Wnt_β联蛋白信号通路在纤维化疾病中的研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学/联蛋白信号通路在纤维化疾病中的研究进展霍雷张全兵周云(安徽医科大学第二附属医院康复医学科合肥):/基金项目:安徽省卫生健康科研项目()安徽医科大学第二附属医院国家自然科学基金孵育计划()安徽医科大学高峰学科(临床医学)学科建设项目安徽医科大学学科建设项目通信作者:周云:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:纤维化疾病涉及肝脏、肺、皮肤、肾脏、心脏等器官以器官组织内纤维结缔组织增多、实质细胞减少为主要病理改变持续进展可致器官结构破坏和功能减退甚至导致器官衰竭严重威胁人类生命健康 近年认为/联蛋白()信号通路可能在多种组织纤维化进展过程中发挥调控作用因此调控/信号通路可能有助于减缓纤维化疾病进展或逆转纤维化进程但目前其具体作用机制尚不清楚 未来深入研究/信号通路在纤维化疾病中的作用机制及其调控靶点将为纤维化疾病的临床治疗提供新策略关键词:纤维化/联蛋白信号通路转化生长因子上皮间充质转化 /:.:././.:/纤维化是由持续感染、手术、创伤或长时间关节固定而引起的结缔组织生物合成失调其作为一种结缔组织疾病可发生于机体各组织器官并破坏正常的细胞外组织 最终纤维化会损害组织的结构及其机械或生化功能 纤维化在多器官疾病的发生和发展中有重要意义而纤维化进程受多种信号通路调控 纤维化持续进展可致器官结构破坏和功能减退甚至导致器官衰竭因此抑制或逆转纤维化进程成为目前纤维化疾病的研究重点/联蛋白()信号通路是一种高度保守的细胞信号系统其在纤维化(关节挛缩等)调控中发挥重要作用 信号通路在纤维化中的作用复杂主要包括 个支路其中/信号通路是经典信号通路/信号通路中不同分子的作用可能相反但具体机制仍不清楚 除单独发挥作用外/超家族成员的表达还可被转化生长因子()信号诱导且两者可发挥协同作用 另有研究发现 信号通路中的关键因子医学综述 年 月第 卷第 期 可被一些在纤维化疾病中差异表达的微(/)靶向这强调了 信号通路在纤维化疾病中的作用 现就/信号通路在纤维化疾病中的研究进展予以综述以期为有效防治纤维化疾病提供理论借鉴和指导思路/信号通路概述/信号通路对组织再生和修复至关重要它涉及 蛋白和 蛋白的相互作用可调控基因表达参与多个生物学过程 在正常情况下 蛋白与细胞膜上的受体结合激活下游信号转导分子如(属于细胞黏附蛋白)作为其中重要的分子在非激活状态下被细胞质中的蛋白复合物捕获并被标记为降解 蛋白与受体结合会激活一系列信号转导通路最终导致 脱离蛋白复合物并在细胞质中积累随后进入细胞核 在细胞核中积累的 与转录因子相互作用促进特定基因的转录这些基因编码了多种调节细胞增殖、分化和生存的蛋白 因此/信号通路的激活可以影响细胞的命运和功能在各种纤维化疾病的发生和发展过程中发挥重要作用/信号通路复杂且重要其参与了成纤维细胞增殖和转化的调节并可能通过调控基质合成和降解的平衡促进胶原沉积调节组织纤维化的进程在肺、肝脏、心脏、肾脏、皮肤等器官组织纤维化疾病中发挥重要的调节作用 深入研究/信号通路有助于了解其具体机制及调控方式并为开发有效的纤维化疾病治疗策略提供基础 因此需要开展更多研究以验证相关实验研究结果并将其转化为实际临床应用/信号通路与纤维化疾病./信号通路与肺纤维化 特发性肺纤维化()是最常见的肺纤维化其最初特征为肺泡上皮细胞损伤随后发生上皮间充质转化()以及过度的成纤维细胞迁移、活化和增殖同时伴随细胞外基质()重塑 其中 形成的成纤维细胞在肺纤维化中起重要作用 终末分化的气道上皮细胞可以发生 从而形成纤维组织并促进纤维化进展 因此抑制 过程可能是治疗纤维化疾病的方向之一 是极其复杂的生物学过程/信号通路是 的重要影响因素之一/信号通路的异常激活或抑制与纤维化的进展密切相关 通过与细胞膜上的受体结合抑制糖原合酶激酶()的表达阻止 的降解并将细胞质中过度积累的 转移到细胞核中从而激活/信号通路并诱导调控一系列下游靶基因的表达最终导致 等研究发现/信号通路可在硅沉着病相关 期间被激活阻断该通路可抑制二氧化硅引起的肺纤维化在 模型中腺苷 受体()表达降低激活 可逆转 过程推测 可能是硅沉着病肺上皮细胞发生 的重要调节剂可见 通过调节/信号通路抑制肺纤维化和 激活 可通过抑制/信号通路逆转 此外 等对肺纤维化小鼠模型的研究表明肺部同源结构域相互作用蛋白激酶 上调后和间充质标志物的表达降低肺纤维化减弱表明同源结构域相互作用蛋白激酶 可抑制/信号通路从而减轻肺纤维化肺组织型纤溶酶原激活物()可激活涉及胞外信号调节激酶/、核糖体 蛋白激酶、磷酸化和细胞周期蛋白 诱导的一系列增殖信号事件从而促进肺成纤维细胞增殖 等的研究显示小鼠 模型中 的表达显著增加表明 可能在肺纤维化进展中发挥关键作用此外 可调节 的活性进而调控/信号通路从而促进肺成纤维细胞增殖并激活 中的/信号通路 综上/信号通路在肺纤维化进程中发挥重要作用调控/信号通路可减轻肺纤维化这为肺纤维化的治疗提供新的策略./信号通路与肝纤维化 肝纤维化是肝反复损伤再修复的结果 的过度沉积是肝纤维化的主要特征 肝纤维化作为慢性肝病的结果涉及各种慢性肝损伤肝星状细胞()的活化是肝纤维化进展的重要环节肝损伤或微环境刺激可诱导 的活化和增殖医学综述 年 月第 卷第 期 从而导致 的大量合成在肝纤维化中发挥重要作用 受损细胞分泌的损伤相关分子模式和活性氧通过库普弗细胞、细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞的作用直接或间接激活静止的 进而活化 产生 最终 沉积导致肝纤维化发生抑制卷曲蛋白、散乱蛋白、破坏复合物、核 可能是一种调节/信号通路的策略 快速治疗或消除可能引发肝炎的疾病可能会促进活化 的凋亡或失活而活化 的减少可降低金属蛋白酶组织抑制物()表达进而提高基质金属蛋白酶()活性并导致累积的 成分降解 然而慢性肝炎会永久激活 并导致 的显性表达 等研究表明 反应元件结合蛋白/相互作用抑制剂(如)可促进肝纤维化的消退并使肝内白细胞中、和 水平升高此外巨噬细胞与 和 的平衡有关表明抑制 反应元件结合蛋白/相互作用是一种合适的抗纤维化策略 与健康肝脏相比人肝纤维化中 样激酶()、平滑肌肌动蛋白()和型胶原 的表达水平升高而抑制信号转导可降低 表达表明 介导的/信号轴通过增强 对 的激活在肝纤维化中起重要作用 可促进 的活化和增殖反之抑制 表达可减轻肝纤维化 等发现漆黄素可通过抑制/信号通路调节 和 进而抑制 的活化和增殖从而抑制肝纤维化另有研究认为氯硝柳胺可通过下调散乱蛋白 表达抑制/信号通路导致下游 信号转导的减少锂是临床治疗肝纤维化的一个新方向 既往锂被认为是 激活剂它可抑制 破坏复合物中的 进而导致细胞核中 的积聚进一步过度激活 信号通路 使用干扰小 靶向 进而抑制 活化的研究对肝纤维化的治疗有启发意义 等对 基因表达的研究发现含 干扰小 的 中 表达水平的降低可抑制胶原蛋白合成的活性并加剧胶原蛋白的降解 靶向敲低 信使 可能对肝纤维化有治疗作用 沉默含有干扰小 的 中的 后型和型信使 和蛋白质表达的胶原蛋白水平降低表明抑制 可直接抑制 活化和胶原蛋白合成 和 的研究显示达沙替尼作为酪氨酸激酶的多靶点抑制剂可在肝纤维化疾病中下调 表达使 抑制因子 和 恢复抑制/和/信号转导此外达沙替尼可通过上调 使 减少有助于抑制活化的 这为研究纤维化的治疗策略提供了参考依据中胚层特异转录物同源物可通过抑制 表达减轻肝纤维化 等研究显示中胚层特异转录物同源物可降低肝组织中、和 的信使 和蛋白表达并缓解四氯化碳诱导的胶原蛋白在肝组织沉积并改善大鼠肝脏状况 外泌体具有与其亲本细胞相似的功能人骨髓间充质干细胞()衍生外泌体()通过刺激肝细胞再生以及抑制纤维化肝脏表达 促进抗纤维化 具有治疗肝纤维化的潜力 等研究表明施用 和 的大鼠肝脏中炎症因子表达水平显著降低且 和 均可显著抑制 以及肝纤维化组织中过氧化物酶体增殖物激活受体、诱导信号通道蛋白、和 型胶原蛋白的表达的治疗效果优于母体 提示 可在体内外通过抑制/信号转导抑制 活化 蛋白通过与细胞表面受体的相互作用激活/信号通路 在没有 信号的情况下 被蛋白复合物捕获并降解 当 信号被激活时蛋白复合物解离 进入细胞核并与转录因子相互作用从而调控基因的表达 因此抑制 蛋白或捕获并降解 有助于抑制肝纤维化 以上对于肝纤维化调控机制的探索及开创性研究有助于推动肝纤维化治疗思路的改变和进步医学综述 年 月第 卷第 期 ./信号通路与皮肤纤维化 皮肤纤维化是一种临床常见疾病目前其调控机制尚不清楚/信号通路在促进机体生长发育以及维持组织稳态中发挥重要作用 研究显示/信号通路在切口修复和切口纤维化进展中发挥重要作用/信号通路对损伤的反应机制呈细胞类型依赖性 在切口愈合以及纤维化疾病进展期间成纤维细胞转化为肌成纤维细胞并获得平滑肌特征其中以(肌成纤维细胞标志物)表达和间充质细胞相关基质蛋白合成最显著 在调节细胞活力方面起主导作用而 在诱导胶原晶格收缩方面起主导作用 在伤口愈合过程中成纤维细胞样细胞中的 呈高表达在皮肤结构重塑阶段完成后 表达恢复基线水平但在皮肤纤维化过程中 在很长一段时间内持续高表达且 表达水平与皮肤切口的大小有相关性 转录因子结合蛋白/淋巴细胞增殖因子家族成员是结构转录因子其激活可改变 构象 是经典 信号通路的关键介质增加的 可从细胞质易位到细胞核中并与转录因子结合蛋白/淋巴细胞增殖因子家族蛋白结合而形成转录激活复合物 等的研究表明皮肤纤维化可能与皮肤中充满脂质的细胞损失有关 成纤维细胞培养物中 的增加会增加细胞增殖和侵袭性因此了解纤维化与相关脂肪营养不良的机制及其逆转方法可能有助于揭示干预皮肤纤维化的新靶点此外/信号通路受到干燥综合征的影响 等研究发现干燥综合征患者血清 相关蛋白 和硬化素(/信号通路抑制剂)的水平降低腺组织中 和 蓄积 等研究发现 过表达可促进系统性红斑狼疮中 细胞的增殖和黏附在上调 抑制因子 或抑制 信号通路后上述现象被逆转表明 可通过下调 和激活 信号通路促进系统性红斑狼疮中 细胞增殖和黏附 综上深入研究/信号通路在皮肤修复和过度激活中的调控机制将有助于干燥综合征、系统性红斑狼疮、瘢痕增生等皮肤纤维化的治疗./信号通路与肾纤维化 肾纤维化是慢性肾衰竭或终末期肾病的常见病理过程直接影响慢性肾衰竭和终末期肾病患者的生活质量/信号通过调节 在肾纤维化过程中发挥作用 可促使肾小管细胞迁移导致细胞间连接缺失和胶原蛋白合成异常 等研究发现肥胖小鼠肾脏中 脊柱蛋白 表达增加脊柱蛋白 可与肾小管细胞中的富含亮氨酸重复 蛋白偶联受体 结合进而激活/信号通路促进肾纤维化而沉默 脊柱蛋白 可使/信号通路失活从而减轻肥胖小鼠相关肾纤维化 等对年龄相关性肾纤维化的研究发现抑制/信号通路可同时阻断多个 基因表明抑制/信号通路可减缓年龄相关肾纤维化 另外在小鼠模型中用 处理巨噬细胞会加剧白细胞介素()和 诱导的 型巨噬细胞极化以及体外信号转导及转录活化因子 的磷酸化和核易位 相反抑制/信号转导可阻止 和的诱导过程表明激活的/信号通路可诱导 型巨噬细胞极化促进肾纤维化 是/信号通路的另一个下游靶标也是一种可降解 和其他底物的内肽酶 致病作用的分子机制与其降解上皮钙黏素和促进 的能力有关 内源性 通过独立于 的机制激活 以促进肾纤维化敲除 可改善单侧输尿管梗阻模型的纤维化病变及其基质基因表达除诱导其靶基因外/还可在体内外抑制肾间质成纤维细胞中肝细胞生长因子的表达进而负调节下游基因从而抑制肾纤维化进展 等研究表明在体外培养的间质成纤维细胞中敲低四个半 结构域蛋白 可显著抑制、型胶原蛋白和纤连蛋白的表达即成纤维细胞中四个半 结构域蛋白 的缺失可抑制 诱导的/信号转导进而减弱成纤维细胞活化和肾纤维化/信号通路可能在硒缺乏引起的肾纤维化中起重要作用 等报道硒缺乏可使、和散乱蛋白 的表达显著上调导致肾脏损伤和肾纤维化 等研究发现刺激肾小管上皮细胞 过程导致细胞医学综述 年 月第 卷第 期 周期停滞于/期而松弛素可在体外调节/信号通路减弱 诱导的 表明松弛素可抑制 诱导的成纤维细胞肌成纤维细胞转化并增加 分泌提示松弛素可缓解纤维化 综上/信号通路的异常激活在肾纤维化中发挥重要作用 因此研究肾纤维化的调控机制将为改善患者生存质量、延缓疾病进展提供可靠依据及治疗策略./信号通路与心肌纤维化 心肌纤维化指心肌中基质细胞和 成分的过度积累通常与心脏损伤有关 心脏损伤后重新激活的信号通路有助于心脏重构、肥大和心肌纤维化的发展其中 信号通路在心脏发育期间控制心脏祖细胞的增殖和分化并在心脏重构中起多种作用 研究发现抑制 信号转导可显著降低心脏重构及心肌梗死后死亡率并减轻心脏功能的下降而激活 信号转导则可能导致进行性扩张型心肌病心脏成纤维细胞在心肌纤维化过程中起核心作用活化的心脏成纤维细胞过度增殖并可能转变为肌成纤维细胞肌成纤维细胞兼具高分泌潜力以及吞噬和收缩特性 等研究表明和 信号通路在心肌纤维化进程中发挥重要作用 可触发心脏成纤维细胞中的促纤维化特征通过激活 途径促进型胶原蛋白和纤连蛋白的产生以及活性收缩应力纤维的发育 有研究显示在 激活的成纤维细胞中 增强了 活化激酶()的磷酸化以及 的产生和分泌但对 途径没有影响阻断剂抗 抗体中和 活性可有效降低 和 激活的心脏成纤维细胞的促纤维化反应表明/信号通路可增强 的产生进而促进心脏成纤维细胞的分化 等研究发现蛋白质精氨酸甲基转移酶 过表达消除了血管紧张素引起的细胞肥大而蛋白质精氨酸甲基转移酶 的耗竭加剧了血管紧张素引起的肥大反应表明蛋白质精氨酸甲基转移酶 可通过抑制 活性调节心脏肥大和心肌纤维化 等对糖尿病大鼠心肾功能的研究发现心脏中血清可溶性 水平的降低对心功能有负面影响晚期糖基化终末产物/晚期糖基化终末产物受体表达增加可能与/信号通路的激活有关并可能促进纤维化进展 动物实验研究显示 基因突变可在很大程度上降低血清 水平并损害心脏功能认为 缺乏通过损害核转录因子红系 相关因子 谷胱甘肽还原酶途径引起心脏衰老而补充外源性分泌 是治疗衰老相关心肌病和心力衰竭的一种很有前景的策略 以上/信号通路的研究为纤维化心脏病提供了新的治疗靶点并为心肌梗死后心肌纤维化的治疗以及减缓心功能下降提供了理论依据./信号通路与其他纤维化/信号通路的异常激活与纤维化疾病的发病有关 等研究发现经典/信号蛋白 和 在腹膜纤维化腹膜透析大鼠腹膜组织中表达增强而 抑制剂可明显逆转上述变化 下调可抑制腹膜纤维化和 进展 过表达则可通过靶向 增强经典/信号通路的激活持续炎症引起的 过度沉积是克罗恩病发生发展的主要原因目前尚无有效的预防和治疗克罗恩病的策略 等的体内外研究表明/盒转录因子 轴可通过激活/信号通路诱导肠纤维化在子宫内膜纤维化中干扰小 小核糖核酸宿主基因 叉头盒基因 可调控/信号通路和 形成进而有效抑制 对人子宫内膜基质细胞的促纤维化作用这为拮抗人子宫内膜基质细胞中 介导的纤维化提供了分子基础 等研究发现人纤维化子宫内膜中叉头框蛋白、和胶原蛋白的表达率高于正常子宫内膜表明叉头框蛋白 可调节多个下游靶基因包括胶原蛋白、波形蛋白、受体 和细胞周期蛋白/基因等叉头框蛋白 的下调可抑制离体人胚胎干细胞中的胶原蛋白聚集、细胞增殖和 表达另外 可刺激子宫内膜基质细胞以及子宫内膜基质细胞中的促纤维化反应 等对大鼠模型的研究显示选择性/信号抑制剂可预防尿道纤维化 信号在关节挛缩进展过程中发挥重要作用 有关膝关节挛缩的动物实验研究表明医学综述 年 月第 卷第 期 信号可诱导/超家族成员的表达 等研究发现二甲双胍可抑制 信号表达在肌原纤维沉着症中发挥治疗作用这可能为肌源性挛缩提供新的治疗策略 等发现阿托伐他汀可减少肌成纤维细胞数量及胶原沉积但不会改善大鼠膝关节关节活动度 此外 信号通路在掌腱膜挛缩症的发病机制中起重要作用 等研究表明掌腱膜挛缩症与 相关单核苷酸多态性之间存在关联 和 脊椎蛋白 单核苷酸多态性与掌腱膜挛缩 症 的 发 生 相 关 基因型发生掌腱膜挛缩症的可能性增加.倍而 脊椎蛋白 基因型可能明显减弱掌腱膜挛缩症的表现表明充分认识并调节/信号通路及相应机制对治疗关节挛缩有重要意义 小 结/信 号 通 路 通 过 调 控 细 胞 内 蛋白的稳定性和活性参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡等过程在纤维化进程中发挥重要作用 干预/信号通路的活性可抑制成纤维细胞的增殖和胶原沉积从而减轻或逆转纤维化过程 研究/信号通路的调控靶点可以更好地理解纤维化的发生机制并为临床纤维化疾病的治疗提供依据和治疗策略 未来/信号通路与纤维化的关系特别是关节挛缩进程中/信号通路与关节囊纤维化的相关性将成为研究方向之一参考文献 .():.():.:.():./.:.:.():./:.():./.():./.()():./().():.():.():./.:./.:./.():./.():./.():./:.:.医学综述 年 月第 卷第 期 ./.():./.():./.():.:/.():./.():./.():.:?.():.():./:.():./.():./.():./.():.():.:./.():./.():./.():./.():./.()():./.():./.():./.():./.:./.():.():./.():.():./.():./.():.(下转第 页)医学综述 年 月第 卷第 期 .:.():.():.:.:.:.():.():./:.():.():.():.():.:.():.古力加乃提麦麦吐逊麦路德木麦麦吐逊于慧娟等.在脑卒中患者血栓中的含量及对治疗、预后的影响.河北医药():.刘芳王晓蓓.中性粒细胞胞外诱捕网对急性脑梗死患者病情及预后的评估价值.实用临床医药杂志():.收稿日期:修回日期:编辑:郑雪(上接第 页)./.():./.():./.():.():./.():.():.()():.收稿日期:修回日期:编辑:李瑾医学综述 年 月第 卷第 期