10盐酸小檗碱片制造工艺规程.doc

盐酸小碱片（盐酸黄连素片）工艺规程TS-MF-1010-00盐酸小檗碱片（盐酸黄连素片）工艺规程山西信谊制药有限公司质量保证部二OO二年目 录1、 产品概况2、 处方和依据3、 生产工艺流程图4、 操作过程及工艺条件5、 设备一览表及主要设备生产能力6、 工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护7、 原辅料消耗定额、技经指标及计算方法8、 包装要求、说明书、贮藏方法9、 原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数10、 劳动组织与岗位定员11、 支持文件12、 附页盐酸小檗碱片（盐酸黄连素片）工 艺 规 程1. 产品名称、剂型、规格与性状1.1 产品名称：盐酸小檗碱片英文名称：Berberine Hydrochloride Tablets剂 型：糖衣片剂1.2 规 格：0.1g1.3 含量限度：应为标示量的93.0-107.0%。1.4 性 状：本品为黄色糖衣片,除去外层其中为黄色。2. 处方和依据2.1 处方: 原辅料名称 用量 原辅料处理 盐酸小檗碱 1000g 过16目尼龙筛 滑 石 粉 300g 过100目筛 50%乙醇 500ml 95%乙醇250ml+水250ml 干淀粉 60g 过100目筛 硬脂酸镁 10g 过40目筛制成10000片，再进行包糖衣2.2 每片成份及含量（见下页）序号成 份每万片处方量每50万片处方量每片含量1盐酸小檗碱50kg100.0kg100mg2滑石粉15.0kg30.0kg30.0mg3淀粉3.0kg6.0kg6.0mg4硬脂酸镁0.5kg1.0kg1.0mg5砂糖22.0kg44.0kg44.0mg6滑石粉22.0kg44.0kg40.0mg7柠檬黄0.0112kg0.0224kg0.0224mg8川蜡0.08kg0.16kg0.16mg9硅油0.0008kg0.0016kg0.0016mg总 量112.59kg225.184kg221.184mg2.3 制粒处方：（见下页）序号原辅料名称50万片处方量100万片处方量12345盐酸小檗碱滑石粉50%乙醇(95%)淀粉硬脂酸镁50.0kg15.0kg10.16kg3.0kg0.5kg100.0kg30.0kg20.32kg6.0kg1.0kg总 量78.66kg157.32kg2.4 依据：中国药典2000年版二部。3、生产工艺流程图：3.1 生产工艺流程总图(另附)3.2 制粒生产工艺流程图(50万片/锅):（见下页）计量25.0l过16目筛过100目筛干混7-8分钟湿混10-12分钟高效湿法混合制粒沸腾干燥整 粒14目筛总 混30分钟QA 抽样过100目筛过40目筛称 量3.0kg称 量0.5kg均匀加入淀粉硬脂酸镁盐酸小檗碱 滑石粉 50%乙醇 进风温度出料温度 80 约45 3.3 包衣工艺流程图:备素片25万片称 量11.0kg称 量4.7kg称 量5.6kg称 量100g称 量1kg单糖浆(70%)色糖浆打 光QA 抽样加热煮沸加热溶解过80目筛500ml(共1015次)分次撒滑石粉，层层干燥（热风），至片重0.197g300ml(共810次)吹冷风，层层干燥150ml(共1015次)吹冷风，层层干燥至片重0.221g片芯 砂糖 纯水 柠檬黄 纯水 单糖浆 4、操作过程及工艺条件4.1 原辅料予处理4.1.1 按前处理的SOP执行4.1.2 盐酸小檗碱如有结块,过6目尼龙筛。4.1.3 乙醇配成70%后备用。4.1.4 滑石粉、淀粉分别过100目筛后使用，硬脂酸镁过40目筛后使用。4.1.5 分锅配料。4.2 混合、制粒（搅拌制粒、沸腾干燥工艺）：4.2.1 按制粒的SOP执行4.2.2 制粒准备:4.2.2.1 按工艺处方将盐酸小檗碱、滑石粉全量加入高效湿法混合制粒机中。4.2.2.2 搅拌干湿7-8分钟后,加入50%乙醇含量,搅拌湿混10-12分钟,即做好软材。4.2.3 制粒:4.2.3.1起动制粒器(慢档),将软材粉碎成粒状.然后制粒器开快档,搅拌器也开快档,功率直到12.0-14.0kw,维时约10-15分钟,停机放料。4.2.3.2 干燥:将湿颗粒放入沸腾干燥器内进行干燥,进风温度控制80+/-,物料温度达45+/-即可出料。4.2.4 制粒工艺参数及注意事项:4.2.4.1 工艺参数序号项 目参 数备注12345678原辅料干混时间原辅料湿混时间制粒搅拌时间搅拌功率干燥温度出料温度整粒筛目总混时间7-8分钟10-12分钟10-15分钟12.0-14.0kw80+/-45+/-14目尼龙筛30分钟充分4.2.4.2 注意事项:本品原料下料需折去游离水后计算。本品性粘，故颗粒不要制得太硬以免压片时产生花斑。4.2.5 整粒:经装有14目筛网的摇摆颗粒机进行干颗粒整粒。4.2.6 总混:将整粒后的干颗粒,硬脂酸镁0.5kg，干淀粉3.0kg全量的吸入三维混合机中,进行混合,时间30分钟,即可放料,QA抽样送验。4.2.7 颗粒的质量标准 含量: 70.0-75.0% 水份: 5.0-7.0% 外观: 黄色颗粒 干得率: 97.0%4.3 压片(工艺参数及工艺要求)4.3.1 根据颗粒含量和本批颗粒总重量,计算出应压片重和应压万片数。4.3.2 冲头规格:直径为7.0mm涤凹石园冲,片型为大鼓面。4.3.3 片芯硬度: 34.3.4 片芯外观:黄色4.3.5 溶出度:45分钟溶出70%以上.4.3.6 平均片重:0.137g+/-5%(n=20)4.3.7重量差异:+/-7.0%(n=20)4.3.8 含量:按盐酸小檗碱计算标示量应在94.0-106.0%4.3.9 片芯要符合外观质量要求标准4.3.10 开机试压,按规定进行片重,片重差、外观等检查。4.3.11 符合要求后,正式开机生产,每30分钟检查一次片重及外观。4.4 包衣4.4.1 包衣配方序号辅料名称25万片用量50万片用量1234567砂糖纯水滑石粉柠檬黄纯水川蜡硅油11.0kg4.7kg11.0kg0. 0056kg0. 10kg0. 04kg0.0004kg22.0kg9.43kg22.0kg0. 0112kg0. 20kg0. 08kg0.0008kg总 量22.046kg44.092kg4.4.2 糖浆配制:4.4.2.1 单糖浆配制:将9.43kg纯水和22.0kg砂糖锅内,蒸汽加热不断搅拌,至糖浆完全沸腾后,以80目过筛倒入盛浆桶中,保温备用。4.4.2.2 色糖浆的配制: 将11.2g柠檬黄倒入适量(200g+/-)的100的纯水中,使其完全溶解,过80目筛后逐步加入2kg单糖浆中搅匀,保温备用.4.4.3 包衣:4.4.3.1 按包衣SOP执行。4.4.3.2 备素片50万片分二锅,每锅25万片。4.4.3.3 根据荸荠式糖衣锅操作规程操作。4.4.3.4 工艺参数:项 目参 数间隔时间转数物料温度粉衣层（单糖浆、滑石粉）糖衣层（单糖浆）色糖衣层（色糖浆）增重量打光（川蜡、硅油）工时32数/分45-50500ml/次，共10-15次300ml/次，共8-10次150ml/次，共10-15次0 09g /片05-1小时9小时+/-15-25分钟15分钟5分钟4.4.4 操作要点:4.4.4.1 素片重0.137g+/-5%,糖衣片0.215-0.23g,色泽黄色,工时大约9小时。4.4.4.2 加单糖浆撒滑石粉,包一次,热风干燥15-25分钟,至片重0.197g/片。4.4.4.3 加单糖浆,每次热风干燥15分钟,至片重0.21g+/-。4.4.4.4 加色糖浆由浅入深,分次进行,至片重0.215-0.23g,每次热风干燥5分钟。4.4.4.5 趁热加适量川蜡,硅油在锅内打光。4.4.5 盐酸小檗碱糖衣片质量标准:外观: 呈黄色糖衣片平均片重: 0.227g/片4.5 包装:4.5.1 包装材料见包材卡。4.5.2 按包装SOP 执行。4.5.3 按塑瓶包装机操作规程操作。4.5.4 包装规格:100片/瓶(20ml)。4.5.5 包装质量要求:应符合片剂外观包装等级标准通则(附件)。5、设备一览表及主要设备生产能力:（见下页）工作区域装备名称型号数量生产能力前处理粉碎机振荡筛制粒高效湿法混合制粒机沸腾干燥器摇摆颗粒机三维运动混合机压片旋转式压片机ZP-35包衣荸荠式糖衣机包装塑瓶包装机6、 工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护：6.1 工艺(环境)卫生:6.1.1 生产车间内除拆包间、除尘间、外包材料存放间、大包间、一更外，均为三十万级洁净区。6.1.2 生产环境、设施根据GMP要求，房顶、墙壁清洁无颗粒状剥落，通风良好。6.1.3 操作人员进入洁净区，必须执行“洁净制度”和“人流SOP”。6.1.4 前处理:场地四壁无尘、干燥，用吸尘吸墙壁、地面和屋顶之尘。6.1.5 制粒:料车的使用和清洗,按其SOP进行。6.1.6 压片:生产场地不应有与生产无关的物品。做好定置安放工作，保持工作台等的整洁。使用冲模，按其管理制度执行。 包衣:包衣结束后,送往干燥间干燥6-8小时6.1.7 包装:进入生产车间的包装材料必须整洁、采取除尘措施，任何废弃物必须及时投入废弃袋中。包装线发生故障及时清理，整洁后开车生产。6.1.8 中间站:保持中间区域,公共通道清洁。保持每个货位堆放整齐。周转桶必须按定位要求堆放，清洗干净后备用，定好的标志状态牌，注明日期，在时限内按先进出和程序使用。6.1.9 包装材料仓库：必须保持整洁。6.1.10 生产设备、生产容器、生产工具的使用和清洁，按工艺装备操作SOP、工艺装备清场SOP、生产容器清洁SOP执行。6.1.11 操作前生产场地必须符合清洁标准,并持有QA签证的清场合格证。6.1.12 交班前必须做好地面、机器、工具的清洁工作，并擦净周围门窗、玻璃，保持下水管道畅通。6.1.13前处理：制粒、压片包装、辅助工段的操作按各工序的岗位SOP执行。6.1.14 调换品种按设备、场地的清洁SOP进行（品种暂停时，须及时清场，不得超过24小时）。6.1.15 清洁时用真空吸尘系统或真空吸尘器除尘后,用抹布,拖布清洁.6.1.16 清场标准:6.1.16.1 无上一品种的任何遗留物。6.1.16.2 场地四壁整洁无尘,装备无尘。6.1.16.3 先由组长检查后,再由QA检查,确认达到标准后,签发清场合 格证。6.1.17 定期做好技术廊的清洁除尘工作。6.1.18 运货车(车间内)垫仓板的使用与清洁根据装备SOP进行。6.1.19 衡器使用按衡器使用SOP进行。6.1.20 非操作人员不得擅自进入工作室。6.1.21 操作人员要定期进行身体检查,符合健康标准者才能上岗。6.2 技术安全、劳动保护：6.2.1 操作人员必须经技术培训、安全教育后，方能上岗。6.2.2 各工序所有设备,在运转时均勿将手伸入,以免发生工伤及事故。6.2.3 车间岗位严禁烟火,需动火时必须事先办理动火手续,以防火灾发生。6.2.4 生产中使用的乙醇,机油,纸张,包材等易燃易爆品要安全存放及时清理.6.2.5 各工序所有设备,按工艺装备操作SOP,工艺装备清场SOP执行。加、点油量要到位，做好生产过程中各设备的保养和防护工作。6.2.6加强对用电设备的管理, 安全用电,严禁用湿布擦抹或用水冲开关。7、 原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法：7.1 原辅料消耗定额原辅料名称消耗定额(kg/万片)原辅料名称消耗定额(kg/万片)盐酸小檗碱淀粉硬脂酸镁滑石粉乙醇(95%)1. 03090. 061960. 010310. 76290.2095砂糖柠檬黄川蜡硅油0.45360.0.00160.7.2 技经指标及其计片算方法:项 目计算方法指 标颗粒工序收率压片工序收率包装工序收率产品成品率产品优级品率应压片重/理论片重压片总重量/颗粒总重量入库数/实际万片数入库数/投料万片数优级品数/入库数98.5%98.5%99.3%97.0%50.0%8、包装要求、说明书，贮藏方法：8.1 包装要求8.1.1 用塑料瓶包装机包装,100片/瓶(20ml)。8.1.2 片子装瓶、塞纸、旋盖、盖子旋紧不松动。8.1.3 标签贴正。8.1.4 每中盒装10瓶,并放相应数量的说明书.8.1.5 每纸箱装24中盒,并放产品合格证。8.1.6 包装箱口用印有商标和厂名的封箱带封口。8.2 包装材料规格、尺寸、型号，参照包装材料卡。8.3 说明书等内容应与国家药监局统一下发的一致。8.4 贮藏方法:遮光、密封、在干燥处保存。8.5 有效期：暂定二年。9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数：9.1 原辅料的质量标准:原辅料名称质量标准产 地盐酸小檗碱滑石粉淀粉乙醇硬脂酸镁蔗糖柠檬黄CP-2000CP-2000CP-2000CP-2000CP-2000CP-2000食用标准广西桂林山东聊城山东兖州9.1.1 辅料控制项目（见下页）品 名控制项目淀 粉硬脂酸镁乙醇蔗糖滑石粉鉴别干燥失重14% 菌检50个鉴别含量:MgO应为6.5-7.5%测相对密度（0.8129）菌 检鉴别、铁盐、菌检9.2 中间产品质量标准9.2.1 前处理的质量标准项 目质 量 标 准细 度外 观原料: 100目,淀粉: 100目,硬脂酸镁: 40目滑石粉:100目,单糖浆趁热过80目杂黑点数6点(平板法)9.2.2 制粒质量标准项 目质 量 标 准含 量70.0-75.0%水 份5.0-7.0%干得率97.0%外 观1. 无黑点、异物、变色粒，细粉均匀稳定。2. 黄色颗粒粒经分布均匀，颗粒流动性好，可压性好。9.2.3 片芯的质量标准（见下页）项 目质 量 标 准片芯外观片芯硬度平均片重重量差异溶出度含量限度黄色(符合片剂外观标准通则)，见附件。3.0kg0.137g +/-5%(n=20)+/-7% (n=20)45分钟出70%以上为标准量的94.0-106.0%9.2.4 糖衣片的质量标准:项目质量标准平均片重外 观0. 227g(n=20)1. 黄色糖衣片2参照附件:片剂外观包装等级标准通则。9.3 半成品的检查方法9.3.1 前处理9.3.1.1 QA在抽取原辅料的样品时目测鉴定原辅料外观质量应符合质量标准：无异物、杂点符标。9.3.1.2平板法:称取样品20g,置白色背景下,铺成10c,用清净的玻璃板压平,在光亮处观察,如有杂黑点就拣出,然后翻动样品再压平,如此检查三次,累计拣出的杂黑点数6点。9.3.1.3 检查原辅料的细度,应符合标准。9.3.2 颗粒:9.3.2.1 目测:粒径分布均匀,松密度、色泽（包括杂黑点）合适。9.3.2.2 QC分析:含量、水份、理论片重、压片片重，应符合标准。9.3.3 片芯的检查方法:9.3.3.1 随机抽取正常运转中的压片机左右路轨各20片。9.3.3.2 用已核对“O”点的“扭力天平”称量，检查片芯的重量是否在标准范围内。9.3.3.3 目测片芯的外观(参照附件:片剂外观包装等级标准通则)。9.3.3.4 控制片芯硬度3.0kg(以硬度测试);控制片芯的溶出度：4分钟溶出70%以上。9.3.4 糖衣片的检查方法: 目测:取干燥后的糖衣片数百片,平摊于一不锈钢的平盘上,观察其外观质量是否符合附件:片剂外观包装等级标准通则。9.4 过程控制(附技术标准、质量标准)，QA根据盐酸小檗碱片的技术标准、质量标准及每道工序SOP的检查，负责生产全过程的 监控。9.4.1 前处理:9.4.1.1 检查清仓SOP的执行情况。9.4.1.2 检查清场SOP的执行情况。9.4.1.3 检查筛圈、筛目是否符合要求。9.4.2 配料:9.4.2.1 检查岗位SOP执行情况。9.4.2.2 检查清场SOP执行情况。9.4.2.3 检查计量器具的有效期、校零工作。9.4.2.4 检查原辅料的称量、配比等的准确性。9.4.2.5 检查批生产记录,要求完整、正确、整洁。9.4.3 制粒9.4.3.1 检查岗位SOP执行情况。9.4.3.2 检查清场SOP执行。9.4.3.3 检查工艺装备SOP执行情况。9.4.3.4 检查工艺装备清场SOP执行情况。9.4.3.5 检查批生产记录、复核制度执行情况。9.4.3.6 检查分锅配料、混合、糖浆等的配制情况。9.4.3.7 检查工艺参数是否符合要求。9.4.3.8 检查房间的状态标志是否与批生产记录一致。9.4.3.9 混合后,抽样送检。9.4.4 压片9.4.4.1 以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。9.4.4.2 检查岗位SOP执行情况。9.4.4.3 检查清场SOP执行情况。9.4.4.4 检查工艺装备SOP执行情况。9.4.4.5 检查工艺装备清场SOP执行情况。9.4.4.6 检查复核制度、状态标志及批生产记录填写情况。9.4.4.7 开车检查:9.4.4.7.1 确认片重、硬度、溶出度。9.4.4.7.2 确认外观标准(附件:片剂外观包装等级标准通则)。9.4.4.7.3 确认车速。9.4.4.8 正常生产中的检查:9.4.4.8.1 检查开车时的各项内容。9.4.4.8.2 QA每班循回检查二次(不稳定时不定时抽查)。9.4.4.9 该批结束前抽样送验。9.4.5 包衣9.4.5.1 以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。9.4.5.2 检查岗位SOP执行情况。9.4.5.3 检查清场SOP执行情况。9.4.5.4 检查工艺装备SOP执行情况。9.4.5.5 检查工艺装备清场SOP执行情况。9.4.5.6 检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。9.4.5.7 检查包衣液配料是否符合要求。9.4.5.8 检查工艺参数是否符合要求。9.4.5.9 检查外观是否符合标准（参照附件：片剂外观包装等级标准通则）。9.4.5.10 抽样送验。9.4.6 包装（附件：包装材料卡）:9.4.6.1 以QC化验结果合格为依据，黄牌翻绿牌。9.4.6.2 检查岗位SOP执行情况。9.4.6.3 检查清场SOP执行情况。9.4.6.4 检查工艺装备SOP执行情况。9.4.6.5 检查工艺装备清场SOP执行情况。9.4.6.6 检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。9.4.6.7 开车检查，确认塑料瓶包装的包装质量（参照附件：片剂外观包装等级标准通则）。9.4.6.8 正常生产检查:9.4.6.8.1 检查开车时的各项内容。9.4.6.8.2 QA每班循回检查二次(不稳定时抽查)。9.4.6.9 外包装:9.4.6.9.1 核对品名、规格、批号、有效期，检查装量是否正确，不允许装量不足。9.4.6.9.2 检查批号、生产日期、有效期代号章的正确与清晰。9.4.6.9.3 检查外包装的包装质量(参照附件:片剂外观包装等级标准通则)。9.4.6.9.4 留样。9.4.7 装箱:9.4.7.1 检查岗位SOP执行情况。9.4.7.2 检查装箱工作记录。9.4.7.3检查内外包装是否一致、装量是否正确。9.4.7.4 检查箱内是否有产品合格证、装箱代号。9.4.7.5 检查印刷内容是否正确，要求字迹清楚、整齐、封箱牢固。9.5 片剂质量控制点（见下页）工 序质量控制点质量控制项目前处理原辅料粉碎过筛配料异 物细度、异物品种、数量制粒颗粒粘合剂浓度、吃浆量、物料温度、含量、水份、干得率压片片芯平均片重、片重差异、片芯硬度、崩解时间、含量、外观包衣包衣物料温度、喷液速度、浆量、增重量、外观包装塑瓶包装装量、封口、瓶签、填充物、外观、批号、生产日期、有效期装中盒装量、说明书、批号、生产日期、有效期、印刷内容装箱数量、装箱单、印刷内容、批号、生产日期、有效期、产品合格证9.6 成品的质量标准:此略(见附件)。10、劳动组织与岗位定员：（见下页）岗 位人 数车间主任车间工艺员制粒组长筛 粉颗 粒压片（胶囊）组长压 片包衣组长包 衣包装组长包装工人111121212115合 计2811、支持文件11.1 支持文件:文件1: 岗位SOP文件2: 清场SOP文件3: 工艺装备操作SOP文件4: 工艺装备清场SOP11.2 附件:附件1:批生产记录附件2:包材卡附件3:片剂外观包装等级标准通则附件4:技术标准、质量标准。附件5：固体制剂QA控制流程图。附件6：批件。手把手地教他们使用仪器、计算公式，遇到测量上的问题，他都耐心地解答。一分耕耘，一分收获，经过一段时间的精心调教我们无法预知死亜，但是也许每丧人都怃耂过死亜会带来什么，戒多戒少，觇度也丌尽相同。可我们都时帯感到人生苦短无帯，同时又感到过程沉闷苦痛。of the contract must be /; Seven or one copy of the contract, each contract form, contents and elements; VIII, master/slave contract and complete specification interface, contract number. 5.9 other provisions the Bank supports risk managers, accompanied by professional risk management, such as account managers handle the pre-loan investigation, contracts and other key sectors. Risk managers and other professional accompanied by risk managers, account managers are still subject to these measures (procedures) for the fulfilment of duties, qilu Bank risk managers, risk managers, in accordance with the administrative procedures (trial implementation) called for duties. Risk management risk managers and other professional personnel involved in handling, account manager with double handle. 6. the credit policy of the Bank to support capital uses reasonable and sufficient source of repayment, parties of good credit personal loans. As described in the Banks credit policy, marketing advice, business management and other documents. 7. process description and control business processes including personal loans loan application, acceptance and investigation, risk assessment and review, loan approval, Contracting, loan origination, loan payments, credit administration and loan recovery and disposal after nine stages. Process input for receipt of the borrowers application, the output of the process for loan recovery. Process description and control of specific requirements are as follows: node operation flow control point 1. loan application 1. loan borrowers applying for the loan. Risk 1: risk Description: loan qualifications did not meet the Bank requirements. Control measures: according to the preliminary information provided by the borrower selected clients shall not be artificially reduce credit terms山西信谊制药有限责任公司 第 27 页