗过程中积极协助医生进行药物 相关性分析和判断并给予用药建议尤为重要 同时应对患者进行用药指导和教育提高可能发生 的认识和自我监测以避免或减少 和用药错误的发生提高患者长期用药的安全性参考文献 .:.():.():.():.:.:.():.():.():.张露陈博刘晓梅.安罗替尼致可逆性后部白质脑病综合征 例.医药导报():.:.():.:.():.:.():.():.:.()():.():.():.():.():.():.():.:.:.:.:.:.():.中国医师协会肾脏内科医师分会中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会.中国肾性高血压管理指南 医药导报 年 月第 卷第 期(简版).中华医学杂志.:./.中华医学会儿科学分会肾脏学组.激素耐药型肾病综合征诊治循证指南().中华儿科杂志():.():.():.:.():.:.:.:.:.():.():.():.():.():.():.():.