奥拉西坦、前列地尔、氯吡格...合治疗急性脑梗死的临床观察_吴景德.pdf

第 41 卷第 3 期2023 年 6 月广东医科大学学报JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL UNIVERSITYVol.41 No.3Jun.20233131170 re-infused casesJ.Anaesthesia,2019,74(8):976-983.9 张君宜,杜洪印,马浩南,等.自体血回输用于前列腺癌根治术的安全性及预后分析J.中国现代医学杂志,2021,31(22):50-54.10 罗蔓琳,杨洁,郑兴萍.自体血回输可改善骨科手术患者血液氧合功能和降低炎性反应J.基因组学与应用生物学,2019,38(4):1741-1746.11 艾则孜 阿布力米提,成睿锋.ANH 联合预存式自体输血对异位妊娠手术患者的血流动力学、免疫功能及输血安全性的影响J.新疆医学,2022,52(5):541-544.12 袁瑞雪,龙妮,高进,等.术中自体血回输对剖宫产产妇血液学指标及预后的影响J.中国妇产科临床杂志,2020,21(6):577-580.13 陈正华.洗涤式自体血回输对急诊腹部创伤及宫外孕手术效果评价J.江西医药,2019,54(12):1607-1628.14 尹坚银,李爱媛,陈亮.术中自体血液回输对剖宫产产妇术后凝血功能及炎症反应的影响J.中国医师杂志,2020,22(8):1153-1156.奥拉西坦、前列地尔、氯吡格雷三者联合治疗急性脑梗死的临床观察吴景德，徐思敏，肖建伟，陈明祝（湛江中心人民医院神经内科，广东湛江 524045）摘要：目的观察奥拉西坦、前列地尔、氯吡格雷三者联合治疗急性脑梗死（AIS）的效果。方法135 例AIS 患者随机分为A、B、C 组，每组 45 例。A 组采用氯吡格雷联合奥拉西坦治疗；B 组采用氯吡格雷联合前列地尔治疗；C 组采用氯吡格雷、奥拉西坦、前列地尔三者联合治疗。对比 3 组的疗效、认知功能、炎症指标和不良反应发生情况。结果C 组的疗效明显优于A 组和B 组，肿瘤坏死因子-、超敏C 反应蛋白、白介素-6 水平均明显低于A 组和B 组，简易精神状态评定量表（MMSE）评分高于A 组和B 组（P0.05）。结论奥拉西坦、前列地尔、氯吡格雷三者联合治疗AIS 可提高疗效，减轻炎症反应程度，改善认知功能，且不增加不良反应发生率。关键词：奥拉西坦；前列地尔；氯吡格雷；急性脑梗死中图分类号：R 741 文献标志码：A 文章编号：2096-3610（2023）03-0313-04Clinical observation of the effect of the combination of oxiracetam,alprostadil and clopidogrel in the treatment of acute cerebral infarction WU Jing-de,XU Si-min,XIAO Jian-wei,CHEN Ming-zhu(Department of Neurology,Central People s Hospital of Zhanjiang,Zhanjiang 524045,China)Abstract:ObjectiveTo observe the effect of the combination of oxiracetam,alprostadil and clopidogrel in the treatment of acute cerebral infarction(AIS).MethodsA total of 135 AIS patients were randomized to Group A,B,and C,45 cases in each group.Group A was treated with clopidogrel combined with oxiracetam.Group B was treated with clopidogrel combined with alprostadil.Group C was treated with combination of clopidogrel,oxiracetam and alprostadil.The efficacy,cognitive function,inflammatory indicators and adverse reactions of the three groups were compared.ResultsThe curative effect of Group C was significantly superior to that of Group A and Group B(P0.05);The TNF-,hs-CRP and IL-6 levels of Group C were significantly lower than those of Group A and Group B;The MMSE score of Group C was significantly higher than that of Group A and B(P0.05).ConclusionThe combination of oxiracetam,alprostadil and clopidogrel can improve the curative effect,reduce the degree of inflammatory response,and improve cognitive function in the treatment of AIS,without increasing the incidence of adverse reactions.Key words:oxiracetam;alprostadil;clopidogrel;acute cerebral infarction收稿日期：2022-11-26基金项目：湛江市科技计划项目（2021B01055）作者简介：吴景德（1989-），男，学士，主治医师，E-mail:广东医科大学学报3142023年 第41卷许多急性缺血性脑卒中（AIS）患者来院就诊时已错过介入取栓治疗和溶栓的时机，因此使用药物作用于AIS 其他病理环节显得非常重要1。鉴于AIS 发病机制复杂和病情危重，临床上常推荐联合用药2-3。目前研究表明，氯吡格雷联合奥拉西坦方案可减轻AIS患者的再灌注损伤、抑制炎性因子，改善神经功能4。氯吡格雷联合前列地尔方案可通过抑制血小板活性及降低血液黏度，起到改善AIS 患者血流动力学水平，调节患者凝血功能的作用5。但有关奥拉西坦、前列地尔、氯吡格雷三者联合治疗AIS 的疗效是否得到进一步提高目前报道甚少。本研究拟探讨奥拉西坦、前列地尔、氯吡格雷三者联合治疗AIS 的临床价值，旨在为AIS 的治疗提供依据。1资料和方法1.1一般资料选取 2019 年 1 月至 2022 年 9 月在本科室诊治的 135 例 AIS 患者作为研究对象。纳入标准：（1）符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018中的AIS 诊断标准6；（2）初治患者；（3）发病至就医时间48 h；（4）18 岁年龄80 岁；（5）美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为 922 分。排除标准：（1）血管内溶栓或机械取栓者；（2）非血管病因的AIS、脑出血、混合性脑卒中；（3）出血倾向、颅内有占位病变或感染者；（4）肿瘤、血液系统疾病、哺乳、妊娠、痴呆、精神、意识障碍或深度昏迷者；（5）影像学结果（头颅CT 等）显示有陈旧性梗死灶者；（6）对本研究使用药物禁忌者。采用随机数字表法把患者分为A、B、C 组，每组 45 例。A、B、C 组的年龄分别为（60.37.5）、（62.28.1）和（61.47.7）岁，病程分别为（26.52.2）、（26.92.8）和（27.12.4）h，NIHSS 评分分别为（12.63.4）、（12.23.8）和（13.14.0）分。3 组一般情况差异无统计学意义（P0.05）。见表 1。研究经我院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。表 13 组患者一般资料比较（例）组别n 男/女前循环梗死/后循环梗死合并疾病冠心病高血压糖尿病 高血脂A 组 45 27/1829/1610261419B 组 45 22/2327/1814211016C 组 45 24/2131/14112416183 组比较均P0.051.2方法3 组均给予AIS 常规治疗，包括卧床休息、吸氧、纠正电解质紊乱以及控制患者血脂、血压、血糖等。A 组采用氯吡格雷联合奥拉西坦治疗：氯吡格雷（乐普药业股份有限公司，国药准字H20123116）每次剂量为 75 mg，1 次/d。4 g 奥拉西坦（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20100040）与生理盐水 250 mL 混合后静脉输注，1 次/d。B 组采用氯吡格雷联合前列地尔治疗：氯吡格雷的厂家、剂量与A 组相同。2 mL 前列地尔注射液（蓬莱诺康药业有限公司，国药准字H20100179）与生理盐水 10 mL 混合后缓慢静脉推注，1 次/d。C 组采用氯吡格雷、奥拉西坦、前列地尔三者联合治疗。氯吡格雷、奥拉西坦、前列地尔的厂家、剂量均与A、B 组相同。1.3观察指标治疗 7 d 后，采用NIHSS 评分和简易精神状态评定量表（MMSE）分别评估 3 组的疗效和认知功能，采用双抗体夹心ELISA 法检测治疗前和治疗 7 d 后的炎症指标肿瘤坏死因子-（TNF-）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6），同时统计 3 组治疗期间不良反应的发生情况。疗效评价标准7：（1）基本痊愈表现为患者治疗后NIHSS 评分减少90%；（2）显著进步表现为患者治疗后NIHSS 评分减少 46%90%；（3）进步表现为患者治疗后NIHSS 评分减少 18%45%；（4）恶化表现为患者治疗后NIHSS 评分增加18%；（5）无变化表现为患者治疗后NIHSS 评分减少或增加17%。MMSE 评分满分 30 分，分数越低认知功能障碍越 严重8。1.4统计学处理统计软件为SPSS 24.0。计数资料和有序分类资料以例（%）表示。计数资料采用行 列表2检验及其分割法分析数据；有序分类资料比较采用Kruskal-Wallis秩和检验及Nemenyi 秩和检验。计量资料以x-s 表示，采用方差分析和Newman-Keuls 法分析数据。行 列表2检验分割法以=0.0125 为检验水准，其他则以=0.05 为检验水准。2结果 2.1疗效3 组均未出现恶化的病例。C 组的疗效明显优于A、B 组（P0.05），见表 2。表 23 组患者疗效的比较 例（%）组别n基本痊愈显著进步进步无变化A 组455(11.1)28(62.2)9(20.0)3(6.7)B 组457(15.6)23(51.1)11(24.4)4(8.9)C 组a4518(40.0)19(42.2)6(13.3)2(4.5)与A、B 组比较：aP0.05第3 期吴景德，等.奥拉西坦、前列地尔、氯吡格雷三者联合治疗急性脑梗死的临床观察315 表 33 组炎症指标的比较（x-s，n=45）组别TNF-/(g/L)hs-CRP/(mg/L)IL-6/(ng/L)治疗前治疗 7 d 后治疗前治疗 7 d 后治疗前治疗 7 d 后A 组54.46.832.75.9e9.62.55.72.0e64.29.255.97.8eB 组53.26.231.25.3e9.32.16.21.8e63.910.457.78.9eC 组55.67.528.85.6bce10.12.84.62.4ade65.19.551.48.1ade与A 组比较：aP0.05，bP0.01；与B 组比较：cP0.05，dP0.01；与治疗前比较：eP0.012.2炎症指标C 组治疗 7 d 后的TNF-、hs-CRP、IL-6 水平均明显低于A、B 组（P0.05）。治疗 7 d 后，3 组的MMSE 评分均明显高于治疗前，且C 组的变化更显著（P0.05 或 0.01）。见表 4。表 43 组MMSE 量表评分的比较（x-s，n=45，分）组别治疗前治疗 7 d 后A 组16.72.019.72.4cB 组16.92.518.52.1adC 组16.32.720.82.6abc与A 组比较：aP0.05；与B 组比较：bP0.01；与治疗前比较：cP0.01，dP0.05），见表 5。表 53 组不良反应率比较（例）组别n寒战发热恶心腹胀腹痛合计A 组45101024B 组45022116C 组4521332113 组比较均P0.053讨论本研究结果发现，3 组均未出现恶化病例，且无变化的构成比均不超过 10.0%，提示 3 组的治疗方案均有一定的效果。究其原因可能是：（1）血栓形成在AIS 发生和发展中起极其重要的作用，因此抗血小板治疗是AIS 标准治疗方案之一9。氯吡格雷是指南推荐的抗血小板药物，可强效拮抗血小板腺苷二磷酸受体，抑制血栓素合成，促前列环素分泌，减少暴露纤维蛋白结合位点，从而抑制血小板聚集10。（2）奥拉西坦可通过血-脑脊液屏障，刺激特异中枢神经通道，促进合成乙酰胆碱、磷酰乙醇胺、核酸及蛋白质，提升大脑三磷酸腺苷与二磷酸腺苷比值，最终提高脑内能量；此外奥拉西坦可提升脑组织利用葡萄糖的能力，促进脑组织能量代谢，增加脑组织的耐受性；同时可改善大脑皮质联络纤维突触的可塑性，促进功能重建及重组未受损脑组织，有利于AIS 患者的神经功能恢复；奥拉西坦可作用于谷氨酸系统，降低谷氨酸兴奋性的毒性，改善神经功能缺损11-13。（3）前列地尔是前列环素类药物，可激发脂蛋白酶，水解三酰甘油，降低血液黏度和血脂，防止血小板钙化，避免血小板大量聚集；此外前列地尔还能够刺激血管内皮细胞产生组织型纤溶物质，从而提升缺血部位血流总量的灌溉，改善AIS 患者的血液流变学和血液动力学14。目前研究表明，氯吡格雷联合奥拉西坦，以及氯吡格雷联合前列地尔在治疗AIS 的过程中均有协同作用3-4，因此 3 组均有一定的疗效。本研究结果还发现，C 组的疗效明显好于A 组和B 组，分析原因可能如下：氯吡格雷联合前列地尔可明显改善AIS 患者的血脂水平和血液流变学指标，从而有效恢复血流灌注量，减少神经功能缺 损12，15，因此无论是在吡格雷联合奥拉西坦的基础上加入前列地尔，还是在氯吡格雷联合前列地尔的基础上加入奥拉西坦均可提高疗效。脑组织缺血后炎症反应随之启动并参与脑组织的损伤和修复。目前研究表明，炎症反应在AIS 发生、进展中发挥极其重要的作用7。3 组治疗 7 d 后的TNF-、hs-CRP、IL-6 水平均明显低于治疗前，究其机制可能如下：（1）氯吡格雷可通过提高脑部组织的血流量和含氧量，有效减轻炎症反应16；（2）前列地尔可抑制免疫反应，降低肾素-醛固酮系统活性，从而抑制TNF-等炎症因子的释放15；（3）奥拉西坦可抑制脂质过氧化反应，增加蛋白激酶C 活性，从而减轻AIS 患者的炎症反应17。因此，当上述药物联合使用后均可有效降低炎症因子水平。C 组治疗 7 d 后的TNF-、hs-CRP、IL-6 水平均明显低于A 组和B 组，提示奥拉西坦、前列地尔、氯吡格雷三者联合在降低炎症因子水平方面效果最为明显，分析原因可能是奥拉西坦和前列地尔联合使用可进一步降低hs-CRP 等炎症因子的浓度18。广东医科大学学报3162023年 第41卷AIS 除了损伤患者的神经功能外，还对患者的认知功能有较大影响，如处理不当可严重影响患者的生活质量12。3 组治疗 7 d 后的MMSE 评分均明显高于治疗前，这可能与AIS 发生后机体可以修饰认知障碍12，而 3 组的治疗方案均有一定的疗效有关。A 组和C 组治疗 7 d 后的MMSE 评分均明显高于B 组，这可能与奥拉西坦属于促智药物，可作用于中枢胆碱能系统、中枢网状结构、激活糖酵解通路和单胺系统，从而改善AIS 患者的认知功能有关13，19。C 组治疗 7 d后的MMSE 评分明显高于A 组。AIS 之所以出现认知功能障碍，其中一个原因是病灶周围组织低灌注导致脑内代谢下降20，而前列地尔可通过作用于责任血管，提高梗死部位局部血流灌注，同时抑制血小板聚集，提高红细胞变形能力，降低血液黏度，最后改善梗死部位的血液灌注21。3 组的不良反应发生率差异无统计学意义（P0.05），提示奥拉西坦、前列地尔、氯吡格雷三者联合不增加药物的不良反应。综上所述，奥拉西坦、前列地尔、氯吡格雷三者联合治疗AIS 可提高疗效，减轻炎症反应程度，改善认知功能，且不增加不良反应发生率。参考文献：1 FENG X,LI Y,WANG Y,et al.Danhong injection in cardiovascular and cerebrovascular diseases:Pharmacological actions,molecular mechanisms,and therapeutic potentialJ.Pharmacol Res,2019,139(45):62-75.2 肖柏成,彭守仙.丁苯酞联合丹红注射液治疗急性脑梗死的疗效及其对PKC、CRP、PTX3 的影响J.国际检验医学杂志,2020,41(9):1109-1115.3 FAN W,ZHANG Y,LI X,et al.S-oxiracetam facilitates cognitive restoration after ischemic stroke by activating 7nAChR and the PI3K-mediated pathwayJ.Neurochem Res,2021,46(4):888-904.4 王新生,蔡选琨,李建荣,等.奥拉西坦联合氯吡格雷对急性缺血性脑卒中患者再灌注后脑保护作用的临床研究J.中国当代医药,2018,25(4):147-149.5 狄美琪,胡玲玲,王引明,等.氯吡格雷联合前列地尔对急性脑梗死患者疗效、血流动力学及凝血功能水平的影响J.中国医院药学杂志,2019,39(11):1175-1178.6 彭斌,吴波.中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018J.中华神经科杂志,2018,51(9):666-682.7 林智君,尹小健,冼文川,等.丁苯酞软胶囊治疗急性脑梗死的临床效果及对炎症介质的影响J.广东医科大学学报,2017,35(1):12-14.8 洪汉林,苏亚玲,苏嵘,等.MoCA 和MMSE 量表串联用于轻度认知障碍患者的筛查J.中国老年学杂志,2018,38(19):4815-4817.9 LEE H L,KIM J T,LEE J S,et al.Comparative effectiveness of dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel versus aspirin 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