cAMP_CREB信号通路对丙泊酚麻醉致大鼠认知功能损伤、记忆功能的影响及其机制.pdf

234疑难病杂志 2 0 2 4年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2D01】10.396 9/j.i s s n.16 7 1-6 450.2 0 2 4.0 2.0 2 1cAMP/CREB信号通路对丙泊酚麻醉致大鼠认知功能损伤、记忆功能的影响及其机制论著基础吴帮林,张伟，朱荣誉,吴述轩，朱贤林基金项目：湖北省自然科学基金项目（2 0 16 CFB368）作者单位：4450 0 0 湖北恩施，恩施土家族苗族自治州中心医院麻醉科通信作者：朱贤林，E-mail:【摘要】目的探究环腺苷酸/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP/CREB）信号通路对丙泊酚麻醉致大鼠认知功能损伤、记忆功能的影响及机制。方法2 0 2 1年12 月一2 0 2 2 年2 月于湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院动物实验室进行实验。将30 只大鼠按随机数字表法分为对照组、丙泊酚组、8-溴-环腺苷酸（8-Br-cAMP）+丙泊酚组各10 只,8-Br-cAMP+丙泊酚组大鼠注射信号通路激动剂8-Br-cAMP+丙泊酚，丙泊酚组注射丙泊酚，对照组注射0.9%氯化钠。麻醉1d后观察大鼠认知记忆功能变化。结果与对照组比较，丙泊酚组大鼠逃避潜伏期时间延长，穿越平台次数下降(P均 0.0 1）；与丙泊酚组比较,8-Br-cAMP+丙泊酚组大鼠逃避潜伏期时间缩短,穿越平台次数上升（P均 0.0 1）。与对照组比较,丙泊酚组理毛次数、跨格次数、站立次数下降，中央格停留时间延长（P均0.01）；与丙泊酚组比较,8-Br-cAMP+丙泊酚组理毛次数、跨格次数、站立次数上升，中央格停留时间缩短（P均0.01）。与对照组比较,丙泊酚组MDA水平上升,SOD水平下降（P均 0.0 1）；与丙泊酚组比较,8-Br-cAMP+丙泊酚组MDA水平下降,SOD水平上升（P均 0.0 1）。与对照组比较,丙泊酚组cAMP、C REBm RNA 表达量均下降（P均0.01）；与丙泊酚组比较,8-Br-cAMP+丙泊酚组cAMP、C REBm RNA 表达量均上升（P均 0.0 1）。与对照组比较,丙泊酚组cAMP、CREB蛋白相对表达量均下降（P均 0.0 1）；与丙泊酚组比较,8-Br-cAMP+丙泊酚组cAMP、CREB蛋白相对表达量均上升（P均 0.0 1）。结论激活cAMP/CREB信号通路可缓解丙泊酚麻醉造成认知功能损伤及记忆功能下降,其机制可能与氧化应激反应受到调节有关。【关键词】丙泊酚；环腺苷酸/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白；认知功能；记忆功能；氧化应激；大鼠【中图分类号】R614The effects and mechanisms of the cAMP/CREB signaling pathway on cognitive and memory impairment induced bypropofol anesthesia in rats Wu Banglin,Zhang Wei,Zhu Rongyu,Wu Shuxuan,Zhu Xianlin.Department of Anesthesiolo-gy,the Central Hospital of Enshi Tujia and Miao Autonomous Prefecture,Hubei Province,Enshi 445000,ChinaCorresponding author:Zhu Xianlin,E-mail:343205560 Funding program:Hubei Provincial Natural Science Foundation Project(2016CFB368)Abstract】O b j e c t i v e T o e x p l o r e t h e e f f e c t s a n d me c h a n i s ms o f t h e c A M P/CREB s i g n a l i n g p a t h w a y o n c o g n i t i v eand memory impairment induced by propofol anesthesia in rats.Methods From December 2021 to February 2022,an experi-ment was conducted in the Animal Laboratory of Enshi Tujia and Miao Autonomous Prefecture Central Hospital in HubeiProvince.Thity rats were randomly divided into a control group,a propofol group,and a group of 10 rats each containing8-Br-cAMP and propofol.The 8-Br-cAMP+propofol group was injected with the signal pathway agonist 8-Br-cAMP+propofol,while the propofol group was injected with propofol and the control group was injected with 0.9%sodium chlo-ride.Observe the changes in cognitive and memory function of rats after 1 day of anesthesia.Results Compared with thecontrol group,the propofol group rats had a longer escape latency time and a lower number of crossing platforms(P0.01for all;Compared with the propofol group,the rats in the 8-Br-cAMP+propofol group had a shorter escape latency timeand an increase in the number of crossing platfoms(P0.01 for all.Compared with the control group,the propofol grouphad a decrease in the number of grooming sessions,cross grid sessions,and standing sessions,while the central grid staytime was prolonged(P0.01 for all);Compared with the propofol group,the 8-Br-cAMP+propofol group showed an in-【文献标识码】A疑难病杂志2 0 2 4 年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2crease in grooming frequency,cross grid frequency,and standing frequency,while the central grid residence time was short-ened(P0.01).Compared with the control group,the MDA level in the propofol group increased while the SOD level de-creased(P0.01 for all);Compared with the propofol group,the 8-Br-cAMP+propofol group showed a decrease in MDAlevels and an increase in SOD levels(all P0.01).Compared with the control group,the mRNA expression levels of cAMPand CREB in the propofol group decreased(P0.01);Compared with the propofol group,the expression levels of cAMPand CREB mRNA in the 8-Br-cAMP+propofol group increased(P0.01).Compared with the control group,the relative ex-pression levels of cAMP and CREB proteins in the propofol group decreased(P0.01);Compared with the propofol group,the relative expression levels of cAMP and CREB proteins in the 8-Br-cAMP+propofol group increased(P 1 cm)进行统计记录,每只大鼠完成测试后场地采用7 5%乙醇进行擦拭。1.3.4病理学观察：于上述实验完成后,将大鼠麻醉后处死，获取大鼠海马组织，制成标本，-8 0 保存。海马组织通过梯度酒精脱水、石蜡包埋后将其切薄片，厚5m，烘干后脱蜡,采用梯度酒精、蒸馏水行水化及洗涤，之后使用HE染色，于光学显微镜下对大鼠海马组织病理形态变化进行观察。1.3.5海马组织氧化应激指标水平检测：取1.3.4中保存待检海马组织，按照试剂盒说明书制作海马组织匀浆,离心留取上清液，通过ELISA法检测各组大鼠海马组织丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平。ELISA试剂盒由常州贝源鑫生物科技有限公司提供。1.3.6海马组织cAMP、C REBm RNA 表达量检测：取1.3.4中保存待检海马组织，提取总RNA，以实时荧光定量法鉴定cAMP、C REBm RNA 表达量，海马组织中的RNA使用Takara逆转录试剂盒逆转录为cDNA，引物序列采用Primer5.0软件设计,启动PCR仪。通过2-AC方法计算出cAMP、CREB的mRNA表达量。1.3.7海马组织cAMP、CREB蛋白检测：大鼠海马组织中蛋白依照组织蛋白提取试剂盒说明进行萃取，cAMP、C REB表达量通过Western Blot法进行检测，于每孔加人海马组织蛋白8 0 g后进行SDS-PDCE电泳,电泳结束后将蛋白电转至PVDF膜上,5%脱脂奶粉对PVDF膜进行封闭，cAMP、CREB一抗（1：1000）于摇床上室温孵育12 0 min，完成后采用TBST洗膜3次，5min/次，后将cAMP、CREB二抗（1：1000）于摇床上室温孵育6 0 min，完成后采用TBST洗膜3次，10 min/次，化学发光显影采用ECL，以GAPDH为内参,相对条带灰度光密度值采用Image J软件分析。1.4统计学方法采用SPSS19.0统计软件包进行组别对照组丙泊酚组8-Br-cAMP+丙泊酚组F值P值注：与对照组比较，P0.01;与丙泊酚组比较，bP0.01。疑难病杂志 2 0 2 4 年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2数据统计分析处理。符合正态分布的计量资料以xs描述，多组间比较采用方差分析，2 组间比较采用LSD-t检验。P0.05为差异有统计学意义。2结 果2.13组大鼠一般情况观察对照组大鼠大小便、进食、活动正常，反应灵敏，毛发光亮、颜色正常；丙泊酚组大鼠脱毛明显，毛发无光泽，反应及行动迟缓，精神萎靡;8-Br-cAMP+丙泊酚组大鼠相对活泼好动，毛发光亮，进食正常，脱毛不明显。2.23组大鼠Morris水迷宫测试结果比较与对照组比较,丙泊酚组大鼠逃避潜伏期时间延长,穿越平台次数下降（P0.01）；与丙泊酚组比较,8-Br-cAMP+丙泊酚组大鼠逃避潜伏期时间缩短，穿越平台次数上升(P0.01),见表1。表13组大鼠Morris水迷宫测试结果比较（xs）Tab.1 Comparison of Morris water maze test results among threegroups of rats组别对照组丙泊酚组8-Br-cAMP+丙泊酚组F值P值注：与对照组比较,*P0.01;与丙泊酚组比较，P0.01。2.33组大鼠旷场分析比较与对照组比较,丙泊酚组理毛次数、跨格次数、站立次数下降，中央格停留时间延长（P0.01）；与丙泊酚组比较,8-Br-cAMP+丙泊酚组理毛次数、跨格次数、站立次数上升，中央格停留时间缩短（P0.01）,见表2。2.43组大鼠海马组织病理学变化比较对照组大鼠海马区细胞基本无坏死,且分布均匀;丙泊酚组大鼠海马区细胞数量缺失明显且分布散乱，坏死细胞较多；8-Br-cAMP+丙泊酚组大鼠海马区细胞坏死细胞较少,且分布均匀,见图1。表2 3组大鼠旷场分析比较（xs）Tab.2(Comparison of open field analysis among three groups of ratsn理毛次数（次）104.29 1.02101.80 0.36a103.18 0.59b2.9790.001n逃避潜伏期(s)穿越平台次数（次）106.23 1.021024.59 2.17a1013.57 1.59b12.2870.001中央格停留时间（s）跨格次数（次）4.300.5842.89 10.036.72 1.12 a25.63 6.18a5.67 0.69b34.72 8.60b4.8061.9550.0010.0014.29 1.061.58 0.27a2.92 0.74h3.3510.001站立次数（次）12.13 2.576.01 0.72a10.12 1.25b2.2240.001疑难病杂志2 0 2 4年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2237对照组图1光镜下大鼠海马区组织病理变化对照（HE染色，2 0 0)Fig.1 Comparison of pathological changes in rat hippocampal tissue under light microscopy(HE staining,200)2.53组大鼠海马组织氧化应激指标比较组比较,丙泊酚组MDA水平上升,SOD水平下降(P0.01);与丙泊酚组比较,8-Br-cAMP+丙泊酚组MDA水平下降,SOD水平上升(P0.01),见表3。表33组大鼠海马组织氧化应激指标水平比较（s）Tab.3Comparison of oxidative stress index levels in hippocampaltissue of three groups of rats组别对照组丙泊酚组8-Br-cAMP+丙泊酚组F值P值注:与对照组比较，P0.01;与丙泊酚组比较,bP0.01。2.63组大鼠海马组织cAMP、CREBm RNA 表达量比较与对照组比较,丙泊酚组cAMP、CREBmRNA 表达量均下降(P0.01);与丙泊酚组比较,8-Br-cAMP+丙泊酚组cAMP、CREB m RNA 表达量均上升（P0.01),见表4。表43组大鼠cAMP、CREBmRNA 表达量比较（xs)Tab.4(Comparison of cAMP and CREB mRNA expression levelsamong three groups of rats组别对照组丙泊酚组8-Br-cAMP+丙泊酚组F值P值注：与对照组比较，P0.01;与丙泊酚组比较，P0.01。2.73组大鼠海马组织cAMP/CREB信号通路相关蛋白相对表达量比较与对照组比较，丙泊酚组丙泊酚组交与对照cAMP、CREB蛋白相对表达量均下降（P0.01）；与丙泊酚组比较,8-Br-cAMP+丙泊酚组cAMP、CREB蛋白相对表达量均上升（P0.01），见表5、图2。表53组大鼠海马组织cAMP/CREB信号通路相关蛋白相对表达量比较（元s)Tab.5Comparison of relative expression levels of cAMP/CREBsignaling pathway related proteins in hippocampal tissuenMDA(mol/L)102.61 0.78104.90 1.034103.54 0.90b2.4690.001nCAMP101.00 0.01100.40 0.06 a100.68 0.10b10.0690.0018-Br-cAMP+丙泊酚组SOD(U/ml)of three groups of rats76.03 10.27组别51.03 6.03a对照组66.72 8.40 b丙泊酚组2.2198-Br-cAMP+丙泊酚组0.001F值P值注：与对照组比较，P0.01;与丙泊酚组比较，bP0.01。三CAMP一二CREBGAPDH图2 3组大鼠海马组织cAMP/CREB信号通路相关蛋白WB图CREBFig.2WB diagram of cAMP/CREB signaling pathway related1.00 0.01proteins in the hippocampus of three groups of rats0.35 0.04a0.62 0.07 b16.9940.001n101010对照组3 讨 论丙泊酚是在临床各科手术麻醉中广泛应用的新型静脉麻醉药，但有学者认为,丙泊酚可能造成长时期行为改变,记忆、学习功能异常等8-9。本研究通过尾静脉注射丙泊酚模拟临床丙泊酚麻醉过程,发现丙泊酚麻醉可延长逃避潜伏期及中央格停留时间，减少穿越cAMP1.00 0.010.28 0.03 a0.59 0.06b21.3150.001丙泊酚组8-Br-cAMP+丙泊酚组CREB1.00 0.010.42 0.05 40.70 0.08b11.7670.001238平台、理毛、跨格、站立次数,其结果与既往研究中丙泊酚诱导大鼠认知功能损伤结果相符10 。本研究结果显示,8-Br-cAMP+丙泊酚组逃避潜伏期时间短于丙泊酚组,穿越平台次数多于丙泊酚组，中央格停留时间短于丙泊酚组,理毛、跨格、站立次数多于丙泊酚组。水迷宫实验基本原理是利用鼠类本能寻找水中休息场所、先天游泳能力，判断其记忆、学习能力，近年来逐渐应用于大鼠认知功能的评估中1-13。旷场分析实验的原理是基于动物活动具有畏惧、趋避空旷场地、探索新环境，可反映出动物面对新环境时的情绪变化、习惯、探究行为，其中理毛、跨格、站立可对动物自身兴奋性、新环境满意程度进行反映,理毛、跨格、站立次数随兴奋性、满意度的提升而增加；中央格停留时间可反映动物认知空间的能力,正常情况下动物可避开空旷环境活动，因此可迅速离开中央格，若其新环境认知能力较差或存在认知功能障碍则可延长其中央格停留时间14-16 。上述结果均提示激活cAMP/CREB信号通路可改善丙泊酚麻醉造成的大鼠兴奋性、环境适应力下降，提升认知、记忆能力。有关学者研究发现17-19,激活cAMP/CREB信号通路可控制阿尔茨海默症造成的认知障碍,且可改善衰老大鼠模型认知能力，其机制可能与清除氧自由基有关。本研究重点在于进一步明确cAMP/CREB信号通路对丙泊酚麻醉致认知功能损伤及记忆功能的影响,结果显示,与对照组比较,丙泊酚组MDA水平上升,SOD水平下降，但8-Br-cAMP+丙泊酚组MDA水平低于丙泊酚组,SOD水平高于丙泊酚组，此外本研究HE染色结果显示丙泊酚组大鼠海马区细胞数量缺失明显且分布散乱,坏死细胞较多,8-Br-cAMP+丙泊酚组大鼠海马区细胞坏死较少,且分布均匀。提示丙泊酚可造成海马组织内氧化应激水平上调，进而引发认知功能损伤及记忆功能下降,而激活cAMP/CREB信号通路可缓解氧化应激损伤,其结果与既往研究结果基本一致。分析其原因为：海马组织是负责储存信息的大脑边缘系统部分，为记忆、学习的关键部位，当遭受氧化应激损伤时可造成海马神经细胞调亡，从而影响了认知、记忆能力2 0-2 。麻醉药品可造成小胶质细胞大量活化,促进氧自由基产生，使得MDA水平上升,SOD水平下降,氧化应激反应加剧2 3。cAMP/CREB信号通路在中枢神经系统中具有重要作用,可参与人类学习、记忆密切相关的神经细胞存活、分化，且可调节氧化应激反应2 4。以上结果均提示cAMP/CREB信号通路可能通过调控氧化应激反应影响丙泊酚麻醉大鼠的认知功能、记忆功能。疑难病杂志 2 0 2 4 年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2综上所述,丙泊酚麻醉后大鼠伴随逃避潜伏期时间、中央格停留时间延长，穿越平台次数、理毛次数、跨格次数、站立次数下降等表现，经cAMP/CREB信号通路激动剂8-溴-环腺苷酸干预后可改善上述情况,其机制可能与调节海马组织氧化应激反应有关。利益冲突：所有作者声明无利益冲突作者贡献声明吴帮林：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；张伟：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；朱荣誉：提出研究思路，分析试验数据；吴述轩：课题设计，论文审核；朱贤林：进行统计学分析,论文审核参考文献1 Xia C,Zhao Z,Yu L,et al.The role of the central histaminergic sys-tem in emergence from propofol anesthesia in rats model J.AnnPalliat Med,2021,10（6):6 0 6 7-6 0 7 8.D 0 I:10.2 10 37/a p m-20-2594.2 KKiefer D,Muller-Wirtz LM,Maurer F,et al.Intravenous propofol,ket-amine(ketofol)and rocuronium after sevoflurane induction provideslong lasting anesthesia in ventilated rats J.Exp 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