对乙酰氨基酚注射液大生产工艺研究_吴仁德.pdf

64分析与应用2023 年第 3 期（总第 167 期）对乙酰氨基酚注射液大生产工艺研究吴仁德，肖昱，段锋，梁国嫔*（江西省药品检查员中心，江西南昌，330000）摘 要：目的：对对乙酰氨基酚注射液的制备工艺和产品常温放置下的稳定性进行研究，制定切实可行的大生产工艺。方法：通过单因素考察确定制剂的搅拌溶解时间，灭菌工艺，最适 pH 值等，筛选出最优工艺条件，用高效液相色谱法测定其含量，并对在最优工艺条件下生产的成品进行稳定性考察，验证工艺路线的稳定性和可行性。结果：对乙酰氨基酚注射液制备工艺最优条件为搅拌溶解时间为 60min，控制产品 pH 值在5.0 与 6.0 之间，115热压灭菌 30min，可以成功制得对乙酰氨基酚注射液，产品规格为 2ml：0.25g。此产品在常温下密封放置 6 个月稳定性良好。结论：优化后的对乙酰氨基酚注射液生产工艺稳定可行，成品质量稳定可控，适用于工业化大生产。关键词：对乙酰氨基酚注射液；大生产工艺；稳定性中图分类号：TQ463 文献标志码：A 文章编号：1008-3103（2023）03-0064-04Study on the Production Process of Acetaminophen InjectionWuRen-de，XiaoYu，DuanFeng，LiangGuo-pin*（JiangxiDrugInspectionCenter，NanchangJiangxi330000，China）Abstract：Objective：Tostudythepreparationprocessofacetaminopheninjectionandthestabilityoftheproductatroomtemperature，andtodevelopafeasiblelarge-scaleproductionprocess.Methods：Thestirringdissolutiontime，sterilizationprocessandoptimalpHvalueofthepreparationweredeterminedbysinglefactorinvestigation，andtheoptimalprocessconditionswereselected.Thecontentwasdeterminedbyhighperformanceliquidchromatography.Thestabilityofthefinishedproductproducedundertheoptimalprocessconditionswasinvestigatedtoverifythestabilityandfeasibilityoftheprocessroute.Results：Theoptimalconditionsforthepreparationofacetaminopheninjectionwereasfollows：thestirringdissolutiontimewas60min，thepHvalueoftheproductwascontrolledat5.06.0，andthehotpressingsterilizationwas30minat115.Theacetaminopheninjectionwassuccessfullyprepared，andtheproductspecificationwas2ml：0.25g.Thisproducthasgoodstabilityatroomtemperaturefor6months.Conclusion：Theoptimizedproductionprocessofacetaminopheninjectionisstableandfeasible，andthequalityofthefinishedproductisstableandcontrollable，whichissuitableforindustrialproduction.Keywords：Acetaminopheninjection；largeproductionprocess；stability基金项目：江西省药品监督管理局科研项目（2022GL08）。作者简介：吴仁德（1985），男，硕士研究生，工程师，从事药品检查和检验工作；通讯作者：梁国嫔（1977），女，本科，副主任药师，从事药品检查和检验工作。0 引言对乙酰氨基酚俗称扑热息痛，为最常用的非甾体抗炎解热镇痛药，该产品为环氧化酶抑制剂，通过选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，可使外周血管扩张、出汗而达到解热作用。其于 1878 年首次合成，1893 年用于临床，但直到 1949 年才得到普遍应用1。2010 年 11 月，美国 FDA批准了 Cadence制药有限公司开发的对乙酰氨基酚大容量注射剂DOI:10.14127/ki.jiangxihuagong.2023.03.025652023 年 6 月对乙酰氨基酚注射液大生产工艺研究Ofirmev，用于退热，以及治疗轻至中度疼痛和辅助阿片类止痛药物治疗中至重度疼痛2-3。对乙酰氨基酚等退烧药是家庭必备药品，其对于成人和儿童的解热、镇痛效果较好4-6。因为对乙酰氨基酚的结构中具有酚羟基和乙酰氨基，在水溶液中容易水解形成对氨基酚，而对氨基酚又容易降解成醌亚胺，所以对乙酰氨基酚在水溶液中是不稳定的，这使其不宜被制成注射液。但注射液具有起效快，适用于不能口服的患者等优点，在临床应用中占有重要地位，因此研究对乙酰氨基酚注射液的制备方法，以满足临床上对注射液的需求是很有必要的，加之对乙酰氨基酚原料的生产工艺简单稳定、质量可控，以及广阔的临床实际需要，研制生产本品能够产生很好的社会效益7-11。因此，探索出一种稳定、切实可行的对乙酰氨基酚注射液大生产工艺很有必要。1 仪器与试剂1.1 仪器BT25S（赛多利斯电子天平）（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；KQ-500E 超声仪（昆山市超声仪器有限公司）；FE28 型 pH 计（梅特勒-托利多）；岛津 20A 高效液相色谱仪岛津（中国）有限公司；十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱（2504.6mm，5m，Phenomenex）；Master-splusUVF 超纯水机（上海和泰仪器有限公司）；HH-8 系列数显恒温水浴锅（江苏科析仪器有限公司）。1.2 试剂对乙酰氨基酚（CN-2003097，连云港康乐药业有限公司）；苯甲醇（20200202，成都华邑药用辅料有限责任公司）；聚乙二醇 400（20191009，南京威尔药业股份有限公司）；磷酸二氢钠（200201，四川金山制药有限公司）；磷酸氢二钠（20191201，成都华邑药用辅料有限责任公司）；亚硫酸氢钠（20191002，成都华邑药用辅料有限责任公司）；对乙酰氨基酚对照品（100018-201610；中国食品药品检定研究院）；对氨基酚（100802-201604；中国食品药品检定研究院）；甲醇（色谱纯，20191218046；山东禹王和天下新材料有限公司）；醋酸铵（分析纯；1404201；西陇化工股份有限公司）。2 方法与结果2.1 生产工艺的筛选2.1.1 药物搅拌溶解性考察分别在搅拌溶解 30min、40min、50min、60min、80min、100min、120min 后的药液中进行取样。按照中华人民共和国药典规定的方法，对药液中的对乙酰氨基酚性状、澄明度和含量进行检测，以确认搅拌溶解的时间。结果见表 1。表 1 搅拌溶解时间对对乙酰氨基酚注射液的影响搅拌溶解时间性状澄明度含量（%）30min无色混浊液体不合格65.9540min无色略带混浊液体不合格75.5350min无色略带混浊液体不合格85.5260min无色澄明液体合格99.7580min无色澄明液体合格99.86100min无色澄明液体合格99.89120min无色澄明液体合格99.91对搅拌溶解时间的考察结果表明：对乙酰氨基酚在搅拌 60min 后，其性状、澄明度和含量达到质控要求，且随着时间延长，其含量一直处于平台期，无明显变化。故工艺生产过程中搅拌溶解时间应大于 60min。2.1.2 灭菌温度的考察配制对乙酰氨基酚注射液，分为 5 份，分别于105、110、115、121条件下热压灭菌，考察各种温度条件下，对乙酰氨基酚注射液的稳定性。结果见表 2。表 2 灭菌温度对对乙酰氨基酚注射液的影响灭菌温度性状pH 值热原含量（%）灭菌前无色澄明液体符合规定符合规定101.95105无色澄明液体符合规定符合规定101.62110无色澄明液体符合规定符合规定101.64115无色澄明液体符合规定符合规定101.63121无色澄明液体符合规定符合规定100.41结果表明：在 105、110、115三种温度下灭菌 30min，对乙酰氨基酚注射液含量无明显变化，为保证产品在灭菌效果符合要求的同时又不过度灭菌，生产中确认采用 115热压灭菌 30min。2.1.3 pH 范围的考察对乙酰氨基酚在酸性或碱性条件下会发生降解，影响产品的疗效并可能会增加毒性，中华人民共和国药典2020 年版二部对对乙酰氨基酚注射液的 pH值要求为 4.56.5。本研究据此配制对乙酰氨基酚注射液，分为 5 份，用磷酸氢二钠调节 pH 分别为 4.5、662023 年第 3 期（总第 167 期）5.0、5.5、6.0、6.5，于 115灭菌 30min，考察灭菌前后各处方的稳定性（pH 值及有关物质的变化）。结果见表 3。表 3 不同 pH 值处方灭菌前后质量指标对比结果项目灭菌前灭菌后pH值有关物质（%）含量（%）pH 值有关物质（%）含量（%）处方 14.480.021100%4.510.09898.75处方 25.065.030.03499.56处方 35.535.510.02899.52处方 46.056.080.02699.67处方 56.546.490.06498.71结果表明：对乙酰氨基酚注射液灭菌后有关物质有所增加，但呈现出随着 pH 值增大而稳定的趋势，同时其含量在灭菌前后无明显变化，故初步选择对乙酰氨基酚的配制 pH 值为 5.0 与 6.0 之间。表 4 对乙酰氨基酚注射液 pH 值考察结果项目及时间处方性状澄明度 pH 值有关物质（%）含量（%）0d1无色澄明液体合格4.540.07998.212无色澄明液体合格5.050.02899.553无色澄明液体合格5.580.02199.614无色澄明液体合格6.020.02599.785无色澄明液体合格6.540.06698.48高温10d1无色澄明液体合格4.510.15795.732无色澄明液体合格5.040.09599.513无色澄明液体合格5.580.09499.704无色澄明液体合格6.010.09399.675无色澄明液体合格6.450.14996.45光照10d1无色澄明液体合格4.540.09697.882无色澄明液体合格5.070.07399.653无色澄明液体合格5.520.07299.664无色澄明液体合格6.050.07999.735无色澄明液体合格6.560.09398.08为进一步探讨在不同 pH 条件下配制的对乙酰氨基酚的稳定性，本研究对其进行高温和光照的影响因素实验。实验过程为：配制对乙酰氨基酚注射液，分为5 份，用磷酸氢二钠调节 pH 值分别为 4.5、5.0、5.5、6.0、6.5，于 115灭菌 30min 后，将上述 5 种溶液分别作高温（60）和光照（4500lx）影响因素实验，考察对乙酰氨基酚注射液各项指标的变化。结果见表 4。结果表明：对乙酰氨基酚注射液的性状和澄明度在各 pH 值范围内受高温和光照影响可以忽略不计，但有关物质和含量在 pH 值为 5.06.0 时比较稳定，故确定本品工业大生产的合理 pH 值范围为 5.06.0。2.2 制备工艺2.2.1 处方见表 5。表 5 处方原辅料名称处方量对乙酰氨基酚12.5g聚乙二醇 40035ml亚硫酸氢钠0.1g磷酸二氢钠0.1g苯甲醇1ml磷酸氢二钠0.05g注射用水加至 1000ml2.2.2 制备在 50 万毫升配料罐中加入配制量的 30%的注射用水，加入处方量的聚乙二醇 400 后，投入处方量的原粉，搅拌溶解。再加入处方量的苯甲醇、亚硫酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等辅料，加注射用水至处方量。取样测定药液含量和 pH，待检测合格后，用 0.22m 的微孔滤膜滤过，脱气，灌封，115热压灭菌 30min，即得。2.3 对乙酰氨基酚含量测定122.3.1 色谱条件色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱（1504.6mm，5m）；流动相：0.05mol/L醋酸铵溶液-甲醇（85：15）；柱温：40；流速：1.0mL/min，进样量：10.0ul；检测波长：257nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于2000。2.3.2 测定方法精密称取本品约 12.5mg，置于 100mL 容量瓶中，加流动相使之溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密称取对乙酰氨基酚对照品约12.5mg，置于 100mL 容量瓶中，加流动相使之溶解，672023 年 6 月对乙酰氨基酚注射液大生产工艺研究本研究通过对三批次产品的 6 个月稳定性考察，发现其 pH 值、有关物质、含量等主要参数都无明显变化，结果表明：对乙酰氨基酚注射液室温贮存质量稳定。3 结论本实验通过单因素考察确定制剂的搅拌溶解时间、灭菌工艺、最适 pH 等，筛选出最优工艺条件，并根据确定的条件对其进行稳定性考察，使用液相色谱法对对乙酰氨基酚的含量进行测定，实验结果表明：该优化后的对乙酰氨基酚注射液生产的处方与工艺重复性良好，参数明确，质量可控，所建立的质量检测方法准确可靠，适用于工业化大生产。参 考 文 献1 伍灿，刘代顺.对乙酰氨基酚与哮喘发病的相关研究进展J.实用医学杂志，2015，31（5）：854-855.2 黄世杰.FDA 批准对乙酰氨基酚注射液J.国际药学研究杂志，2011，38（2）：160.3 马培奇.美 FDA 批准静脉推注用对乙酰氨基酚制剂Ofirmev 治疗疼痛和退热J.上海医药，2011，32（2）：95.4 路晶慧，解鑫赫，刘润红，等.对乙酰氨基酚儿童用药认知情况调查研究J.儿科药学杂志，2022，28（11）：18-21.5 苏英，张宗林，李俊生，等.儿童新型冠状病毒肺炎治疗药物的合理应用及药学监护J.儿科药学杂志，2021，27（10）：54-58.6 罗新娟，马蕊，闫宙洁.布洛芬混悬液联合对乙酰氨基酚治疗小儿高热的临床疗效J.当代医学，2022，28（18）：131-133.7 叶静，张晓宇，方群，等.对乙酰氨基酚注射液制备工艺及稳定性研究J.云南化工，2019，46（1）：59-61.8 王静，王华丽，臧恒昌.对乙酰氨基酚合成方法的研究进展J.食品与药品，2010，12（9）：354-356.9 韩飞，赵志东.对乙酰氨基酚注射剂的工艺及质量研究J.现代医药卫生，2007，23（23）：3478-3479.10 崔雪妹.对乙酰氨基酚注射液制备工艺、质量控制及特殊安全性研究D.石家庄：河北医科大学，2015.11 焦玉金，李长军，刘全亮，等.正交试验设计优化对乙酰氨基酚大容量注射液的处方工艺J.药学研究，2013，32（5）：277-279.12 高翔，王涛，贾首前，等.HPLC 法测定小儿酚氨咖敏颗粒中对乙酰氨基酚含量J.世界最新医学信息文摘，2019，19（78）：266.并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；按照高效液相测定法（中国药典2020 年版四部通则 0512）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L 醋酸铵溶液-甲醇（85：15）为流动相；检测波长为 257nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于2000。本品含对乙酰氨基酚（C8H9NO2）应为标示量的 95.0%105.0%。2.4 初步稳定性实验为确定在初步制定的处方和工艺条件下，生产出的对乙酰氨基酚注射液的稳定性，为后期制定本产品有效期提供科学依据，故本研究根据初步确定的工艺生产三批样品，做室温留样稳定性试验，结果见表 6。表 6 对乙酰氨基酚注射液室温留样试验稳定性试验结果批号时间（月）性状pH 值含量（%）有关物质（%）热原不溶性微粒2205030无色澄明液体5.54101.120.021合格合格3无色澄明液体5.5299.78.0.029合格合格6无色澄明液体5.5399.520.029合格合格2205040无色澄明液体5.0799.870.027合格合格3无色澄明液体5.0998.320.031合格合格6无色澄明液体5.1398.210.032合格合格2205050无色澄明液体6.03100.210.022合格合格3无色澄明液体6.05100.050.027合格合格6无色澄明液体6.0899.630.029合格合格