BRCA2突变的转移性去势抵抗前列腺癌侵犯膀胱行奥拉帕利联合局灶手术治疗的1例多学科讨论.pdf

h t t p:/j m u r o l o g y x j t u e d u c n;z g m n w k c u g t o p主编推荐 多学科病案讨论B R C A 突变的转移性去势抵抗前列腺癌侵犯膀胱行奥拉帕利联合局灶手术治疗的例多学科讨论郑新宇,蒋凡,贺大林,陈兴发,李磊,王蓉,梁华,段小艺,姚煜,刘锐,田英,吴开杰(西安交通大学第一附属医院:泌尿外科;医学影像科;病理科;肿瘤内科;肿瘤放疗科;癌症中心,陕西西安 )关键词:前列腺癌;基因突出;靶向治疗;精准治疗;聚A D P核糖聚合酶抑制剂;B R C A 突变;多学科会诊;奥拉帕利中图分类号:R 文献标志码:AD O I:/j i s s n 收稿日期:修回日期:通信作者:吴开杰,副主任医师,医学博士,博士生导师.E m a i l:k a i j i e_w u c o m作者简介:郑新宇,硕士在读.研究方向:泌尿系肿瘤.E m a i l:q q c o m参加人员讨论嘉宾:泌 尿 外 科贺大林、陈兴发、李磊、吴开杰、郑新宇、蒋凡 医师医学影像科王蓉、段小艺 医师病理科梁华 医师肿 瘤 内 科姚煜 医师肿瘤放疗科刘锐 医师病例汇报人:泌 尿 外 科蒋凡 医师记录人:癌 症 中 心田英 医师病例介绍患者男性,岁,年月因“进行性排尿困难个月,加重个月”于外院诊断为前列腺增生,总前列腺特异性抗原(t o t a lp r o s t a t es p e c i f i ca n t i g e n,t P S A)(参考值)n g/m L,超声提示前列腺增生,行经尿道前列腺电切术,术后病理结果提示前列腺腺癌(G l e a s o n分),遂行骨扫描提示全身多发骨转移瘤,诊断:前列腺癌(T N M),后行规律内分泌治疗(比卡鲁胺戈舍瑞林),期间t P S A逐渐降低至 n g/m L并维持年余(图).年 月复查t P S A n g/m L,泌尿系超声及膀胱镜检查提示:后尿道肿瘤、膀胱肿瘤.免疫组化染色:NK X (),S P(),M S H(),M S H(),MLH(),PM S(),“前列腺黏膜”低分化癌,结合病理及免疫组化提示前列腺腺癌.前列腺特异性 膜 抗 原(p r o s t a t es p e c i f i c m e m b r a n ea n t i g e n,P S MA)正电子发射型计算机断层显像(P E T/C T)示:前列腺癌治疗后,前列腺内局限性P S MA表达增高,膀胱右下壁软组织结节P S MA表达显著增高,考虑恶性、多处骨转移.为进一步治疗,患者于 年 月来我科 多 学 科 会 诊(m u l t i d i s c i p l i n a r yt e a m,MD T)门诊就诊.年 月经我院MD T团队第次讨论认为:患者前列腺癌多发骨转移,侵犯膀胱,考虑前列腺癌(T N M)已进入转移去势抵抗性前列腺癌(m e t a s t a t i c c a s t r a t i o n r e s i s t a n t p r o s t a t e c a n c e r,m C R P C)阶段,参考美国国立综合癌症网络指南和国内专家共识建议行多西他赛化疗;必要时行局部放疗;效果不佳时可重复穿刺明确病理,进行基因检测等协助治疗.年 月 年月于我院行多西他赛联合顺铂化疗次,期间t P S A逐渐下降至 n g/m L.化疗期间于 年月复查核磁共振(m a g n e t i cr e s o n a n c e,MR)提示:膀胱下壁肿块并凸入腔内,考虑转移.年月患者因副作用停止 化 疗.年月 二 代 基 因 测 序 显 示 存 在B R C A 突变及雄激素受体(a n d r o g e nr e c e p t o r,A R)扩增,提示对聚A D P核糖聚合酶(p o l yA D P r i b o s ep o l y m e r a s e,P A R P)抑制剂敏感,在与患者沟通病情后于 年 月选择奥拉帕利治疗,服药后t P S A逐渐下降.年 月患者出现肉眼血尿伴尿频、尿急症状,泌尿系超声提示膀胱内血块形成,遂行盆腔局部放疗,放疗后血尿情况明显改善.年月再次复查P S MA P E T/C T提示:与 年比较,前列腺及膀胱病变范围缩小,P S MA表达较前明显减低,原骨骼病灶P S MA表达较前总体略有减低,右侧腹股沟新见一枚增大淋巴结,P S MA现代泌尿外科杂志 年月第 卷第期h t t p:/j m u r o l o g y x j t u e d u c n;z g m n w k c u g t o p表达明显增高,系新发转移灶.遂组织第次MD T讨论认为:目前患者t P S A较低,但出现新发腹股沟淋巴结,需穿刺明确病理.但穿刺时超声发现,新发淋巴结位置较深,无法有效穿刺.年月患者于放疗科行腹股沟区域放疗 次.年月再次行MR检查提示:右侧腹股沟淋巴结肿大,较前缩小.年月血尿再次加重,呈洗肉水样,血红蛋白呈持续性下降,于我院行全麻下经尿道膀胱血凝块清除膀胱继发性肿瘤电切术.术后病理及免疫组化:C K(),C K (灶),P S A P(),NK X (),P S A(),P S(),GAT A(),U r o p l a k i n(),K i (),结合免疫组化染色结果提示前列腺来源.图该例患者总前列腺特异性抗原变化趋势病例讨论 讨论问题一该患者前列腺癌局部病灶经过常规雄激素剥夺治疗(a n d r o g e nd e p r i v a t i o nt h e r a p y,A D T)、多西他赛化疗效果不佳,外科干预是否应该更积极?泌尿外科贺大林:回顾总结该患者临床诊治过程,患者现系晚期前列腺腺癌,同时有骨转移及膀胱侵犯,分期为T N M,治疗上已行最大限度A D T.进展到m C R P C后行多西他赛联合顺铂化疗.两个阶段治疗反应均良好,t P S A下降明显,但出现膀胱侵犯或转移.因副作用停止化疗后开始奥拉帕利治疗放疗,反应良好.在一项对 例转移性前列腺癌患者的研究中发现,放疗可以延缓P S A进展的时间(个月v s 个月,P ).m C R P C患者行多西他赛化疗亦可提高无复发生存率.而奥拉帕利与更长的无进展生存期、更好的反应以及患者报告终点的测量相关.医学影像科段小艺:该患者经过多西他赛以及奥拉帕利综合治疗后,年月P S MA P E T/C T结果与 年 月的对比可以发现(图),前列腺病变范围略有缩小,膀胱病灶范围缩小,P S MA表达较前明显减低,同时原骨骼病灶P S MA表达较前总体略有降低,骨质密度未见明显变化,提示治疗起到很好的效果.但是,右侧腹股沟可见一枚增大淋巴结,P S MA表达明显增高,S UVm a x值为 ,结合患者病史及影像学特点,考虑新发转移灶,故当时建议穿刺明确病理.放疗科刘锐:基于该患者病灶太小无法进行有效穿刺获得明确病理,我们对患者进行局部放疗.最近的一项研究报告称,在全身治疗(包括A D T)的基础上增加局部治疗(如手术和放疗)甚至对c T 前列腺癌患者也有生存获益,局部治疗与全身治疗的中位年生存期分别为 个月和 个月,局部治疗改善了T 期前列腺癌患者的生存期 .此外,也有研究报告称,碳离子放疗对T 期前列腺癌伴膀胱侵犯具有一定的安全性和有效性,为晚期前列腺癌提供了潜在的治疗选择.该患者行盆腔及腹股沟淋巴结放疗,血尿症状得到有效缓解.医学影像科王蓉:患者经过放射治疗后,年月复查多参数MR提示前列腺形态不规则,较前变化不明显;右侧腹股沟淋巴结肿大,直径约mm,较前明显缩小(图),提示放疗起到了明显的效果;但是患者膀胱充盈欠佳,膀胱前下壁肿块并凸入腔内,较前体积增大.JM o dU r o l,V o l N o J a n h t t p:/j m u r o l o g y x j t u e d u c n;z g m n w k c u g t o pA:年 月;B:年月.图患者不同时间P S MA P E T/C T图像对比A、B:年月;C、D:年月.图患者不同时间前列腺癌膀胱侵犯盆腔核磁共振图像对比泌尿外科吴开杰:前列腺癌膀胱转移预后差,在一项对 例T 期前列腺癌患者行手术治疗的回顾性分析表明,对于手术经验丰富的医生,采用手术治疗T 期前列腺癌患者安全、可行,围手术期无明显并发症,无死亡病例,短期内可明显改善C R P C患者的症状,提高生活质量,远期获益需进一步大样本研究评 估;对 于 激 素 敏 感 性 前 列 腺 癌(h o r m o n es e n s i t i v ep r o s t a t ec a n c e r,H S P C)患者不仅可以改善临床症状,提高患者生活质量,且可能长期获益.此外有研究对 例接受膀胱前列腺切除术的局部进展性前列腺癌伴膀胱浸润的患者观察发现,患者年总生存率、无生化进展生存期和临床无进展生存期分别为 、和 .膀胱前列腺切除术后,患者血尿、尿频、排尿困难的术前症状得到良好缓解.该患者膀胱镜提示膀胱颈部前壁可见多发新生物,且具有明显的前列腺癌膀胱侵犯表现,可行保留膀胱的根治性前列腺切除术,一方面可缓解患者尿痛及血尿症状,另一方面有助于明确病理诊断,为后续治疗指明方向.此外,T 期前列腺癌手术难度较大,易出现相关并发症,包括术中术后出血、术后尿瘘、术中输尿管开口损伤和尿道吻合口狭窄等,术前应充分告知患者及其家属外科干预的意义及有可能出现的相关并发症.病理科梁华:原发性膀胱腺癌非常少见,仅占所有原发性膀胱恶性肿瘤的,所有膀胱腺癌均应考虑有无膀胱转移腺癌的可能.特别是既往有肿瘤病史或并发肿瘤的患者.当普通病理切片无法区分原发和膀胱转移腺癌时,免疫组织化学检查能起到非常重要的作用.对于有前列腺癌病史的患者,P S A和 鼠 抗 人 前 列 腺 特 异 酸 性 磷 酸 酶 单 克 隆 抗 体(p r o s t a t es p e c i f i ca c i dp h o s p h a t a s e,P S A P)均为阳性,而膀胱腺癌虽然有不同程度的P S A P表达,但P S A通常阴性.此外有研究表明对于前列腺癌标志物来 说,NK X 、p S、P S MA和A R均 显 示 的敏感性,而除A R外,所有前列腺组织生成标志物均具有 特异性.该患者术后病理呈低分化癌表现,未形成明显的腺管,排列成实性细胞巢或单排 及 双 排 的 细 胞 条 索;免 疫 组 化:C K(),C K (灶),P S A P(),NK X (),P S A(),P S(),GAT A(),U r o p l a k i n(),K i (),结合免疫组化染色结果提示前列腺来源.泌尿外科陈兴发:前列腺癌侵犯膀胱的患者预后现代泌尿外科杂志 年月第 卷第期h t t p:/j m u r o l o g y x j t u e d u c n;z g m n w k c u g t o p较差,可根据病情实施根治性手术或必要的姑息性手术,术后配合针对原发病灶的化疗及放疗,可以缓解病情进展,延长患者生存期.该患者在使用P A R P抑制剂奥拉帕利治疗后取得了很好的疗效,前列腺及膀胱病变范围缩小.P A R P抑制剂是一类新型小分子靶向药物,是首个基于合成致死性研发的抗肿瘤药物,可利用细胞D NA损伤修复途径缺陷杀灭肿瘤细胞.近年来,已有多项临床试验证明P A R P抑制剂对D NA损伤应答(D NAd a m a g er e s p o n s e,D D R)基 因 体 细 胞 突 变 和 胚 系 突 变 的 前 列 腺 癌 患 者有效,.讨论问题二针对局部和全身病灶治疗效果不同步的患者,是否需积极推荐基因检测?B R C A阳性的患者都有哪些标志性的临床特征?对于m C R P C甚至mH S P C,基于基因检测的P A R P治疗提前是否是大趋势?泌尿外科贺大林:患者全身状况良好,t P S A维持在较低水平,但膀胱局部出现了进展,需要考虑神经内分泌分化或其他基因突变.对于此类患者,临床上需要格外注意,基因检测具有很大的意义.欧洲肿瘤内科学会建议予晚期前列腺癌患者常规进行二代基因测序.有文献报道B R C A/突变与前列腺癌的 发 生、发 展 密 切 相 关,携 带 胚 系B R C A 与B R C A 突变者患前列腺癌的风险比正常人分别增加 倍和 倍.肿瘤内科姚煜:在使用奥拉帕利治疗m C R P C患者之前,应仔细考虑突变状态.期TO P A R P A试验 显示:与生物标记物阴性患者相比,D D R基因突变 患 者 的 应 答 率、无 进 展 生 存 期 和 总 生 存 期(o v e r a l l s u r v i v a l,O S)显著改善,在 例D D R基因突变患者中,有 例对奥拉帕利反应良好,有效率高达;相较于野生型患者,D D R基因突变患者的中位放射学无进展生存期明显延长(个月v s 个月,P )、O S延长(个月v s 个月,P ).在D D R突变患者中,B R C A 携带者的应答最好.所有例B R C A 患者的P S A水平都比基线水平下降了 或更多,例B R C A 患者中有例有放射部分反应.此外,例共济失调毛细血管扩张基因突变有害的患者中有例对奥拉帕利有反应.泌尿 外 科 李 磊:一 项 大 型 前 瞻 性 研 究 表 明,B R C A 基因突变携带者发生前列腺癌的风险很高,且为侵袭性较强的类型,例B R C A 携带者中有 例在随访期间被诊断为前列腺癌,B R C A 携带者的S I R模型为 (C I:),这种风险因前列腺癌的家族史和基因中突变的位置而异.有报道建议对转移性前列腺癌诊断中的同源重组修复进行基因检测,以确定可能受益于靶向治疗的患者.此外建议对有转移性前列腺癌病史、强烈恶性肿瘤家族史、德系犹太人血统或有生殖系突变家族史的患者进行生殖系基因检测.鉴于D D R基因与前列腺癌的密切关系及其潜在的治疗价值,中国前列腺癌基因检测专家组推荐具有明确相关家族史、已知家族成员携带胚系致病基因突变的低风险至中风险的前列腺癌患者,或所有高风险、极高风险、局部进展及转移性前列腺癌患者进行D D R基因的胚系变异检测.而对 于m C R P C的 患 者,推 荐 进 行 至 少 包 含D D R基因胚系及体细胞变异的检测.总结A D T联合其他靶向A R信号传导的强效药物是转移性前列腺癌的标准一线治疗方案,尽管该疗法效果显著且持久,但 大部分患者 最 终 还 是 会 发 展 为C R P C.对于m C R P C患者而言,基因检测可以帮助医生更好地了解患者的疾病特征,并根据结果为患者制定更有效的治疗方案.在前列腺癌的精准治疗方案选择中,以奥拉帕利为代表的P A R P抑制剂已被证实可以通过“合成致死”机制作用于携带B R C A 突变的m C R P C患者.对于患者因肿瘤局部侵犯出现的症状,外科干预是一种有效的治疗方法,可以在短期内明显改善症状.综上所述,外科干预和基因检测与新一代药物的使用相结合,为m C R P C患者提供了更多的治疗选择,从而提高患者的生存质量,改善其预后.参考文献:B O E V ELM S,HU L S HO F MC CM,V I S AN,e t a l E f f e c to n s u r v i v a lo fa n d r o g e nd e p r i v a t i o nt h e r a p ya l o n ec o m p a r e dt oa n d r o g e nd e p r i v a t i o n t h e r a p y c o m b i n e dw i t hc o n c u r r e n t r a d i a t i o nt h e r a p yt ot h ep r o s t a t e i np a t i e n t sw i t hp r i m a r yb o n em e t a s t a t i cp r o s t a t ec a n c e ri nap r o s p e c t i v er a n d o m i s e dc l i n i c a lt r i a l:d a t af r o mt h eHO R R A DT r i a lJ E u rU r o l,():T O S C OL,B R I GAN T I A,D AM I C O A V,e ta l S y s t e m a t i cr e v i e wo fs y s t e m i ct h e r a p i e sa n dt h e r a p e u t i cc o m b i n a t i o n sw i t hl o c a l t r e a t m e n t sf o rh i g h r i s kl o c a l i z e dp r o s t a t ec a n c e rJ E u rU r o l,():D EB ONOJ,MA T E O J,F I Z A Z I K,e t a l O l a p a r i b f o rm e t a s t a t i cc a s t r a t i o n r e s i s t a n tp r o s t a t ec a n c e rJ N E n g lJM e d,(),K I M AH,KON E T YB,C HE NZ,e t a l C o m p a r a t i v ee f f e c t i v e n e s so f l o c a l a n ds y s t e m i c t h e r a p yf o r t p r o s t a t ec a n c e rJ U r o l o g y,:(下转第 页)JM o dU r o l,V o l N o J a n h t t p:/j m u r o l o g y x j t u e d u c n;z g m n w k c u g t o p点评:A D T联合新型内分泌治疗药物是当前mH S P C患者最常用的治疗方案,其中阿比特龙、阿帕他胺、瑞维鲁胺及达罗他胺(联合多西他赛)已在我国获批mH S P C适应证.抗肿瘤药物疗效和安全性的东西方差异一直受到专家和政府的关注.全球A R CHE S研究结果显示恩扎卢胺组患者具有显著生存获 益,因 此 恩 扎 卢 胺 已 成 为 目 前 国 际 上 治 疗mH S P C最常用的药物之一.全球A R CHE S研究无中国患者入组,因而开展中国A R CHE S研究很有必要.中国A R CHE S研究作为全球A R CHE S的桥接研究,以T T P P、r P F S等作为研究终点,其中期分析结果也证实了恩扎卢胺A D T在中国人群中的疗效与全球A R CHE S研究结果的一致性.另外,药物治疗的安全性同样受到重视,该研究显示恩扎卢胺治疗的安全性良好.中国A R CHE S研究结果可能促使恩扎 卢 胺 在 中 国 获 批mH S P C适 应 证,让 中 国mH S P C患者增加一个治疗选择.声明:该摘要已在E S MO 会议上发表,且本文已经获取周芳坚教授等作者的再次使用许可.参考文献:A RM S T R ONGA J,S ZMU L EW I T ZR Z,P E T R Y L AK D P,e ta l A R C HE S:ar a n d o m i z e d,p h a s e s t u d yo fa n d r o g e nd e p r i v a t i o nt h e r a p yw i t he n z a l u t a m i d eo rp l a c e b oi n m e n w i t h m e t a s t a t i ch o r m o n e s e n s i t i v ep r o s t a t ec a n c e rJJC l i n O n c o l,():Z HOU F J,Z E NG GQ,GUO HQ,e ta l C h i n a A R C HE S:am u l t i c e n t e r,p h a s e,r a n d o m i z e d,d o u b l e b l i n d,P l a c e b o(P B O)c o n t r o l l e de f f i c a c ya n ds a f e t yt r i a lo fE n z a l u t a m i d e(E N Z A)a n d r o g e nd e p r i v a t i o nt h e r a p y(A D T)v sP B O A D Ti nC h i n e s eP a t i e n t s(P t s)w i t hm e t a s t a t i ch o r m o n e s e n s i t i v ep r o s t a t ec a n c e r(mH S P C)C/E S MO C o n g r e s s A b s t r a c t S w i s s:E u r o p e a nS o c i e t yf o rM e d i c a lO n c o l o g y :Ph t t p s:/o n c o l o g y p r o e s m o o r g/m e e t i n g r e s o u r c e s/e s m o c o n g r e s s/c h i n a a r c h e s a m u l t i c e n t e r p h a s e i i i r a n d o m i z e d d o u b l e b l i n d p l a c e b o p b o c o n t r o l l e d e f f i c a c y a n d s a f e t y t r i a l o f e n z a l u t a m i d e e n z a a n d r o g e n?p a g e(编辑何婷)(上接第 页)Z HON G M,G E R S B A C HE,R OHANS M,e ta l P r i m a r ya d e n o c a r c i n o m ao ft h e u r i n a r y b l a d d e r:d i f f e r e n t i a ld i a g n o s i s a n dc l i n i c a l r e l e v a n c eJ A r c hP a t h o lL a b M e d,():M I YA S AKAY,KAWAMUR A H,S A T O H,e ta l C a r b o ni o nr a d i o t h e r a p yf o rp r o s t a t ec a n c e rw i t hb l a d d e r i n v a s i o nJ BMCU r o l,():郭长城,杨斌,琚建军,等 T 期前列腺癌手术治疗的疗效分析J中华泌尿外科杂志,():YUANP,WAN GS,S UNX,e t a l Q u a l i t yo f l i f e a m o n gp a t i e n t sa f t e rc y s t o p r o s t a t e c t o m ya st h et r e a t m e n tf o rl o c a l l ya d v a n c e dp r o s t a t ec a n c e rw i t hb l a d d e r i n v a s i o nJ A g i n g M a l e,():江伟凡,孙光,刘晓强,等膀胱转移癌的诊断与治疗(附 例报告)J中国现代医学杂志,():MOHAN T YS K,S M I TH S C,C HAN G E,e ta l E v a l u a t i o no fc o n t e m p o r a r yp r o s t a t ea n du r o t h e l i a ll i n e a g eb i o m a r k e r si nac o n s e c u t i v e c o h o r t o f p o o r l y d i f f e r e n t i a t e d b l a d d e r n e c kc a r c i n o m a sJ AmJC l i nP a t h o l,:S L A D ED P A R Pa n dP A R Gi n h i b i t o r s i nc a n c e r t r e a t m e n tJG e n e sD e v,():L E V E EA,L I N C Y,P O S A D A S E,e t a l C l i n i c a l u t i l i t y o fo l a p a r i bi n t h e t r e a t m e n t o f m e t a s t a t i c c a s t r a t i o n r e s i s t a n tp r o s t a t e c a n c e r:a r e v i e wo f c u r r e n t e v i d e n c e a n dp a t i e n t s e l e c t i o nJ O n c oT a r g e t sT h e r,:KWONDH,CHOU J,Y I P S M,e ta l D i f f e r e n t i a lt r e a t m e n to u t c o m e s i nB R C A/,C D K ,a n dA TM m u t a t e dm e t a s t a t i cc a s t r a t i o n r e s i s t a n tp r o s t a t ec a n c e rJ C a n c e r,():MO S E L EF,R EMONJ,MA T E OJ,e ta l R e c o mm e n d a t i o n sf o rt h eu s eo fn e x t g e n e r a t i o ns e q u e n c i n g(N G S)f o rp a t i e n t sw i t hm e t a s t a t i cc a n c e r s:ar e p o r t f r o mt h eE S MOP r e c i s i o n M e d i c i n eW o r k i n gG r o u pJ A n nO n c o l,():L E AOR R N,P R I C E A J,J AME S HAM I L T ON RG e r m l i n eB R C A m u t a t i o ni n m a l ec a r r i e r s r i p ef o rp r e c i s i o no n c o l o g y?J P r o s t a t eC a n c e rP r o s t a t i cD i s,():MAY E OJ,C A R R E I R A S,S AN DHU S,e t a l D NA r e p a i rd e f e c t sa n do l a p a r i bi n m e t a s t a t i cp r o s t a t ec a n c e rJN E n g lJM e d,():NY B E R GT,F R O S T D,B A R R OWD A L E D,e ta l P r o s t a t ec a n c e rr i s k sf o rm a l eB R C A a n dB R C A m u t a t i o nc a r r i e r s:ap r o s p e c t i v ec o h o r t s t u d yJ E u rU r o l,():朱耀中国前列腺癌患者基因检测专家共识(年版)J中国癌症杂志,():(编辑何宏灵)JM o dU r o l,V o l N o J a n