年产3000万支醒脑静注射剂的车间设计方案说明书-毕业论文.doc

XX中医学院本科毕业论文（设计）

----年产3000万支醒脑静注射剂车间的初步设计

姓 名：
专 业：
学 号：
指导老师：
职 称：
实习单位：

XX中医学院药学院
2012年5月30日
XX中医学院药学院本科毕业生毕业论文（设计）承诺书

本人按照毕业论文（设计）进度计划积极开展实验、实践研究活动，实事求是地做好实验、实践记录，所呈交的毕业论文（设计）是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除文中特别加以标注引用参考文献资料外，论文（设计）中所有数据均为自己研究成果，不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的工作已在论文中作了明确说明并表示谢意。

毕业论文（设计）作者签名：
毕业论文（设计）指导教师签名：
日期：

设
计
任
务
书

授任务单位： 药化-制药工程教研室
下达任务时间：二零一二年三月一十日
任务责任人：
完成任务时间：二零一二年五月三十日
指导老师：

序号
项目
内 容
备注

1

任
务
年产3000万支醒脑静注射剂车间的初步设计(重点车间：提取车间与制剂车间,重点设备：安瓿洗烘封联动机组)

2

目
的
1、对生产区的工艺、电力照明、弱电、通风、空调、动力等环节进行初步设计并进行物料及经济性预算
2、为车间的施工招标、主要设备和材料定货及施工、验证等提供依据

3
规模及条件
年产3000万支醒脑静注射剂；每年按300天计；每天8小时连续运转。

4
产品规格
2ml／支；

5

要
求
1、工艺设计要科学、周密，尽量减少环境污染
2、设备、仪器及仪表的选择需合理、安全、经济
3、文字说明逻辑清楚、图示清晰、计算准确

目 录

摘 要 6
Abstract 7
引 言 8
1.产品方案与设计规模 8
1.1醒脑静的药理性质 8
1.2产品方案 9
1.2.1处方 9
1.3设计规模 10
1.3.1设计目标 10
1.3.2产品规格 10
1.3.3生产制度与班次操作 11
1.3.4设计要求 11
2.生产工艺 11
2.1生产工序划分 11
2.2生产工艺详述 12
2.2.1中药材预处理和炮制工艺 12
2.2.2提取分离工艺 13
2.2.3注射用水生产工艺 15
2.2.4制剂生产工艺 17
2.3工艺流程框图和洁净区划分 23
3.物料衡算[17] 24
3.1总物料衡算 24
3.2生产水的计算 26
3.2.1去离子水用量的计算 26
3.2.2自来水用量的计算 27
4.主要工艺设备的计算与选型 27
4.1超临界萃取用设备 28
4.1.1间歇式萃取器 28
4.1.2快开式萃取器 28
4.1.3　其它设备 28
4.2生产注射用水设备 30
4.2.1GMP 对制药用水制备装置的要求 30
4.2.2 制药用水的输送管道的要求 31
4.2.3 设备组成及规格 32
4.3注射剂生产设备 32
4.3.1安瓿洗灌封联动机 32
4.3.2注射剂异物光电自动检查机（灯检机）的选择 34
4.3.3擦瓶机的选型 35
4.3.4安瓿印字机的选型 36
4.4主要设备一览表 37
5.车间设计 38
5.1设计原则 38
5.2车间布局与车间布局图 38
5.2.1车间总体规划 38
5.2.2洁净室（区）的净化设施 39
5.2.3空调净化系统 40
5.3工艺管道设计 42
5.3.1自来水管道的计算 43
5.3.2输送去离子水管道的计算 43
5.3.2输送蒸馏水管道的计算 43
5.4车间布置图 44
参考文献 45
致 谢 47

摘 要

本设计以醒脑静注射液的处方为依据，按照GMP规范的设计要求设计的。
设计包括引言、产品方案与设计规模、生产工艺设计、物料衡算、主要工艺设备的计算与选型、车间设计等五个部分。其中，生产工艺设计和车间设计是本设计的重点环节。提取车间与制剂车间是本设计的重点车间。安瓿洗烘封联动机组是本设计的重点设备。
本设计采用现代化的设备和生产方法，确保了提高药品质量和降低成本。中药注射剂作为中药的一个现代剂型,具有起效迅速可靠、生物利用度高,且可以局部病灶注射或小剂量穴位注射等其它中药剂型无法替代的优势。另外,中药注射剂还具有中医药的特点,与西药注射剂相比,也有副作用较小等优点。醒脑静注射液作为中药的一个现代化剂型在治疗脑病方面有显著疗效，临床应用主要有脑血管病、脑外伤、急性中毒、重症中暑、血管性认知障碍、病毒性脑炎、癫痫、小儿外感高热、心绞痛等。

关键词：醒脑静注射剂；中药制剂；生产工艺设计；车间设计

Abstract

This design is based on the recipe of Xingnaojing Injection, according to the GMP standard design requirements.

The design has five parts include introduction, product plan and design scale, production process design, material calculation, main process equipment selection and calculation,and workshop design. The key parts of the design are Production process design and workshop design. Extraction workshops and preparation workshop are the key points of workshop design.And the washing ,drying and sealing went integral unit is the emphasis of equipment design.

This design uses the modern equipment and production method to ensure the quality of drugs and reduce the cost.

Key words: Xingnaojing Injection；Chinese native medicine preparation,Production process design；workshop design

年产30万支醒脑静注射剂的车间初步设计
引 言
脑病正在越来越严重地威胁着人类健康。也是当今社会、医学界关注的问题之一。据调查，脑梗塞、脑出血、脑萎缩痴呆症、小儿脑瘫、癫痫、帕金森病、脑外伤等脑病、神经损伤性疾病占人类疾病总数的30%左右。而且脑梗塞、脑出
血脑病新发病人约1000万例，其中致死致残率约占75%，国家和患者家庭花在脑病治疗上的医疗费用达上百亿元。
中药注射剂作为中药的一个现代剂型,具有起效迅速可靠、生物利用度高,且可以局部病灶注射或小剂量穴位注射等其它中药剂型无法替代的优势。另外,中药注射剂还具有中医药的特点,与西药注射剂相比,也有副作用较小等优点[1]。
醒脑静注射液在治疗脑病方面有显著疗效，临床应用主要有脑血管病、脑外伤、急性中毒、重症中暑、血管性认知障碍、病毒性脑炎、癫痫、小儿外感高热、心绞痛等[2]。目前在临床应用中极少发现醒脑静的不良反应,查阅国家食品药品监督管理局（SFDA）1996—2008年资料均未有醒脑静不良反应记录。
本设计旨在对醒脑静注射剂的生产车间做初步的设计。

1.产品方案与设计规模
1.1醒脑静的药理性质
醒脑静注射液能够透过血脑屏障,直接作用于中枢神经系统，能有效降低血脑屏障通透性,起到调节中枢神经、保护大脑、减轻脑水肿和改善微循环等作用[3,4,5]。
1.对中枢神经系统的调节作用 醒脑静对昏迷患者有明显的苏醒作用。醒脑静注射液对中枢神经系统具有小剂量兴奋、大剂量抑制的特点,这种作用与有效成分麝香酮有关。
2.脑保护作用 醒脑静能增加大脑对各种脑损伤因子的耐受性,促进大脑的修复。主要作用途径为:
①抑制兴奋毒性。
②抑制氧自由基（OFR）产生 和过氧化反应作用。
③抑制炎性因子与血管内皮素的表达。
④抑制病理性凋亡 基因与蛋白表达。
3. 减轻脑水肿 脑水肿治疗的首要原则就是稳定血脑屏障,维持血脑屏障正常的通透性,以防止渗出物大量流入组织 间隙或者细胞间隙。
4. 改善脑微循环 临床和动物实验表明不论是与对照组 比较还是治疗前后自身比较,醒脑静均能降低全血比黏度,血 浆比黏度,血栓长度、湿质量、干质量,红细胞电泳时间,而且 与其他改善循环、降纤药合用效果更好。
5. 醒脑静注射液还具有兴奋中枢、解热、镇痛、 抑菌、抗炎、保肝的药效。

1.2产品方案
1.2.1处方
麝香 7.5g………………主药
郁金 30g………………主药
冰片 1g………………主药
栀子 30g………………主药
聚山梨酯80 8g……………增溶剂
注射用氯化钠 8g…………PH调节剂
注射用水 适量………………溶剂

1.2.2药材及其性质
l 麝香 麝香为雄麝的肚脐和生殖器之间的腺囊的分泌物，干燥后呈颗粒状或块状，有特殊的香气，有苦味，可以制成香料，也可以入药。是中枢神经兴奋剂，外用能镇痛、消肿。简称“麝”。
麝香性味归经：辛、温。归心、脾经。
麝香功效：开窍醒脾，活血化瘀，止痛，催产。
功能主治：用于窍闭神昏、心腹暴痛，跌打损伤，经闭癥瘕，疮痍，咽喉肿痛，死胎[6]。
l 郁金 郁金 Radix Curcumae Aromaticae来源为姜科植物郁金的块根。
性味与归经：辛、苦，寒。归肝、心、肺经。
功能主治：行气化瘀，清心解郁，利胆退黄。用于经闭痛经,胸腹胀痛、刺痛，热病神昏，癫痫发狂，黄疸尿赤[7]。
l 冰片 别名：龙脑、龙脑香、脑子、冰片、片脑、冰片脑、梅花脑、天然冰片、 老梅片、梅片。主要成分为龙脑香的树脂和挥发油中取得的结晶，是接近纯粹的右旋龙脑。为半透明似梅花瓣块状、片状的结晶体，故称“梅片”。
性味归经：辛苦，凉。入肺、肝二经。
功能主治：通诸窍，散郁火，去翳明目，消肿止痛。治中风口噤，热病神昏，惊痫痰迷，气闭耳聋，喉痹，口疮，中耳炎，痈肿，痔疮，目亦翳膜，蛲虫病[8]。
l 栀子 别名黄栀子、山栀、白蟾，是茜草科植物栀子的果实。目前，栀子的果实是传统中药，属卫生部颁布的第l批药食两用资源，。
性味归经：苦，寒。归心、肝、肺、胃、三焦经。
功能主治：泻火除烦；清热利湿；凉血解毒。主治热病心烦；肝火目赤；头痛；湿热黄疳；淋证；血痢尿血；口舌生疮；疮疡肿毒；扭伤肿痛[9]。

1.3设计规模
1.3.1设计目标
年产量3000万支醒脑静注射剂的车间初步设计，要求符合《中国药典》标准。
1、对生产区的工艺、电力照明、弱电、通风、空调、动力等环节进行初步设计并进行物料及经济性预算。
2、为车间的施工招标、主要设备和材料定货及施工、验证等提供依据。

1.3.2产品规格
2ml／支。每毫升含冰片0.7mg。
1.3.3生产制度与班次操作
每年按300天计；每天8小时连续运转。

1.3.4设计要求
①　 工艺设计要科学、周密，尽量减少环境污染
②　 设备、仪器及仪表的选择需合理、安全、经济
③　 文字说明逻辑清楚、图示清晰、计算准确

2.生产工艺
2.1生产工序划分
醒脑静注射剂的生产工艺工序划分如下[10,11]：
l 前处理阶段
根据药典记载方法将药材炮制成中药饮片，待用。
l 提取分离阶段
采用超临界萃取工艺（以下简称SFE工艺）进行有效成分的提取分离。
l 注射用水生产阶段
以饮用水作为水源，用离子交换法制备纯水，用作注射剂安瓿瓶的初洗、原料药的精制和制备注射用水的水源。注射用水用作注射剂的配料及安瓿瓶的最后冲洗。
l 制剂阶段
①　 注射液的配制
该阶段工作有计算投料量、调节渗透压、注射剂的配制和过滤等。注射剂的配制包括浓配和稀配两种方法。
②　 安瓿瓶的材料和规格选择
选用容量2ml玻璃材质易折曲颈安瓿瓶（GB2637-95）。（安阳市昌达要用玻璃包装）
③　 注射剂的灌封
灌装有药液的安瓿应及时封口，封口有拉封和顶封两种，由于拉封封口严密，不会像顶封那样容易出现毛细孔，且拉封时火焰对药业的影响也小，本设计采用拉封。
④　 灭菌检漏
注射剂在灌封后尽快进行灭菌，灭菌后立即进行漏气检查。本设计采用灭菌捡漏两用灭菌锅将灭菌、捡漏结合进行。

⑤　 质量检查
注射剂的质量检查包括澄明度的检查、热源的检查、无菌检查等。
⑥　 注射剂的印字、包装

2.2生产工艺详述
2.2.1中药材预处理和炮制工艺
醒脑静注射剂的药材包括植物药郁金、栀子和冰片，以及动物药麝香。需对郁金和栀子原药材进行预处理和炮制。
l 郁金
来源：本品为姜科植物温郁金、姜黄、广西莪术获蓬莪术的干燥块根。
预处理：冬季茎叶枯萎后采挖，除去泥沙及细根，蒸或煮至透心，干燥即得。
炮制：取郁金原药材，除去杂质，洗净，润透，切片，干燥后筛去碎屑。
l 栀子
来源：本品为茜草科植物栀子的干燥成熟果实。
预处理：9--11月份果实成熟呈红黄色时采收，除去果梗及杂质，蒸至上汽或沸水中略烫，取出，干燥。
炮制：去原药材，除去杂质，碾碎即得。
l 麝香
来源：麝香为雄麝的肚脐和生殖器之间的腺囊的分泌物，干燥后呈颗粒状或块状。
取香：先将麝横卧固定，使麝的腹部向取香人，将香囊口用酒精消毒后，该取香人用左手食指和中指夹住香囊基部，其余手指作辅助，右手持取香器插入香囊孔内连续掏取，注意不要擦伤囊口和掏坏“银皮”。
炮制：将取出的鲜净香用皮纸包好称重后，再置于低温干燥器内，以防止挥发性物质溢散，待其重量恒定时即可[12]。
l 冰片
来源：本品为化学合成品。以片大、质薄、色洁白、质脆、气味清香辛凉、纯正者为佳。
炮制：原品入药，不另加工。

2.2.2提取分离工艺
2.2.2.1传统生产工艺
醒脑静注射液中主要疗效成分为挥发性精油，水蒸气蒸馏法（SD）作为一种较成熟的方分离方法，常用于药材中精油的提取。它所依据的原理是任何一种挥发性成分都有固定的沸点，和在不同温度下都有相应的蒸汽压，利用各组分的蒸汽压将多种组分从药材中分离出来。一般认为是水通过水散作用使待提取成分从植物中渗透出来，被带到原料表面的成分成油斑状，与水组成两相混合物而被带出。SD工艺所用的是环境友好溶剂--水，但也有一定的局限性，主要是高温时热敏成分容易分解变质，不利于保存药材中的药用有效成分；获得的产品主要为萜类精油等成分，组分相对较少；水的存在易导致产品水解或水溶现象的发生，而降低产品的产量和质量；提取时间长，能耗高，工业化成本高等。
对于醒脑静注射液，目前工业大生产中采用的是传统的水蒸气二次蒸馏工艺，
具体流程为：
栀子+郁金 50℃温浸 蒸馏20h 溜出液冷藏24h 加入麝香 50℃温浸1h 蒸馏20h 浸出液冷藏20h 加入冰片，吐温 配液 去除热源 灌封 灭菌 捡漏
烘干 成品
从流程中可以清晰的看出，生产过程中蒸馏工艺耗时很长，达40个小时。结合生产实际，该工艺存在着挥发油收率低，成品批间重复性差、缺乏可控的质量标准等一系列弊端。

2.2.2.2超临界萃取工艺
超临界流体萃取技术作为一种新型的化工分离技术，在很大程度上避免了传统提药制药过程中的缺陷，而且对环境保护也有十分中要的作用，利用超临界CO2萃取技术进行中药研究开发及产业化，为我国中药现代化、国际化提供了一条新的途径。与传统的萃取方法相比，超临界流体萃取具有许多独特的优点：
①　 萃取能力强，提取效率高。
②　 萃取能力的大小取决于流体的密度，最终取决于温度和压力，改变其中之一或同时改变，都可以改变溶解度，便于减小计量和质量控制。
③　 超临界CO2临界温度（T=31.4℃）低，能较好的保存中药中有效成分不发生次生化使高沸点、低挥发度、易热解的物质远在其沸点之下萃取出来。
④　 提取时间快，生产周期短。
⑤　 操作参数易控制，有效成分及产品质量稳定。
⑥　 超临界CO2具有抗氧化、灭菌作用，有利于保证和提高产品质量。
⑦　 超临界CO2萃取工艺流程简单，操作方便，节省劳动力和大量有机溶剂，减少三废污染，为绿色工艺。
超临界CO2提取挥发油成分最显著的特点是收率高、产品质量好、提取速度快。在植物类的常用中药材中以根及根茎类入药的种类最多，故而以挥发油为提取目标的中草药原料中通常一此类原料居多。

2.2.2.3提取分离工艺的选择
如前所述，生产中的二次蒸馏工艺存在着工艺落后，周期过长，挥发油收率过低，生产成本较高等一系列弊端。随着麝香市场销售价格一路飙升和国家对名贵中药材入药用量的严格控制与限制，如何提高生产过程中麝香酮的得率和名贵中药材的利用率，是企业面临的一大难题和挑战，更是企业取得长足发展所必须解决的课题。研究表明，通过对落后生产工艺的现代化改造，是全面提高药材利用率，提高麝香药用成分得率的有效方案之一，可以很好解决原有生产工艺周期过长、得率低、药材利用率不高、产品质量稳定性差等不利因素。
就质量控制体系而言，醒脑静注射剂目前执行的标准只对成品中的冰片含量做了控制（不低于0.7mg/ml），而对其他要用成分及其含量并没有做出任何规定。而今后的注射液产品，一律采用指纹图谱的质量控制体系，即：不仅对其组分做出规定，而且对其各组分含量也做出规定。为提高新质控体系下产品的合格率，同时提高药材利用率，节约名贵药材麝香的用量，降低生产成本，结合各原料药药材的特性，拟采用新型绿色提取工艺--SFE工艺提取药用挥发性有效成分。
按配比将麝香、郁金及栀子在超临界萃取釜中萃取，萃取温度为20-25℃，萃取压力为8-15MPa,循环萃取，并保持恒温恒压2-3小时后，得萃取液。将萃取药渣取出后，继续用水提取，浓缩提取液。合并提取液及水提浓缩液，即得原药材提取液[13]。

2.2.3注射用水生产工艺
2.2.3.1制药用水的分类及标准
l 饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水 或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。按2000年中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或 试验用水。
l 纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。 纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。
l 注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。
l 灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。

2.2.3.2 GMP认证制药用水水质要求
a）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）
b）纯化水：应符合《2000年中国药典》所收载的纯化水标准。在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。
c）注射用水：应符合2000年中国药典所收载的注射用水标准 。

2.2.3.3纯水的生产工艺
纯水以饮用水作为水源，用离子交换法制备，用作注射剂安瓿瓶的初洗、原料药的精制和制备注射用水的水源。

2.2.3.4注射用水的制备[14]
注射用水用作注射剂的配料及安瓿瓶的最后冲洗，以纯水作为原水。
纯水和注射用水具体生产流程如下：

紫外灯
活性炭过滤器
多介质机械过滤
滤
原水

饮水器

盐罐
再生

紫外灯
膜过滤器
混合床去离子

酸
罐
再生
碱
罐

纯水
泵
纯水贮水罐

0.22μm除菌过滤器
多效蒸馏水机

注射用水
0.22μm除菌过滤器
泵
注射用水贮水罐

图１

2.2.4制剂生产工艺
注射剂在处方拟定以后，整个生产过程均应在严格控制的条件下进行，其工艺流程如下：
成品质量
物料准备 配液 过滤 灌封 灭菌检漏 灯检 印包 入库
检验 检验
安瓿瓶 割圆 洗涤 干燥灭菌
物料准备包括原料、附加剂、注射用水或非水溶媒的准备及质量检查。配液、过滤后进行含量、PH、澄明度等中间品检查。入库前进行成品质量全面检查[15]。

2.2.4.1药液的配制及过滤
配液的方法有以下两种：
l 稀配法 将原料加入所需的溶剂中，一次配成规定浓度。此法适合小批量生产。
l 浓配法 将全部原料药加入部分溶剂中，或将复方中各位药液分别加入不同PH值的部分溶剂中配成溶液，加热过滤，再低温冷藏（0-4℃使可凝聚之胶体析出），滤过除去沉淀，然后稀释。此法也称热处理冷藏法，适宜于较大批量的生产。浓配液还需加注射用水定量稀释的稀配工序才能进行灌装。
本设计目的为工业化大批量生产，故采用浓配法进行药液的配制。具体配制过程如下：
取冰片与聚山梨酯80（以下简称吐温80）按1：8比重混合研匀，按比例加入原料药提取液中，再加入与吐温80等量的注射用氯化钠调节PH，搅拌使溶解混匀，过滤。低温冷藏后滤除析出的沉淀。用注射用水稀释至没毫升药液含冰片0.07mg,检验各质量控制指标合格后即可进行灌封。

2.2.4.2安瓿的洗烘与药液的灌封、灭菌及检漏
水注射剂使用的玻璃小容器又称为安瓿，我国目前针剂生产所使用的容器都为玻璃安瓿。新国标GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为易折曲颈安瓿，以前使用的直颈安瓿、双联安瓿等均已淘汰。安瓿的规格有1ml,2ml,5ml,10ml和20ml五种。
l 安瓿的洗涤
安瓿作为盛放注射药品的的容器，在其制造及运输过程中难免会被微生物及尘埃粒子所污染，因此在灌装针剂药液之前必须对安瓿进行洗涤，要求在最后一次清洗时，须采用经微孔滤膜精滤过的注射用水加压冲洗，然后再经灭菌干燥方能灌注药液。
常用的安瓿洗涤设备有：
u 喷淋式安瓿洗瓶机组
喷淋式安瓿洗瓶机组由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成。喷淋机主要由传送带、淋水板及水循环系统组成。这种生产方式的生产效率高，设备简单，曾被广泛采用。但这种方式存在占地面积大、耗水量多、而且洗涤效果欠佳等缺点。
u 气水喷射式安瓿洗瓶机组
气水喷射式安瓿洗瓶机组主要由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成。洗涤时，利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿洗净。整个机组的关键设备是洗瓶机，而关键技术是洗涤水和空气的过滤，以保证洗瓶符合要求。这种机组适用于大规格安瓿和曲颈安瓿的洗涤，是目前水针剂生产上常用的洗涤方法。
u 超声波安瓿洗瓶机
利用超声技术清洗安瓿是国外制药工业近二十年来新发展起来的一项新术。在液体中传播的超声波能对物体表面的污物进行清洗。它具有清洗洁净度高、清洗速度快等特点。特别是对盲孔和各种几何状物体，洗净效果独特。目前国内已有引进和仿制的超声波洗瓶机。但有报道认为，超声波在水浴槽中易造成对边缘安瓿的污染或损坏玻璃内表面而造成脱片，应值得注意。

l 安瓿的灌封
将规定剂量的药液灌入经清洗、干燥及灭菌后的安瓿，并加以封口的过程称为灌封。灌封是注射剂装入容器的最后一道工序，也是注射剂生产中最重要的工序，注射剂质量直接由灌封区域环境和灌封设备决定。因此，灌封区域是整个注射剂生产车间的关键部位，应保持较高的洁净度。而且要合理设计并正确使用灌封设备。
安瓿的排整是将密集堆排的灭菌安瓿依照灌封机的要求：即在一定的时间间隔(灌封机动作周期)内，将定量的(固定支数)安撤按一定的距离间隔排放在灌封机的传送装置上
灌注是将净制后的药液经计量，按一定体积注入到安瓿中去。为适应不同规格、尺寸的安瓿要求，计且机构应便于调节。由于安流须部尺寸较小，经计量后的药液需使用类似注射针头状的灌注针灌人安额。又因灌封是数支安瓿同时灌注，故灌封机相应地有数套计量机构和灌注针头。
充氮是为了防止药品氧化，需要向安瓿内药液上部的空间充填氮气以取代空气。此外。有时在灌注药液前还得预先氮提前以氮置换空气。无氮的功能也是通过氮气管线端部的针头来完成的
封口是用火焰加热将已灌注药液且充氮后的安瓿颈部熔融后使其密的。加热时安瓶需自转，使颈部均匀受热熔化。为确保封口不留毛细孔隐患，现代的灌封机上均采用拉丝封口工艺。拉丝封口不仅是瓶颈玻璃自身的融合，而且用拉丝钳将瓶颈上部多余的玻璃靠机械动作强力拉走，加上安瓿自身的旋转动作，可以保证封口严密不漏，且使封口处玻璃薄厚均匀，而不易出现冷爆现象。

l 安瓿的灭菌及检漏
水注射剂的生产有灭菌和无菌两种工艺。在灭菌生产工艺中，由原料和辅料生产成品的过程是带菌的，生产出的成品经高温灭菌后达到无菌要求。该工艺设备简单，生产成本较低，但药品必须能够承受灭菌时的高温，且药效不受影响。在无菌生产工艺中，由原料及辅料生产成品的每个工序都要实行无菌处理，各工序的设备和人员也必须有严格的无菌消毒措施，以确保产品无菌。该工艺的生产成本较高，常用于热敏性药物注射剂的生产。 目前我国的水注射剂生产大多采用灭菌工艺，主要包括安瓿的洗涤、干燥灭菌、灌封、灭菌检漏、灯检和印字包装等过程。
灭菌法又可分为物理灭菌法和化学灭菌法。物理灭菌法包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、辐射灭菌法和过滤灭菌法。化学灭菌法包括气体灭菌法和化学药剂灭菌法。在制药工业中普遍采用物理灭菌法。
u 干热灭菌法
干热灭菌法是指在干燥环境（如火焰或干热空气）进行灭菌的技术。一般有火焰灭菌法和干热空气灭菌法。火焰灭菌法是指用火焰直接烧灼的灭菌方法。该方法灭菌迅速、可靠、简便，适合于耐火焰材料（如金属、玻璃及瓷器等）物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。干热空气灭菌法是指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿热气体穿透的油脂（如油性软膏机制、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适合橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。
u 湿热灭菌法
湿热灭菌法是指用饱和水蒸气、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法，以高温高压水蒸气为介质，由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，最终导致微生物的死亡，所以该法的灭菌效率比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程中最常用的灭菌方法。湿热灭菌法可分为：煮沸灭菌法、巴氏消毒法、高压蒸汽灭菌法、流通蒸汽灭菌法、和间歇蒸汽灭菌法。

l 真空检漏
真空检漏的目的是检查安瓿封口的严密性，以保证安瓿灌封后的密封性。使用真空检漏技术的原理是将置于真空密闭容器中的安瓿与0.09MPa的真空度下保持15min以上时间。封口不严密的安瓿内部也处于相应的真空状态，后向容器中注入着色水（红色或蓝色），将安瓿全部浸没于水中，着色水在压力作用下将渗入封口不严密的安瓿内部，使药液染色，从而与合格的、密封性好的安瓿得以区别。
本设计拟采用安瓿洗罐封联动机组对已配制好的药液进行灌封。即将自安瓿的洗涤、干燥、灭菌到药液的灌注、安瓿的熔封都集中到一台联动机上进行。采用高温蒸汽灭菌法对安瓿进行灭菌，具体为100℃，30分钟[16]。

2.2.4.3注射剂的灯检、印字与包装
l 灯检 遵照卫生部颁布的《澄明度检查细则和判断标准》使用安瓿异物光电自动检查仪对灌封好的安瓿进行澄明度检查，判断是否存在破裂、漏气、装量过满或不足等问题，将空瓶、焦头、泡头或有色点、浑浊、结晶、沉淀以及其他异物等不合格的安瓿剔除。
l 安瓿擦瓶工序 用安瓿擦瓶机将消毒检漏后的安瓿外表面的残余水渍、色斑等污染物擦拭干净，以免给质量检查和印字工序带来困难。
l 印字与包装 完成灭菌并通过质量检查的注射剂安瓿可以进入安瓿包装生产线，完成安瓿印字、装盒、加说明书。贴标签等操作。印包机包括开盒机、印字机、装盒关盖机、贴签机等四个单机联动而成。

2.2.4.4洁净级别说明
洁净厂房一般有百级，万级，十万级和三十万级，其中以十万级（灌装，内包装）及三十万级最多，十万级较三十万级洁净度卫生要严格很多。
具体要求及适用场合见下表：

表１
车间洁净度级别
微生物最大允许数:浮游菌/m3
适用场合
30万级
1000
丸剂、颗粒包装车间
10万级
500
注射剂浓配车间
1万级
100
小容量注射剂灌装车间，直接接触药品的包装材料最终处理车间
100级
5
大容量注射剂的灌装车间

新版的GMP又把无菌药品生产所需的洁净区分为了以下4个级别：
l A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
l B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
l C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

2.3工艺流程框图和洁净区划分麝香
郁金

栀子

D级区
炮制

C级区
超临界 萃 取

吐温80

萃取液

注射用 NaCl

冰片

调节PH

安瓿
饮用水

配 制
离子交换

过滤
粗 滤
粗 洗
纯 水

精 洗
蒸 馏
精 滤

过滤

注射用水
灌 装
干燥灭菌

封 口
冷 却

入 库
包 装
印 字
灯 检
灭菌、检漏

纸箱
纸盒

图２
3.物料衡算[17]
物料平衡方程式
物料平衡的理论基础是质量守恒定律，根据质量守恒定律，总物料平衡方程式为：
（3-1）
式中 ——输入体系的总物料量
——输出体系的总物料量
——物料在体系中的总积累量
对于稳态过程，物料在体系内没有积累，式（3-1）可简化为
(3-2)
式(3-2)表明若物料在体系内没有积累，则输入体系烦人物料量等于离开体系的物料量。

3.1总物料衡算
处方
麝香 7.5g……………………主药
郁金 30g……………………主药
冰片 1g………………………主药
栀子 30g……………………主药
聚山梨酯80 8g……………………增溶剂
注射用氯化钠 8g………………PH调节剂
注射用水 适量……………………溶剂

设计任务：年产3000万支醒脑静注射剂（每支为2ml）
工作制度：年工作日为300天，每天8小时作业。提取2次分别为2h和1h，加入纯水的为药材的5倍与2倍。
日生产量=年生产量/年生产日=300w支/300d=10w支
安瓿损耗：理瓶1% 精洗 0.4% 灌封 0.6% 灯检 1%
药液损耗：过滤 0.4% 灌装 0.6% 灯检 1%
需要注射液的体积为：
2ml/支×10w支×（1+2%）=204000ml=204L
根据处方，每天一批每批原料药投入量为：冰片0.1428kg;郁金4.284kg;麝香1.071kg; 栀子4.284kg；聚山梨酯80 1.1424kg; 注射用氯化钠 1.1424kg。既需加入药材为12.0666kg。
实际每天没班所需安瓿数量为：
3000w/300d×(1+3%)=10.3支

表２
输入物料
质量/kg
输出
体积/L
冰片
0.1428

郁金
4.284

麝香
1.071
醒脑静注射液
204
栀子
4.284

聚山梨酯80
1.1424

注射用氯化钠
1.1424

总物料衡算：
M冰片=0.7mg/ml×2ml/支×3000万支×（1+2%）=42.84kg
M郁金=30g/1g×M冰片=1285.2kg
M栀子=30g/1g×M冰片=1285.2kg
M麝香=7.5g/1g×M冰片=321.3kg
M聚山梨酯80=8g/1g×M冰片=342.72kg
M注射用氯化钠=8g/1g×M冰片=342.72kg

3.2生产水的计算
3.2.1去离子水用量的计算