药物的代谢转化.pptx

药物的代物的代谢转化化第一节 药物代谢转化的类型和酶系第二节 影响药物代谢转化的因素第三节 药物代谢转化的意义 药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。变化。药物药物吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄药物转运生物转化生物转化消除消除一、药物的体内过程:第一节 药物代谢转化的类型和酶系 崩解分散溶解崩解分散溶解（片剂）（片剂）（胶囊剂）（胶囊剂）（颗粒剂）（颗粒剂）（散剂）（散剂）（液剂）（液剂）（栓剂）（栓剂）代代 谢谢 肝肝 血血 液液 肾肾 粪中排泄粪中排泄 作用部位作用部位 组织组织 尿中排泄尿中排泄（肌肉、皮下注射）（肌肉、皮下注射）（透皮）（透皮）（口含片）（口含片）（吸入）（吸入）（静注）（静注）药物的代谢转化，又称为药物的生物转化，药物的代谢转化，又称为药物的生物转化，它是指体内正常不应有的它是指体内正常不应有的外来有机化合物外来有机化合物包括包括药物或毒物药物或毒物在体内进行的代谢转化。在体内进行的代谢转化。1.药物代谢转化的概念：药物代谢转化的概念：药物药物药物药物转化转化毒性毒性 变小或变小或不变不变或或变大变大易于排泄易于排泄药理活性药理活性变小或变小或不变不变或或变大变大水溶性变大水溶性变大 或或变小变小药物药物药物药物不经转化不经转化以原形药直接排出以原形药直接排出二、药物代谢转化概述生物转化生物转化机机体体对对内内、外外源源性性的的非非营营养养物物质质进进行行代代谢谢转转变变，使使其其水水溶溶性性提提高高，极极性性增增强强，易易于于通通过过胆胆汁汁或或尿尿液液排排出出体体外外的的过过程程称称为为生物转化生物转化(biotransformation)。非营养物质非营养物质(Xenobiotics,Greek:xenos=foreigner):既不既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。内源性：内源性：如激素、神经递质、胺类等如激素、神经递质、胺类等外源性：外源性：如食品添加剂、药物、毒物等如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质非营养物质肝肝是生物转化的主要器官；是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定的生物转化功能。也有一定的生物转化功能。n生物转化的主要场所生物转化的主要场所细胞定位：细胞定位：主要是在主要是在肝细胞微粒体肝细胞微粒体 其次是在细胞的可溶性部分其次是在细胞的可溶性部分 少数是在线粒体进行少数是在线粒体进行2.药物代谢酶：药物代谢酶：是指催化药物在体内代谢转化的酶系。是指催化药物在体内代谢转化的酶系。药物药物药物药物人人人人 体体体体小分子药物小分子药物 生生 理理 pH完全呈电完全呈电离状态离状态极性化合物极性化合物肾肾排出排出排出排出（少数）（少数）药物药物药物药物非极性化合物非极性化合物（脂溶性药物）（脂溶性药物）不电离不电离or部分电离部分电离血浆蛋白血浆蛋白（大多数）（大多数）生物转化生物转化生物转化生物转化(药物代谢药物代谢药物代谢药物代谢)三、药物代谢转化的类型和酶系生物转化反应的主要类型生物转化反应的主要类型u 还原反应还原反应u 水解反应水解反应u 结合反应结合反应u 氧化反应氧化反应药物代谢第一相反应药物代谢第一相反应药物代谢第一相反应药物代谢第一相反应（非结合反应）（非结合反应）药物代谢第二相反应药物代谢第二相反应药物代谢第二相反应药物代谢第二相反应（结合反应）（结合反应）（一）氧化反应（一）氧化反应(Oxidation)最常见最常见存在部位：肝细胞微粒体存在部位：肝细胞微粒体单单加加氧氧酶酶系系(Cytochrome P450 monooxygenase,CYP)是是一个复合物，至少包括两种组分：一个复合物，至少包括两种组分：细胞色素细胞色素P P450450(血红素蛋白血红素蛋白)NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P P450450还原酶还原酶(以以FADFAD为辅基的黄酶为辅基的黄酶)又又 称称 羟羟 化化 酶酶 或或 混混 合合 功功 能能 氧氧 化化 酶酶(mixed(mixed function function oxidase,MFO)oxidase,MFO)。.单加氧酶系单加氧酶系是氧化异源物是氧化异源物最重要最重要的酶的酶RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O单加氧酶单加氧酶NADPH-细胞色素细胞色素P450还原酶还原酶 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物 举例：举例：意义：意义：单单加加氧氧酶酶系系的的羟羟化化作作用用不不仅仅增增加加药药物物或或毒毒物物的的水水溶溶性性，有有利利于于排排泄泄，而而且且还还参参与与体体内内许许多多重重要要物物质质的的羟羟化过程化过程。维生素维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素羟化成为具有生物学活性的维生素1,25-(OH)2D3胆汁酸和类固醇激素胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用合成过程中的羟化作用 黄曲霉素黄曲霉素B1经单加氧酶作用生成致癌物质经单加氧酶作用生成致癌物质 羟化的二重性羟化的二重性:解毒与致癌解毒与致癌黄曲霉素黄曲霉素B B1 1经经加单氧酶加单氧酶作用生成的黄曲霉作用生成的黄曲霉素素2,32,3环氧化物可与环氧化物可与DNADNA分子中的鸟嘌呤分子中的鸟嘌呤结合，结合，引起引起DNADNA突变突变，成为，成为原发性肝癌原发性肝癌发发生的重要危险因素。生的重要危险因素。.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)(monoamine oxidase,MAO)存在存在于于线粒体内。线粒体内。催化的反应：催化的反应：催化催化胺类胺类物质（如物质（如组胺、色胺、组胺、色胺、腐胺腐胺等）氧化脱氨基生成相应的等）氧化脱氨基生成相应的醛类醛类。RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2单胺单胺氧化酶氧化酶.醇脱氢酶醇脱氢酶与与醛脱氢酶醛脱氢酶将乙醇将乙醇最终氧化成乙酸最终氧化成乙酸存在部位：胞液及线粒体中存在部位：胞液及线粒体中催化的反应催化的反应:醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化催化醛类醛类生成生成酸酸酒桌上的三类人酒桌上的三类人v 越喝脸越白越喝脸越白v 一喝脸就红一喝脸就红v 边喝边出汗边喝边出汗酒精在人体内代谢过程酒精在人体内代谢过程 酒进入人体后，酒进入人体后，2%从肺呼出从肺呼出或随尿排出，或随尿排出，98%要到肝脏进行要到肝脏进行分解分解乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶双硫醒样反应，又称戒酒硫样反应：双硫醒样反应，又称戒酒硫样反应：是在应用某些药物是在应用某些药物(如头孢菌素类如头孢菌素类)治疗期间，饮酒或应用治疗期间，饮酒或应用含乙醇药物引起的反应。含乙醇药物引起的反应。硝硝基基还还原原酶酶和和偶偶氮氮还还原原酶酶是是第第一一相相反反应应的的主主要要还原酶还原酶硝基化合物硝基化合物多见于多见于食品防腐剂、工业试剂食品防腐剂、工业试剂等。等。偶偶氮氮化化合合物物常常见见于于食食品品色色素素、化化妆妆品品、纺纺织织与与印刷工业印刷工业等。有些可能是前致癌物。等。有些可能是前致癌物。这这 些些 化化 合合 物物 分分 别别 在在 微微 粒粒 体体 硝硝 基基 还还 原原 酶酶(nitroreductase)(nitroreductase)和和偶偶氮氮还还原原酶酶(azoreductase)(azoreductase)的的催催化化下下，从从NADHNADH或或NADPHNADPH接接受受氢，还原生成相应的氢，还原生成相应的胺类胺类。（二）还原反应（二）还原反应(Reduction)NNH2NNH2SO2NH2H2NNH2SO2NH2H2NNH2氨苯磺胺氨苯磺胺（抗细菌药物）（抗细菌药物）百浪多息百浪多息 (前体药物前体药物)sudan red Sudan red incidentchili patse 肝细胞的胞液与内质网中含有多种肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶水解酶主主要要有有酯酯酶酶(esterases)(esterases)、酰酰胺胺酶酶(amidase)(amidase)和和糖糖苷苷酶酶(glucosidase)(glucosidase)水水解解酯酯键键、酰酰胺胺键键和和糖糖苷苷键键类类化化合合物物，以以减减低低或或消消除除其其生生物物活活性性。这这些些水水解解产产物物通通常常还还需需进进一一步步反反应应，以利排出体外。以利排出体外。（三）水解反应（三）水解反应(Hydrolysis)凡含有凡含有羟基、羧基或氨基羟基、羧基或氨基的的药物、毒物或激素药物、毒物或激素等均可发生结合反应。等均可发生结合反应。葡糖醛酸葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸甘氨酸等物质或基团。等物质或基团。（四）生物转化的第二相反应：（四）生物转化的第二相反应：结合反应结合反应(Conjugation)(Conjugation)n结合对象：结合对象：n结合物：结合物：意义：意义：结合反应一般是结合反应一般是使药物毒性或活性降低和极使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排出性增加而易于排出。所以它是真正的。所以它是真正的解毒反应解毒反应。2NAD+2NADH+2H+UDPG dehydrogenaseOOHOHOHHHHHHOCH2UDPHOUDPGOOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGA葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应 （尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）结合反应的活性形式结合反应的活性形式1.葡萄糖醛酸结合 许多药物如许多药物如吗啡、可待因、樟脑、大黄蒽醌衍生物、类固醇吗啡、可待因、樟脑、大黄蒽醌衍生物、类固醇（甾族化合物）、甲状腺素、胆红素（甾族化合物）、甲状腺素、胆红素等在体内可与葡萄糖醛酸等在体内可与葡萄糖醛酸结合。结合。葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物都是水溶性的，因分子中引进了极性糖分都是水溶性的，因分子中引进了极性糖分子，而且在生理子，而且在生理pHpH条件下，羧基可以解离。所以葡萄糖醛酸结条件下，羧基可以解离。所以葡萄糖醛酸结合几乎都是合几乎都是活性降低，水溶性增加，易从尿和胆汁排出活性降低，水溶性增加，易从尿和胆汁排出。葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸转移酶转移酶OOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGAOOHOHOHHHHHHOCOOHOROCORHNRSRHORHOCORHHNRHSRUDP（微粒体）（微粒体）专一性低专一性低2.硫酸结合：常见的结合反应硫酸结合：常见的结合反应 n硫酸供体：硫酸供体：3 3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)(PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)(sulfate transferase)PAPS结合物结合物：氯：氯霉素，水杨霉素，水杨酸，甲状腺酸，甲状腺素，素，5-5-羟色羟色胺等胺等硫酸结合硫酸结合n举例：举例：雌酮雌酮PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯蜘蛛痣蜘蛛痣 肝掌肝掌 n主要转化对象：主要转化对象：芳香胺类芳香胺类3.乙酰基化乙酰基化n催化酶：催化酶：乙酰基转移酶乙酰基转移酶(acetyltransferase)抗结核抗结核药物药物溶解度降低，可引起尿道结石溶解度降低，可引起尿道结石N甲基化转甲基酶转甲基酶O甲基化转甲基酶转甲基酶间甲肾上腺素间甲肾上腺素（灭活）（灭活）肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素4.甲基化n甲基供体：甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)OCH3两种两种或多种药物或多种药物机体机体药效加强药效加强药效减弱药效减弱不良反应加重不良反应加重一、药物相互作用第二节 影响药物代谢转化的因素（一）药物加速另外药物的代谢转化（一）药物加速另外药物的代谢转化药物代谢的诱导剂药物代谢的诱导剂药物代谢促进剂或诱导剂：药物代谢促进剂或诱导剂：是指一些具有促进药物代谢的化合物。是指一些具有促进药物代谢的化合物。作用机制：作用机制：刺激诱导酶的生成。刺激诱导酶的生成。药理意义：药理意义：加强药物的代谢转化。加强药物的代谢转化。动动 物物预先预先苯巴比妥苯巴比妥给予给予有机磷杀虫药有机磷杀虫药再给予再给予诱诱 导导活性或毒活性或毒性降低性降低1.一种药物促进另一种药物的代谢一种药物促进另一种药物的代谢2.一种药物也可以刺激本身的代谢一种药物也可以刺激本身的代谢常服用一种药，药效愈来愈差，产生耐受性。常服用一种药，药效愈来愈差，产生耐受性。3.一种药物对某些药物的代谢有促进作用，而对一种药物对某些药物的代谢有促进作用，而对4.其他药物的代谢则有抑制作用。其他药物的代谢则有抑制作用。保泰松保泰松氨基比林氨基比林洋地黄甙洋地黄甙的代谢有的代谢有促进作用促进作用甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲苯妥英钠苯妥英钠的代谢有的代谢有抑制作用抑制作用（二）（二）药物代谢的抑制剂药物代谢的抑制剂 许多化合物可以抑制某些药物的代谢，称许多化合物可以抑制某些药物的代谢，称为药物代谢的抑制剂。为药物代谢的抑制剂。SKF-525ASKF-525A：普罗地芬盐酸盐：普罗地芬盐酸盐 是一种非竞争性抑制物，这种化合物本身并无是一种非竞争性抑制物，这种化合物本身并无药理作用，专一性也较低。药理作用，专一性也较低。可抑制微粒体药物代谢酶系可抑制微粒体药物代谢酶系药理意义：药理意义：加强药物的药理作用，延长药物作用时间，即加强药物的药理作用，延长药物作用时间，即药物代谢抑制剂和所作用的药物有协同作用。药物代谢抑制剂和所作用的药物有协同作用。1.1.不同种族动物对药物代谢方式和速度也不相同不同种族动物对药物代谢方式和速度也不相同二、其他因素对药物代谢的影响2.2.药物代谢有个体差异药物代谢有个体差异3.3.性别对药物代谢也有影响性别对药物代谢也有影响一般来说，雌性对药物敏感性大，而雄性则较差，一般来说，雌性对药物敏感性大，而雄性则较差，原因可能是原因可能是雄性激素是药物代谢诱导剂雄性激素是药物代谢诱导剂，以致雄性，以致雄性体内药物代谢酶活性比雌性高。体内药物代谢酶活性比雌性高。4.胎儿和新生儿缺乏药物代谢酶胎儿和新生儿缺乏药物代谢酶所以新生儿对药物比较敏感，易产生药物中毒。所以新生儿对药物比较敏感，易产生药物中毒。5.老年人药物代谢酶减弱老年人药物代谢酶减弱因此对一些药物较敏感，副作用也较大。因此对一些药物较敏感，副作用也较大。6.严重肝功能不全患者严重肝功能不全患者药物主要是在肝代谢，严重肝功能不全时，可以降低药物主要是在肝代谢，严重肝功能不全时，可以降低药物代谢，使药物作用延长或加强，甚至中毒。药物代谢，使药物作用延长或加强，甚至中毒。7.不同给药途径对药物代谢的影响不同给药途径对药物代谢的影响8.营养情况对药物代谢的影响营养情况对药物代谢的影响第三节 药物代谢转化的意义药物代谢转化的意义药物代谢转化的意义二、改变药物活性或毒性二、改变药物活性或毒性三、对体内活性物质的灭活三、对体内活性物质的灭活四、阐明药物不良反应的原因四、阐明药物不良反应的原因五、对寻找新药的意义五、对寻找新药的意义六、对某些发病机制的解释六、对某些发病机制的解释七、为临床合理用药提供依据七、为临床合理用药提供依据一、清除外来异物一、清除外来异物药物药物（外来物）（外来物）主要主要肾肾胆汁胆汁少量少量排出排出肾小管和胆管上皮肾小管和胆管上皮细胞是一种脂性膜，细胞是一种脂性膜，脂溶性物质易通过脂溶性物质易通过膜而被再吸收，排膜而被再吸收，排泄较慢。泄较慢。脂溶性物质脂溶性物质转转 化化水溶性物质水溶性物质不易通过不易通过肾小管和胆肾小管和胆管上皮细胞管上皮细胞易于易于排泄排泄一、清除外来异物一、清除外来异物非结合代谢产物非结合代谢产物多多 数数活性或毒性活性或毒性活性或毒性不改变或活性或毒性不改变或结合代谢结合代谢解毒并排出体外解毒并排出体外二、改变药物活性或毒性二、改变药物活性或毒性激素激素生成，发挥作用生成，发挥作用不断不断灭活灭活动态平衡动态平衡动态平衡动态平衡不断不断灭活，其代谢方式和酶系有许多是和药物转化相同。灭活，其代谢方式和酶系有许多是和药物转化相同。三、对体内活性物质的灭活三、对体内活性物质的灭活四、阐明药物不良反应的原因四、阐明药物不良反应的原因五、对寻找新药的意义五、对寻找新药的意义1.低效转化为高效低效转化为高效NNH2NNH2SO2NH2H2NNH2SO2NH2H2NNH2氨苯磺胺氨苯磺胺（抗细菌药物）（抗细菌药物）百浪多息百浪多息2.短效转化为长效短效转化为长效 改变在体内易代谢灭活的基团，使其不易改变在体内易代谢灭活的基团，使其不易在体内代谢灭活，而延长其作用时间。在体内代谢灭活，而延长其作用时间。普鲁卡因普鲁卡因（体内）（体内）脂酶脂酶水解水解失活，作用时间短失活，作用时间短普鲁卡因普鲁卡因胺胺作用时间延长作用时间延长3.合成生理活性前体物合成生理活性前体物 有些生理活性物在体内易代谢破坏，可有些生理活性物在体内易代谢破坏，可以人工合成其前体物，在未代谢转化之前不以人工合成其前体物，在未代谢转化之前不易排出，但易排出，但在体内可以代谢成为活性物质在体内可以代谢成为活性物质，使其作用延长。使其作用延长。睾睾 酮酮（C17上羟基）上羟基）丙酸睾酮丙酸睾酮脂脂 化化（前体物）（前体物）（体内）（体内）缓慢水解缓慢水解睾睾 酮酮发挥作用发挥作用4.其它其它 可通过化学合成改变结构，使原活性强而可通过化学合成改变结构，使原活性强而有效的化合物降低活性（也即解毒）有效的化合物降低活性（也即解毒）可通过配伍药物发现药物新的作用可通过配伍药物发现药物新的作用氮芥氮芥 环磷酰胺环磷酰胺（比氮芥低数十倍）（比氮芥低数十倍）毒性降低毒性降低体外体外体内体内毒性增加毒性增加转化酶转化酶发挥其抗癌作用发挥其抗癌作用六、对某些发病机制的解释六、对某些发病机制的解释芳香胺职业工人为什么易患膀胱癌？芳香胺职业工人为什么易患膀胱癌？NH2NH2OHNH2OGA-萘胺萘胺-葡萄糖葡萄糖苷酸酶苷酸酶葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸转移酶转移酶NHOH尿排出尿排出膀胱粘膜膀胱粘膜诱发癌变诱发癌变诱发癌变诱发癌变（尿酸性（尿酸性pHpH）七、为临床合理用药提供依据七、为临床合理用药提供依据 凡是在肝脏易被代谢转化而破坏的药物，口服效果差，凡是在肝脏易被代谢转化而破坏的药物，口服效果差，以以注射给药注射给药为佳。为佳。药物经过体内代谢转化，一般来说水溶性增加，但也有药物经过体内代谢转化，一般来说水溶性增加，但也有例外。例外。磺胺的乙酰化，水溶性反而降低，易患尿道结石。磺胺的乙酰化，水溶性反而降低，易患尿道结石。两种药物合用常引起药效的降低或毒副作用增加。两种药物合用常引起药效的降低或毒副作用增加。药物代谢有种族、个体、年龄、性别、病理、营养及药物代谢有种族、个体、年龄、性别、病理、营养及给药途径的差异。给药途径的差异。一种药物长期服用常产生耐受性。一种药物长期服用常产生耐受性。本章小结本章小结掌握药物代谢转化的概念、部位掌握药物代谢转化的概念、部位掌握药物代谢转化的类型（掌握药物代谢转化的类型（第一相反应，第第一相反应，第二相反应二相反应）、）、意义意义理解影响药物代谢转化的因素和药物代谢转理解影响药物代谢转化的因素和药物代谢转化的意义。化的意义。Thank You世界触手可及世界触手可及携手共携手共进，齐创精品工程精品工程