1例妊娠期丙硫氧嘧啶暴露致胎儿宫内甲状腺肿的治疗分析.pdf

临床药师交流园地 例妊娠期丙硫氧嘧啶暴露致胎儿宫内甲状腺肿的治疗分析刘雅楠肖笛(.中南大学湘雅医院药学部长沙.武汉大学中南医院药学部武汉)摘 要 目的 为甲状腺功能亢进(甲亢)患者妊娠期抗甲状腺药物的合理使用提供参考 方法 临床药师参与 例妊娠合并甲亢患者丙硫氧嘧啶暴露致胎儿宫内甲状腺肿的多学科会诊参与识别胎儿甲状腺肿的病因、调整丙硫氧嘧啶的治疗方案并为患者提供哺乳期用药教育 结果 结合患者孕期用药史及甲状腺功能检查结果临床药师认为丙硫氧嘧啶剂量过大是引起胎儿甲状腺肿的重要原因协助医师调整丙硫氧嘧啶剂量并为患者提供哺乳期用药教育 最终患者及时终止妊娠新生儿得到有效救治并接受母乳喂养 结论 妊娠合并甲亢患者甲状腺功能的控制情况与妊娠结局密切相关而抗甲状腺药物的使用在控制母体甲亢的同时可能透过胎盘引起胎儿出生缺陷、甲状腺功能异常等不良胎儿结局 临床药师通过参与胎儿甲状腺肿病因的识别、治疗药物调整和患者教育发挥了专科药师在妊娠期、哺乳期女性合理用药中的重要作用关键词 丙硫氧嘧啶妊娠甲状腺功能亢进胎儿甲状腺肿中图分类号 文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()甲状腺功能亢进(简称甲亢)是甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多导致体内甲状腺激素过高引起机体神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进的内分泌疾病 由于妊娠期生理状态变化妊娠合并甲亢在诊断和治疗上与非妊娠期不同 目前妊娠期甲亢发病率.多以毒性弥漫性甲状腺肿(病)为主约占妊娠期甲亢总发病率的 妊娠期甲状腺处于相对活跃状态导致血清总甲状腺素()和总三碘甲状腺原氨酸()增加 当甲亢未治疗或治疗效果欠佳的孕妇处于分娩、手术应激、感染及停药不当时可诱发甲亢危象 同时重症或未经治疗的甲亢孕妇容易发生流产、早产、胎儿生长受限、胎儿甲状腺功能异常和甲状腺肿等 常用的抗甲状腺药物()如丙硫氧嘧啶()和甲巯咪唑()同样可能导致先天性畸形、胎儿甲状腺肿、克汀病等不良结局 本文报道临床药师参与 例甲亢患者妊娠期丙硫氧嘧啶暴收稿日期 修回日期 作者简介 刘雅楠()女湖北武汉人主管药师硕士研究方向:临床药学:电话:.通信作者 肖笛()女吉林吉林人主管药师博士研究方向:临床药学、药物基因组学:电话:.露致胎儿甲状腺肿的治疗过程讨论甲亢患者妊娠期 的选择和剂量调整、胎儿甲状腺肿的病因和治疗及产后哺乳的安全性旨在为甲亢患者妊娠期合理用药提供参考 病例简介患者 岁确诊 病 年既往规律口服 治疗(剂量不详)孕前 个月改为 后整个孕期未调整剂量自诉甲状腺功能(简称甲功)控制可 末次月经:年 月 日 停经 周(年 月 日)外院 超提示“胎儿甲状腺增大羊水偏多”甲功提示促甲状腺激素().游离甲状腺素()低于参考范围下限(未见检验单)通过互联网咨询外院内分泌科调整 剂量为早晨 中午 晚上 次日就诊于我院产科门诊复查 超提示:宫内妊娠 周胎儿甲状腺肿大性质待定:胎儿甲状腺明显增大左、右叶大小均为 形态饱满边界清内回声偏低分布欠均匀 彩色多普勒血流显像():其内可见丰富血流信号呈“火海征”羊水指数 胎心监护提示胎心率 次 年 月 日邀请我院胎儿医学中心、内分泌科、药学部、新生儿科行多学科会诊考虑“胎儿双侧甲状腺肿大:抗甲状腺药物过量?先天性甲状腺发育异常?”因患者 前将 减量至 故建议维持当前剂量 周后复查孕母甲功及产科 超 如胎儿甲状腺进一步增大建议行脐静脉穿刺术明确胎儿甲状腺状态 年 月 日复查孕母甲功提示“游离三碘甲状腺原氨酸().甲状腺球蛋白抗体().同时送检孕母甲功结果示:.再次行多学科讨论考虑胎儿甲状腺功能减退(简称甲减)、双侧甲状腺肿大与母亲 剂量过大相关可能性大 持续增大的甲状腺可能压迫胎儿的气道、食道引起宫内窒息、呼吸或吞咽困难宜尽快脱离母体环境 故在完成地塞米松促胎肺成熟后于 年 月 日行“子宫下段横切口剖宫产术”分娩一男活婴 术后改 剂量为早晨 中午 晚上 术后 门诊复查甲功示:.新生儿出生体质量 出生后 评分 分 分 分 出生后 出现呼吸困难表现为气促呼吸 次可见三凹征无发绀、呻吟拟“早产儿、呼吸窘迫综合征?”收入新生儿科予无创呼吸机辅助通气等支持治疗 生后第 天(纠正胎龄 周)甲功示:.新生儿 较宫内显著下降但仍高于正常范围故新生儿“甲状腺功能减退症”诊断明确予左甲状腺素()口服治疗 生后第 天(纠正胎龄 周)降至.复查甲状腺 超显示“甲状腺左、右侧叶厚分别为、峡部厚 轮廓增大形态饱满实质回声中等光点稍粗分布均匀:甲状腺内血流较丰富”提示新生儿甲减得到纠正甲状腺体积较宫内明显缩小减少 剂量为.至生后第 天(纠正胎龄 周)新生儿出院时甲功正常甲状腺体积较前进一步缩小 患儿全母乳喂养自主呼吸下吃奶时偶有血氧饱和度下降休息后能自行恢复 继续服用.嘱定期复查甲功出院随访 讨论.妊娠期 使用分析 妊娠期使用 可致胎儿畸形致畸谱主要表现为皮肤发育不全、鼻后孔闭锁、食管闭锁、气管食管瘘、虹膜缺损等 妊娠 周是 导致出生缺陷的危险窗口期 和 均具有致畸性但 的致畸程度高于 故在妊娠前和妊娠早期建议优先选择 可作为存在 禁忌患者的次选治疗药物 如在妊娠早期之后需继续治疗目前尚无证据支持应继续使用 还是转换成 且药物转换可能导致甲功波动由于、促甲状腺激素受体抗体()和母体甲状腺激素均可透过胎盘当妊娠 周胎儿甲状腺建立自主功能后 和 会作用于胎儿甲状腺 妊娠期甲亢控制指标首选血清/控制目标是应用最小有效剂量的 或使血清/接近或轻度高于参考范围上限 美国甲状腺学会建议妊娠期甲亢母亲的血清水平应始终处于或略高于妊娠期正常范围 孕中晚期时若无妊娠期参考范围应将 维持在非妊娠期参考范围的.倍水平 在妊娠早期建议每 周监测甲功 次妊娠中、晚期每 周监测 次达到控制目标后可延长至每 周 根据/水平及时调整 用量避免过度治疗以减少胎儿甲状腺肿及甲减风险 病常在妊娠晚期缓解妊娠晚期时应根据甲功和 结果逐渐减少 剂量或停药本例患者孕前将 改为 药物遴选适宜但妊娠期未根据甲功及时调整药物剂量 停经 周时.已为非妊娠人群参考范围下限远低于妊娠期控制目标 大剂量 透过胎盘进入胎儿体内是造成胎儿甲状腺肿大和甲减的主要原因.胎儿甲状腺肿的病因及治疗策略分析胎儿甲状腺肿可能为甲亢、甲减或单纯甲状腺肿 病因包医药导报 年 月第 卷第 期括甲状腺激素生成缺陷、甲状腺发育不全、宫内暴露于母亲的抗甲状腺抗体或母亲摄入 等 超声检查可辅助判断甲状腺肿的性质依据胎心率、胎儿骨成熟度及胎儿甲状腺内血管生成情况判断倾向于甲亢或甲减 然而超声判断可能存在偏差 如本例中胎儿甲状腺超声多次提示“火海征”为甲亢的典型表现 但患儿心率正常骨成熟度未检查难以在宫内判断甲亢或甲减 经脐静脉穿刺抽取胎儿血测定甲功是判断胎儿甲状腺状态最直接的方法 但该方法属有创操作具有约.胎儿丢失的风险故仅推荐在超声发现胎儿甲状腺肿且无法在临床上确定胎儿是甲亢还是甲减时进行新生儿先天性甲减()患病率/病因包括甲状腺发育不全()、甲状腺激素合成障碍()、中枢性甲减()和新生儿一过性甲减()约 新生儿一过性甲减因孕母服用 引起原因是胎儿甲状腺对抗甲状腺药物更敏感 而母亲在妊娠期间甲亢未得到良好控制时婴儿可能发生暂时性中枢性甲减这可能与胎儿垂体甲状腺轴受到抑制有关如果胎儿在出现甲状腺肿大或甲减后还未达到脱离母体的条件羊膜内注射 治疗的疗效优于母亲单独停用 然而注射剂在国内未上市大多数 在新生儿出生时或出生后几天内诊断 确诊性检查应测定血清 和 水平同时结合甲状腺 超、放射性核素显像、线、甲状腺球蛋白及抗甲状腺抗体测定等辅助检查协助确诊 由宫内暴露于 引起的新生儿甲减婴儿甲功通常在出生后几周至几个月内可恢复正常 然而仍然建议对具有治疗指征的新生儿进行甲状腺激素治疗及长期随访 新生儿甲减的检验结果通常来自足跟血筛查一般足跟血 为筛查阳性 本例新生儿脐带血 偏低 出生后 足跟血 .正常可诊断为 新生儿 一经确诊应尽快启动 治疗在 周内使患儿血清 恢复到正常水平 周血清 恢复到正常水平以避免对患儿智力发育造成影响 对于重度原发性先天性甲减的患儿即 或 浓度很低同时 升高(基于日龄和胎龄高于正常范围)建议 起始剂量为 本例新生儿体质量约 初始给予 剂量合理 出生后 复查、均恢复正常表明甲功逐渐恢复治疗及时、有效后将 减量至.临床药师告知新生儿父母目前患儿 恢复至正常水平但仍需继续监测甲功勿随意停药 建议后续每个月检查甲功直至 个月龄根据检查结果调整治疗方案.甲亢患者产后哺乳的安全性分析孕前甲亢的患者产后通常需继续服用 控制甲功 和 在哺乳期均可以选择 可能存在肝毒性哺乳期女性更建议使用 但同时母体血清中的 更易通过乳汁进入婴儿体内 有研究表明母亲给予 新生儿甲功、生长及发育均正常 另有研究表明哺乳期口服 后乳药浓度仅为服药剂量的.远低于婴儿治疗剂量 一项对哺乳期 安全性的研究显示母亲给予 对婴儿的甲功、生长发育无影响 目前我国指南建议哺乳期最大安全剂量为 或 且 应在每次哺乳后服用 美国甲状腺学会认为低至中等剂量 接受母乳喂养的婴儿安全建议最大剂量为 或 该患者产后甲功控制尚可哺乳意愿强烈但担心母乳喂养会加重新生儿甲减 临床药师告知患者 的相对婴儿剂量仅为.远低于宫内通过胎盘到达胎儿的剂量 目前 的药物剂量可以安全进行母乳喂养每次服药前先哺乳排空乳汁以尽量减少婴儿的药物暴露 切勿因为哺乳随意停用 以免自身甲功受损 同时鉴于新生儿存在 母乳喂养期间应定期监测婴儿甲功甲亢合并妊娠增加妊娠相关并发症的发生风险同时可引起不良胎儿结局 孕前甲亢的患者妊娠期可能需要继续使用 控制甲功 但除药物本身致畸外治疗过度也可能引起胎儿或新生儿 和甲状腺肿 因此对育龄甲亢患者围孕期至分娩后的全程化药物治疗管理对改善母胎结局至关重要 专科临床药师在此类患者的多学科诊疗中发挥药学专业作用强调 用药剂量需要随着妊娠进程和甲功调整以减少药物对胎儿和新生儿的影响参考文献 谢幸孔北华段涛等.妇产科学.版.北京:人民卫生出版社:.():.:.():.:.():.:.():.:.():.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第 版)编撰委员会中华医学会内分泌学分会中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第 版).中华内分泌代谢杂志():.():.孙伟杰高莹侯新琳等.胎儿及新生儿甲状腺功能异常的产前诊断及管理.中华围产医学杂志():.陈倩.妊娠合并甲状腺功能亢进症对胎儿及新生儿的影响.中国实用妇科与产科杂志():.():.中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组中华预防医学会儿童保健分会新生儿疾病筛查学组.先天性甲状腺功能减低症诊疗共识.中华儿科杂志():.():.():.():.?.():.黄蓉邹福兰李茂军等.年欧洲内分泌参考网共识指南:先天性甲状腺功能减低症解读.中国当代儿科杂志():.()():.():.()():.():.中华医学会内分泌学分会中国医师协会内分泌代谢科医师分会中华医学会核医学分会等.中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南.中华内分泌代谢杂志():.医药导报 年 月第 卷第 期