基于生物信息学分析双硫死亡相关基因PDLIM1 mRNA在多种肿瘤中的表达及临床应用价值.pdf

36现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.2024基于生物信息学分析双硫死亡相关基因 PDLIM1 mRNA 在 多种肿瘤中的表达及临床应用价值刁迅1，范绮雨1，耿良栋2，刘继斌1，朱卫华1（1.南通大学附属肿瘤医院，江苏南通 226006；2.南通大学附属医院普外科，江苏南通 226001）摘要：目的分析双硫死亡（disulfidptosis）相关基因人 PDZ 和 LIM 域蛋白 1（PDZ and LIM domain protein 1，PDLIM1）mRNA 在多种肿瘤中的表达及作用。方法通过仙桃学术网站分析 PDLIM1 mRNA 的表达情况。利用仙桃学术网站和 Sangerbox 3.0 数据分析平台探究 PDLIM1 在 33 种肿瘤中的诊断和预后能力。利用 TISIDB 数据库分析 PDLIM1 与临床分级和分期的相关性。在Sangerbox 3.0数据分析平台和Kaplan-Meier Plotter数据库中分析PDLIM1与肿瘤免疫相关性。通过 STRING 数据库和 Cytoscape 构建蛋白质互作网络（protein-protein interaction networks，PPI）。利用 Sangerbox 3.0 数据分析平台进行富集分析。最后利用GSCA（Gene Set Cancer Analysis）网站分析获得PDLIM1 mRNA表达与药物的敏感性。结果PDLIM1 mRNA 在 33 种肿瘤中表达量存在异质性。PDLIM1 在胆管癌（CHOL）、多形性胶质母细胞瘤（GBM）、肾透明细胞癌（KIRC）、肺腺癌（LUAD）、卵巢癌（OV）、胰腺癌（PAAD）、黑色素瘤（SKCM）和睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）中具有良好的诊断能力。PDLIM1 在胶质瘤（GBMLGG）、脑低级别胶质瘤（LGG）、混合肾癌（KIPAN）、多形性胶质细胞瘤（GBM）、间皮瘤（MESO）、葡萄膜黑色素瘤（UVM）和肾上腺皮质癌（ACC）中高表达预后差，而在肉瘤中低表达预后差。PDLIM1 mRNA表达与头颈鳞状细胞癌（HIVSC）、肾乳头状细胞癌（KIRP）、子宫内膜癌（UCEC）、子宫癌肉瘤（UCS）和葡萄膜黑色素瘤（UVM）的分级，以及与宫颈癌、头颈鳞状细胞癌、子宫内膜癌和脑低级别胶质瘤肿瘤的分期有关。PDLIM1 与以前列腺癌为首的 36 种肿瘤的免疫浸润显著相关，且发现在 PDLIM1 mRNA 高表达的患者中经免疫治疗后的预后相对较好。PDLIM1在生物体内主要通过参与肌动蛋白细胞骨架、细胞黏附、肿瘤相关途径的调节来发挥作用，对以 Isoliquiritigenin 为首的多种药物敏感。结论PDLIM1 与多种肿瘤的临床预后和免疫浸润等方面密切相关，有望成为一种肿瘤诊断和预后生物标志物或治疗靶点。关键词：生物信息学；PDZ 和 LIM 域蛋白 1；双硫死亡；肿瘤；免疫浸润中图分类号：R730.43文献标识码：A文章编号：1671-7414（2024）01-036-08doi:10.3969/j.issn.1671-7414.2024.01.007Analysis of Expression in Disulfidptosis-Related Gene PDLIM1 mRNA in Various Tumors and Its Clinical Application Value Based on BioinformaticsDIAO Xun1,FAN Qiyu1,GENG Liangdong2,LIU Jibin1,ZHU Weihua1（1.Affiliated Tumor Hospital of Nantong University,Jiangsu Nantong 226006,China;2.Department of General Surgery,Affiliated Hospital of Nantong University,Jiangsu Nantong 226001,China）Abstract:ObjectiveTo analyze the expression and role of the disulfidptosis-related gene PDZ and LIM domain protein 1(PDLIM1)in various tumors.MethodsThe expression of PDLIM1 mRNA was analyzed by Xiantao website.The diagnostic and prognostic capabilities of PDLIM1 in 33 types of tumors were explored using the Xiantao website and Sangerbox 3.0 data analysis platform.The correlation between PDLIM1 and clinical classification and its staging was analyzed by the TISIDB database.The correlation between PDLIM1 and tumor immunity was analyzed by Sangerbox 3.0 data analysis platform and Kaplan-Meier Plotter database.Protein-protein interaction networks(PPI)were constructed by STRING database and Cytoscape,and were enriched by Sangerbox 3.0 data analysis platform.Finally,the GSCA website was applied to acquire the expression of PDLIM1 mRNA and its sensitivity to drugs.ResultsThere was heterogeneity in the expression of PDLIM1 mRNA among 33 tumors.PDLIM1 had good diagnostic ability in cholangiocarcinoma(CHOL),glioblastoma multiforme(GBM),kidney renal clear cell carcinoma(KIRC),lung adenocarcinoma(LUAD),ovarian cancer(OV),pancreatic cancer(PAAD),skin cutaneous melanoma(SKCM)and testicular germ cell tumor(TGCT).High expression of PDLIM1 mRNA in glioma,low-grade glioma(LGG),KIPAN,GBM,uveal melanoma(UVM),and adrenocortical carcinoma(ACC)suggested poor prognosis,while low 基金项目：南通市科技局计划项目（JC22022027），江苏省研究生科研与实践创新计划项目（SJCX22-1637）。作者简介：刁迅（1998-），女，硕士，研究方向：临床检验诊断学，E-mail:。通讯作者：朱卫华：E-mail：，Tel：[phone]。37现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.2024expression in sarcoma suggested poor prognosis.PALIM1 mRNA expression was correlated with the classification of head and neck squamous cell carcinoma(HNSC),kidney renal papillary cell carcinoma(KIRP),uterine corpus endometrial carcinoma(UCEC),uterine carcinosarcomas(UCS),and UVM as well as the staging of cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma(CESC),HNSC,UCEC,and LGG.PDLIM1 was significantly associated with immune infiltration of 36 tumors led by prostateadenocarcinoma(PRAD),and was found to have a relatively good prognosis after immunotherapy in patients with high PDLIM1 mRNA expression.PDLIM1 exerted effects on organisms mainly through its involvement in the regulation of actin cytoskeleton,cell adhesion,and cancer-related pathways,and was sensitive to various drugs led by Isoliquiritigenin.ConclusionPDLIM1 was closely related to the clinical prognosis and immune infiltration of a variety of tumors,and it is expected to be a cancer diagnostic and prognostic biomarker or therapeutic target.Keywords:bioinformatics；PDZ and LIM domain protein 1；disulfidptosis；tumor；immune infiltration双硫死亡（disulfidptosis）是新发现的一种因二硫化物应激诱导的细胞死亡的机制，与已知的细胞死亡机制不同，它与肌动蛋白细胞骨架有关1。PDZ 和 LIM 域蛋白 1（PDZ and LIM domain protein 1,PDLIM1）是人 PDZ-LIM 蛋白家族的成员之一，又名（CLIM1）或 CLP36，是一种细胞骨架蛋白2。它可作为衔接分子，介导包括信号转导在内的蛋白质与细胞骨架相互作用3。尽管 PDLIM1 与肿瘤4-6之间的关系得到广泛的关注，但其在免疫微环境和作用机制等方面的作用仍不清楚。因此本研究拟通过生物信息学分析 PDLIM1 在表达水平、诊断、预后、免疫浸润、基因富集及药物敏感性等方面的情况。以期找到一种新的肿瘤诊断和预后生物标志物或治疗靶点，作为个性化患者治疗的基础。1材料与方法1.1数据来源本研究中肿瘤的 PDLIM1 RNAseq 数据主要为美国加州大学圣克鲁兹分校（US Uni-versity of California Sant Cruz，UCSC）XENA(https:/ Toil 流程统一处理的TPM 格式的 RNAseq 数据。部分缺少 UCSC 数据的模块将利用癌症基因组图谱(the Cancer Genome Atlas，TCGA)中数据补充研究内容。数据处理方法:log2(value+1)。所有数据均在线数据库直接获取，不涉及伦理问题。文章中所涉及到的所有肿瘤及其相关缩写：肾上腺皮质癌（adrenocortical carcinoma，ACC），膀 胱 尿 路 上 皮 癌（bladder urothelial carcinoma，BLCA），乳腺浸润癌（breast invasive carcinoma，BRCA），宫 颈 癌（cervical squa-mous cell carcinoma and endocervical adenocarci-noma，CESC），胆 管 癌（cholangiocarcinoma，CHOL），结肠癌（colon adenocarcinoma，COAD），结直肠癌（colon adenocarcinoma/rectum adenocarci-noma esophageal carcinoma，COADREAD），弥 漫 性大 B 细胞淋巴瘤（lymphoid neoplasm diffuse large b-cell lymphoma，DLBC），食管癌（esophageal car-cinoma，ESCA），FFPE 试点二期（FFPE pilot phase II，FPPP），多形性胶质细胞瘤（glioblastoma mul-tiforme，GBM），胶 质 瘤（glioma，GBMLGG）、头颈鳞状细胞癌（head and neck squamous cell car-cinoma，HNSC），肾 嫌 色 细 胞 癌（kidney chromo-phobe，KICH），混合肾癌（pan-kidney cohort(KICH+KIRC+KIRP)，KIPAN），肾透明细胞癌（kidney renal clear cell carcinoma，KIRC），肾乳头状细胞癌（kidney renal papillary cell carcinoma，KIRP），急 性 髓 细 胞样白血病（acute myeloid leukemia，LAML），脑低级别胶质瘤（brain lower grade glioma，LGG），肝细胞肝 癌（liver hepatocellular carcinoma，LIHC），肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD），肺 鳞 癌（lung squa-mous cell carcinoma，LUSC），间皮瘤（mesothelioma，MESO），卵巢癌（ovarian serous cystadenocarcinoma，OV），胰腺癌（pancreatic adenocarcinoma，PAAD），嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PCPG），前 列 腺 癌（prostate adenocar-cinoma，PRAD），直肠腺癌（rectum adenocarcinoma，READ），肉 瘤（sarcoma，SARC），胃 癌（stomach adenocarcinoma，STAD），黑 色 素 瘤（skin cutaneous melanoma，SKCM），胃和食管癌（stomach and esoph-ageal carcinoma，STES），睾 丸 癌（testicular germ cell tumors，TGCT），甲 状 腺 癌（thyroid carcinoma，THCA），胸腺癌（thymoma，THYM），子宫内膜癌（uterine corpus endometrial carcinoma，UCEC），子宫肉瘤（uterine carcinosarcoma，UCS），葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma，UVM），骨肉瘤（osteosarcoma，OS），白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB），肾母细胞瘤（high-risk wilms tumor，WT）。1.2方法1.2.1获取 PDLIM1mRNA 的表达情况：利用仙桃学术（https:/www.xiantao.love/）中的“泛癌 分组比较”模块分析 PDLIM1 mRNA 在 33 种肿瘤中的表达情况。UCSC XENA 数据集中共有 18 102 例数据，包括：7 568 例来自 GTEx 正常数据、727 例来自 TCGA 癌旁数据、9 807 例来自 TCGA 肿瘤数据。使用人类蛋白质图谱（The Human Protein Atlas，38现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.2024HPA）数据库（https:/www.proteinatlas.org/）中的“TISSUE”和“PATHOLOG”模块，探究 PDLIM1 蛋白在多个肿瘤组织及正常组织中免疫组织化学染色情况（抗体 HPA017010）。1.2.2探究 PDLIM1mRNA 在肿瘤中的诊断能力：利用仙桃学术中的“云诊断 ROC”模块绘制受试者工作特征(ROC)曲线探究 PDLIM1mRNA 表达在肿瘤中的诊断能力。1.2.3探究 PDLIM1mRNA 表达与肿瘤患者总生存期的关系：利用 Sangerbox 3.0 数据分析平台（http:/ UCSC 数据库中 44 种肿瘤中的 PDLMI1 与总生存期（overall survival，OS）的关系，参数选择如下：数据来源（TCGA+GTEx），样本量（所有样本（79 630），数据变换 log2(x+1)。1.2.4探究 PDLIM1 mRNA 表达与临床分级、分期的相关性：利用 TISIDB（an integrated repository portal for tumor-immune system interactions）网站(http:/cis.hku.hk/TISIDB/index.php)中的“Clinica”模块对 PDLIM1 mRNA 的表达与临床分级和分期的关系进行分析。1.2.5探究 PDLIM1mRNA 与免疫细胞浸润的相关性：使用 Sangerbox 3.0 中的“免疫细胞分析Timer”模块分析 PDLIM1mRNA 表达与在 38 种肿瘤中与多种免疫细胞之间的相关性，参数选择如下：数据来源（TCGA+GTEx），数据变换 log2(x+1)。在 Kaplan-Meier Plotter(https:/ 块 中 根 据 PDLIM1mRNA表达水平分组对所有肿瘤病人进行分析,将 Sample acquisition:选项设置为 Ontreatment 选项，其余保持默认设置。1.2.6蛋白质互作网及富集分析：在检索相互作用基因的搜索工具 STRING（https:/string-db.org/）搜索 PDLIM1，筛选置信度得分 0.4，获得 20 个与 PDLIM1 存在互作的蛋白。然后利用 Cytoscape（Cytoscape_v3.9.1）软 件 评 分，预 测 最 关 键 蛋白，并进行基因本体论（Gene Ontology,GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）富集分析以确定相关的功能和途径。最后利用基因组癌症分析（Gene Set Cancer Analysis，GSCA）(http:/ Therapeutics Response Portal，CTRP）数据库中探索 PDLIM1 在肿瘤中基因表达与药物敏感性。1.3统计学分析 在肿瘤中的表达分析采用的统计方法为 Wilcoxon 秩和检验。在与总生存期（overall survival，OS）的分析中使用 Logrank test 方法进行分析。与临床参数的相关性分析采用了 Logrank test。R 软件包 psych(version 2.1.6)的 corr.test 函数被用于免疫方面的研究中。P0.05 为差异具有统计学意义。2结果2.1PDLIM1mRNA 及 蛋 白 在 正 常 组 织 及 肿 瘤组织中的表达分析通过仙桃在线网站分析PDLIM1mRNA 在 33 种肿瘤组织中的表达情况（图1A），发现相对于癌旁组织 PDLIM1 mRNA 在大多癌症组织中高表达。在 ACC，BRCA，KICH，LAML，LUAD，LUSC，PRAD，SKCM 和 UCS中 低 表 达，仅 在 BLCA，MESO，PCPG，SARC，UCEC和UVM中差异无统计学意义（均P 0.05）。A：PDLIM mRNA 在 TCGA-GTEx-ALL 数据集中癌和癌旁中的表达情况（*P 0.05,*P 0.01,*P 0.001）；BG：PDLIM1 蛋白在HPA 数据库中的免疫组织化学染色情况（B.子宫颈和子宫颈癌；C.子宫内膜和子宫内膜癌；D.肝和肝癌；E.卵巢和卵巢癌；F.肾和肾癌；G.膀胱和膀胱癌，左边为正常组织，右边为肿瘤组织）图 1PDLIM1 的表达分析39现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.2024相对于对应的正常组织，PDLIM1 蛋白在子宫颈、肝、卵巢、肾和膀胱的肿瘤组织中表达更高，免疫组织化学染色表现为中等或者高染色。在子宫内膜癌中表达低于对应的正常组织，免疫组织化学染色为未检出（图 1BG）,这验证了我们在图 1A中的预测。2.2PDLIM1 的 诊 断 能 力 分 析PDLIM1mRNA表 达 在 33 种 肿 瘤 的 诊 断 价 值（除 CHOL,HN-SC,SARC 中 的 数 据 来 自 TCGA，MESO 和 OVM数据缺少，其他数据均来自 UCSC）。表 1 所示，PDLIM1 在 18 种肿瘤中具有较高的预测能力，尤 其 是 在 CHOL，GBM，KIRC，LUAD，OV，PAAD，SKCM 和 TGCT 中。表 1PDLIM1mRNA 在 33 种肿瘤诊断中的 ROC 曲线数据肿瘤AUC95%CI肿瘤AUC95%CIACC 0.6630.577 0.749LIHC 0.7540.710 0.798BLCA 0.5530.429 0.676LUAD 0.9430.927 0.959BRCA 0.8250.802 0.848LUSC 0.8050.776 0.834CESC 0.6650.580 0.750OV 0.9060.865 0.947CHOL 0.9330.860 1.000PAAD 0.9510.925 0.977COAD 0.6590.617 0.701PRAD 0.8860.859 0.914DLBC 0.7460.704 0.787READ 0.6990.644 0.753ESCA 0.8360.800 0.871SARC 0.4920.000 1.000GBM 0.9330.917 0.949SKCM 0.9720.961 0.983HNSC 0.6810.607 0.755STAD0.8560.826 0.887KICH 0.8610.789 0.933TGCT0.9880.980 0.996KIRC 0.9310.906 0.955THCA0.660.624 0.697KIRP 0.8070.749 0.865THYM0.7920.756 0.829LAML 0.6770.609 0.745UCEC0.5140.448 0.581LGG 0.5760.548 0.605UCS0.8140.733 0.894注：MESO,UVM,PCPG 缺少相应数据分析。图 2PDLIM1 表达与 33 种肿瘤预后的 OS 森林图40现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.20242.3PDLIM1mRNA 表达与肿瘤患者 OS 的关系本研究旨在分析 PDLIM1mRNA 表达水平与 44 种肿瘤患者 OS 之间的关系。通过对 OS 的 COX 比例风险模型分析发现 PDLIM1mRNA 在 7 个肿瘤类型（GBMLGG，LGG，KIPAN，GBM，MESO，UVM和 ACC）中高表达预后差，在 1 个肿瘤类型(SARC)中低表达预后差（见图 2）。2.4PDLIM1mRNA 表达与临床分期、分级的相关性见图 3AE。PDLIM1mRNA 的表达在 5 种肿瘤中与临床分期存在相关性。在 HNSC，KIRP 和UCEC 肿瘤中 PDLIM1mRNA 的表达和分期呈负相关，在 UVM 呈正相关。PDLIM1mRNA 的表达在 4种肿瘤中与临床分级存在相关性。在 CESC，HNSC和UCEC中PDLIM1mRNA的表达与分级呈负相关，而在 LGG 中呈正相关。见图 3FI。2.5PDLIM1mRNA 表达与肿瘤免疫微环境的相关性见图 4A。研究 PDLIM1mRNA 表达与 38 种肿瘤类型中 9 406 个肿瘤样本的 6 类免疫细胞浸润评 分（B cell，T cell CD4，T cell CD8，Neutrophil，Macrophage 和 DC 浸润评分）。分析发现在 36 种肿瘤中 PDLIM1mRNA 表达与免疫浸润显著相关。将在获得的免疫治疗的患者以 PDLIM1mRNA 表达的中位数分为高低两组，发现 PDLIM1mRNA 高表达的患者在经过免疫治疗后具有更好的 OS，见图 4B。AE：在 5 种肿瘤中与临床分期的关系；F-I：在 4 种肿瘤中与临床分级的关系。图 3PDLIM1mRNA 与临床分期、分级之间的相关性A：PDLIM1mRNA 表达与免疫细胞浸润的相关性热图；B：PDLIM1mRNA 表达与免疫治疗队列预后的关系。图 4PDLIM1 mRNA 表达与肿瘤免疫微环境的相关性41现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.20242.6PDLIM1 的相互作用蛋白分析为进一步阐明PDLIM1 在肿瘤中的生物学功能，利用 STRING 共获得 20 个与 PDLIM1 存在直接相关或间接相互作用的结合蛋白，并构建 PPI 网络。使用 Cytoscape 计算打分，见图 5。发现在构建的 PPI 网络中最关键 的蛋白是人黏着蛋白（Vinculin，VCL）（Betweenness值最高，为 32）。我们将获得的所有蛋白进行了GO 和 KEGG 分析发现：GO 和 KEGG 富集的通路主要涉及肌动蛋白细胞骨架、细胞黏附、肿瘤相关途径的调节。PDLIM1 和 VCL 最敏感药物分别是异甘草素（Isoliquiritigenin）和贝利司他（Belinostat）。图 5PDLIM1 互作蛋白共同构建 PPI 网络3讨论癌症是一个全球范围内公认的公共卫生问题7。根据国际癌症研究机构编制的 GLOBOCAN 2020 癌症发病率和死亡率估计值提供了全球癌症负担的最新信息，预计 2040 年全球癌症负担将达到 2 840万例，比 2020 年增加 7%8。因此对癌症的预防、诊断和治疗方面的研究引起人们广泛关注。而基于肿瘤的生物信息学分析为肿瘤的诊断和治疗打开了新的思路9。挖掘对多种肿瘤有效的生物标志物可以使没有有效靶点的肿瘤得到有效诊断和治疗10，可以为肿瘤预防和个性化治疗策略提供新颖而深入的见解11-13。近日，刘晓光等14人揭示了一种代谢相关的细胞死亡形式：双硫死亡。研究发现，在葡萄糖缺乏时，肾癌细胞中溶质载体家族 7 成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)蛋白的高表达加速了还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的耗竭，导致二硫化物的积累，诱导双硫应激，这种应激激活了 Rac/WAVE 调节复合物(WRC)-7 亚基肌动蛋白相关蛋白 2/3(Arp2/3)信号通路，从而造成细胞骨架的紊乱，最终诱导细胞发生双硫死亡1,14。简而言之，细胞骨架蛋白对二硫化物应激的敏感性介导了双硫死亡。而 PDLIM1 是一种与肌动蛋白应力纤维相关的细胞骨架蛋白2，故我们合理推测 PDLIM1 可能介导双硫死亡的发生。细胞骨架蛋白在体内以协调的方式起作用，在细胞癌变过程中可通过重新编程，从而参与调节肿瘤的侵袭和转移扩散15。故进一步分析 PDLIM1在肿瘤中的作用，可能为肿瘤预防、治疗找到新 靶点。本研究首次利用生物信息学系统、全面地分析PDLIM1在肿瘤中的作用。研究发现PDLIM1mRNA过表达可以促进慢性粒细胞白血病细胞的增殖 和抑制细胞凋亡，加速其癌变的进程16。在乳腺癌中 PDLIM1 可通过与-辅肌动蛋白 1 和-辅肌动蛋白-4 的相互作用，从而参与细胞运动、肿瘤浸润与迁移。或通过抑制 CDC42 的活性，从而参与细胞功能（细胞形态、细胞迁移、内吞）和细胞周期的调节17。还可以通过 PDZ 结构域与 CD271羧基端含有丝氨酸的 PDZ 结合基序作用,从而促进 CD271 依赖的胶质瘤的浸润。或者通过上皮-间充质转化相关转录因子 Slug 调控神经钙粘素和-连环蛋白表达,进而调节胶质瘤细胞的迁移和侵袭17。我们在关于 PDLIM1mRNA 表达与肿瘤预后的研究中发现，在包括脑低级别胶质瘤和多形性胶质细胞瘤在内的多种胶质瘤中 PDLIM1 的高表达往往肿瘤患者预后较差，这再次验证了我们的分析。令人值得思考的是，在肉瘤中 PDLIM1 低表达往往提示预后较差。可能是低 PDLIM1 降低E-钙黏素/-连环蛋白复合体的稳定性，从而促进肿瘤细胞上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT），加速肿瘤的进展18。这些研究表明 PDLIM1 在多种肿瘤中的发生发展中具有良好的诊断和预后价值。免疫细胞浸润影响肿瘤预后是毋庸置疑的19。而免疫疗法的应用显著改善了部分患者的预后20。目前常见的免疫疗法靶点包括 PD1，PDL1 和 CTAL-4 等，它们在高浸润表型患者中都显著上调21。我们的研究发现 PDLIM1 的表达在以前列腺癌为首的 36 种肿瘤中与免疫浸润呈显著相关。有研究发现在卵巢癌患者中，抗 PDLIM1 自身抗体应答与PDLIM1 在卵巢癌组织中的高表达呈正相关，可作为 CA125 的补充措施，提高卵巢癌检测的能力4。同样在胰腺癌中，PDLIM1 也可作为自身抗原诱导体液免疫应答17。而在对乳腺癌的研究中发现PDLIM1 的表达水平与 CD8+T 细胞和树突状细胞的浸润水平呈正相关17,22。并且我们在对 PDLIM1的免疫治疗队列分析中，发现 PDLIM1 高表达的患者在经过免疫治疗后，往往拥有更长的 OS。这表明 PDLIM1 高表达的患者更有接受免疫治疗的必要，这为 PDLIM1 mRNA 高表达患者的治疗提供了新方向。为了进一步探索 PDLIM1 在肿瘤中的作用，我42现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.2024们利用 PDLIM1 构建了 PPI 网络。发现 PDLIM1 主要通过参与肌动蛋白细胞骨架、细胞黏着和肿瘤等相关途径发挥作用，而肌动蛋白网络的调控是已确定的双硫死亡的机制之一1,14，这再次验证了我们的推测。我们首次提出 PDLIM1 参与调节的网络中黏着斑蛋白（VCL）是最关键蛋白。VCL 是一种与细胞-细胞和细胞-基质连接相关的细胞骨架蛋白，它被认为是参与将 F-肌动蛋白锚定到膜上的几种相互作用蛋白之一，可以通过调节上皮细胞黏附分子（EPCAM）的表达来影响 EMT 和肿瘤免疫23。然后我们探讨了 PDLIM1 在肿瘤中的药物敏感性。发现 PDLIM1 最敏感的药物是 Isoliquiritigenin。靶向细胞骨架蛋白并不是肿瘤治疗中的新策略，其临床疗效早在 50 年前就已通过其抗有丝分裂能力得到证实15。紫杉醇和长春新碱等微管特异性化疗药物是化疗中常见的细胞骨架特异性毒物，目前仍然是肿瘤治疗的主要药物15。但耐药性仍然是一个重要的未解决的临床问题，需要开发有效的新型化合物。研究表明 Isoliquiritigenin 已在多种疾病模型中被证实是一种强大的抗氧化剂，可通过激活 Sirtuin 1 和 Nrf2 发挥作用24-26。且在多种肿瘤中被证实具有潜在的治疗价值。如：Isoliquiritigenin 可通过靶向 p38 MAPK 信号传导阻断自噬来抑制胰腺癌的进展27；靶向 TGF-/Smad 信号通路逆转 EMT 抑制转移性子宫内膜癌的进展28；抑制 AMPK 和 Akt/mTOR 介导的糖酵解和乳酸生成参与结直肠癌的治疗29。但 Isoliquiritigenin 是如何影响 PDLIM1 的还需要我们进一步的探索。通过以上研究，我们足以有理由推测 PDLIM1在肿瘤的发生发展中起重要作用。进一步探讨PDLIM1 在肿瘤中的作用机制，有望为肿瘤治疗找到新的靶点。同样，本研究还存在一些局限性：本研究是基于公共数据库的数据进行的生物信息学分析，由于纳入分析的数据不同，预测得到的结果也存在一定偏差。本研究中的所有预测都需要进一步的实验来验证。综上所述，PDLIM1 有潜力成为一种新的诊断性的和预后性的肿瘤标记物。并且，因为 PDLIM1与免疫浸润相关，可以预测免疫治疗的疗效，故也有潜力成为一个新的分子靶点。参考文献：1 LIU Xiaoguang,NIE Litong,ZHANG Yilei,et al.Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosisJ.Nature Cell Biology,2023,25(3):404-414.2 ZHOU Jiankang,FAN Xin,CHENG Jian,et al.PDLIM1:structure,function and implication in cancerJ.Cell Stress,2021,5(8):119-127.3 TSUNODA S,SIERRALTA J,SUN Y,et al.A multivalent PDZ-domain protein assembles signalling complexes in a G-protein-coupled cascadeJ.Nature,1997,388(6639):243-249.4 QIU Cuipeng,DUAN Yaru,WANG Bofei,et al.Serum anti-PDLIM1 autoantibody as diagnostic marker in ovarian cancerJ.Frontiers in Immunology,2021,12:698312.5 HUANG Zhao,ZHOU Jiankang,WANG Kui,et al.PDLIM1 inhibits tumor metastasis through activating hippo signaling in hepatocellular carcinomaJ.Hepatology,2020,71(5):1643-1659.6 TAN Yeru,LI Yuehua,ZHU Hongbo,et al.MiR-187/PDLIM1 gets involved in gastric cancer progression and cisplatin sensitivity of cisplatin by mediating the Hippo-YAP signaling pathwayJ.Journal of Oncology,2022,2022:5456016.7 张涛元,丁雪梅,李俏，等.人非小