鼻咽癌微环境的免疫耐药机制研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学鼻咽癌微环境的免疫耐药机制研究进展姜思远李玉凤彭军(华北理工大学附属唐山市人民医院.耳鼻咽喉头颈外科.肿瘤研究所河北 唐山):/基金项目:河北省省级学科重点实验室()通信作者:彭军:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:鼻咽癌发病隐匿确诊时常为疾病晚期 临床上鼻咽癌治疗通常采用调强放疗且疗效较好 免疫治疗是一种新兴的靶向肿瘤微环境()中免疫细胞的治疗方式其通过激活耗竭的淋巴细胞杀伤肿瘤细胞包括免疫检查点抑制剂、适应性细胞疗法和肿瘤疫苗近年均取得了重大突破 是肿瘤发生和发展的必要因素 由细胞和非细胞成分组成其中许多因素参与免疫耐药包括内源性和外源性耐药机制但由于个体差异的存在仅具有特殊 的患者才能从免疫治疗中获益关键词:鼻咽癌免疫治疗肿瘤微环境免疫耐药 .:.:.().:鼻咽癌是头颈部常见的恶性肿瘤早期发现较困难大多数患者就诊时已处于疾病晚期 同步放化疗是局部晚期鼻咽癌的首选治疗方法 有荟萃分析显示与放疗相比同步放化疗可改善鼻咽癌患者总体反应率、完全缓解率且具有更长的生存期 然而同步放化疗患者的血液毒性和口腔炎症程度较高 尽管放化疗在近年取得了一定进展但很多患者通常会发生局部复发或远处转移治疗效果有限 近年来免疫治疗已成为治疗多种癌症的有效手段有助于改善患者预后但在鼻咽癌的治疗中免疫治疗的应用受到内源性和外源性免疫抗性的限制导致疗效不佳 免疫治疗耐药是由于多种因素干扰肿瘤的免疫应答使肿瘤逐渐发展最终导致免疫治疗的失败 其中肿瘤微环境()的复杂性和异质性为肿瘤的发生、发展、转移以及免疫逃逸提供了适宜的条件 现就鼻咽癌微环境的免疫耐药机制研究进展予以综述以期为鼻咽癌患者提供更有效的医学综述 年 月第 卷第 期 个体化治疗方案 鼻咽癌的免疫治疗.免疫检查点抑制剂免疫检查点是机体免疫系统的重要组成部分在生理条件下可防止自身免疫以及调节免疫系统对感染的应答包括程序性细胞死亡受体()/程序性细胞死亡配体 ()和细胞毒性淋巴细胞相关蛋白、淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白、细胞免疫球蛋白和 结构域蛋白、淋巴细胞活化基因、细胞活化 结构域免疫球蛋白抑制因子免疫检查点抑制剂作用于免疫检查点通过阻断 细胞间的抑制性信号通路增强 细胞应答与化疗相比单独抗 和抗 治疗非鼻咽癌通常更安全治疗相关不良事件的发生率更低与抗 治疗相比抗 治疗的客观缓解率更高总生存期和无进展生存期更长 抑制剂治疗鼻咽癌时(基于)患者的中位无进展生存期虽然未见明显改善但不良事件明显减少表明免疫检查点抑制剂治疗鼻咽癌的安全性更好.适应性细胞治疗适应性细胞治疗是通过直接激活效应细胞刺激免疫应答的治疗方法 目前取得临床疗效的主要与 病毒()编码的潜伏膜蛋白()有关 一项期临床试验使用 载体产生的自身 特异性 细胞治疗鼻咽癌患者 例完成治疗患者未发生明显的毒性反应中位无进展生存期为.个月中位生存期为.个月 然而 细胞受体工程 细胞疗法与 特异性嵌合抗体受体 细胞疗法对鼻咽癌的疗效需要更多临床数据的验证.肿瘤疫苗肿瘤疫苗是通过引入抗原激活人体免疫系统以达到清除肿瘤细胞的目的因其高度集中的免疫反应和较小的毒副作用而受益 在鼻咽癌方面疫苗主要针对、和 核抗原()研究表明 疫苗针对 编码的蛋白、和 在小鼠体内显著激活了 细胞减缓了小鼠模型的肿瘤生长 此外基于 修饰的树突状细胞()疫苗对鼻咽癌患者安全有效能够激发 的特异性细胞毒性 淋巴细胞()反应 这为开发更有效的肿瘤疫苗和提高免疫治疗效果提供了重要线索 鼻咽癌的耐药机制影响免疫耐药的因素包括内在和外在两个方面 内在因素主要源于肿瘤细胞自身的突变导致其对免疫治疗产生耐药性外在因素主要受制于肿瘤细胞所处的免疫微环境 鼻咽癌的 表现为复杂和高度的异质性包含细胞成分和非细胞成分细胞成分中的肿瘤内皮细胞参与血管和淋巴管的形成可为肿瘤提供所需的营养而免疫抑制性细胞参与免疫逃逸的过程 此外非细胞成分也在调控 的相关免疫反应中发挥作用.外源性耐药机制.中的免疫抑制细胞调节性 细胞(细胞)是源于胸腺或外周血表达、叉头框蛋白 标志物的免疫抑制细胞 细胞在 中通常作为肿瘤促进成分协助肿瘤细胞逃避免疫应答其机制包括激活免疫检查点细胞毒性 淋巴细胞相关抗原 抑制其他免疫细胞的活性以及分泌细胞因子抑制免疫细胞的增殖 鼻咽癌中 编码的 表达促使趋化因子与 细胞在 中聚集进而导致免疫逃逸 相互作用可增强 细胞的发育并抑制其他免疫细胞的免疫活性从而促进鼻咽癌细胞的免疫逃逸髓源性抑制细胞()是 中主要的骨髓源性细胞 在肿瘤细胞的影响下 的许多特征基因与免疫细胞耗竭以及细胞周期停滞有关表明 可通过抑制 细胞增殖、促进 细胞失活以及诱导 细胞凋亡促使肿瘤细胞的免疫逃逸肿瘤相关巨噬细胞()是 中最主要免疫细胞之一其可以在抗肿瘤免疫反应和防止肿瘤细胞淋巴转移的过程中取代 淋巴细胞 在 的影响下 可以极化为具有免疫活性的 型巨噬细胞和具有免疫抑制性的 型巨噬细胞 鼻咽癌的成纤维细胞生长因子/成纤维细胞生长因子受体/周细胞/趋化因子配体 轴使得 发生 型极化医学综述 年 月第 卷第 期 促使鼻咽癌发生转移鼻咽癌的小脑锌指蛋白家族/蛋白家族/集落刺激因子 轴可促使的 发生 型极化导致鼻咽癌细胞的免疫逃逸 因此将 的 型逆转为 型或抑制 转化为 型是肿瘤治疗的有效途径 免疫抑制细胞在 中扮演重要角色可促进肿瘤免疫逃逸 未来针对这些细胞类型的调控(如抑制 细胞活化、减少 浸润以及逆转 向 型极化)可能为提高肿瘤治疗效果提供新的策略.中的免疫抑制性细胞因子研究表明鼻咽癌患者体内的多种免疫抑制性细胞因子水平升高如白细胞介素()、转化生长因子()感染 的癌细胞通过分泌细胞因子和趋化因子或通过释放肿瘤外泌体影响基质细胞抑制免疫监视并增强转移可见细胞因子是影响免疫治疗的另一途径 在大多数恶性肿瘤中表达丰富其主要通过激活 中的 激酶/信号转导及转录活化因子 通路聚集肿瘤相关中性粒细胞、癌症干细胞样细胞的浸润因而导致免疫抑制 研究发现鼻咽癌中存在 介导的信号转导及转录活化因子 磷酸化和 表达间的正反馈回路其可增强鼻咽癌细胞的侵袭性 是一种具有抗炎和免疫抑制作用的细胞因子通过抑制多种效应分子作用于肿瘤细胞以抑制抗肿瘤免疫 鼻咽癌细胞利用 和 诱导单核细胞极化为 型巨噬细胞并通过转化和趋化作用使 细胞积聚 以及 裂解反式激活剂/可以增加 细胞的积聚并上调微环境中、增强 辅助细胞的调节功能、减少 浸润从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生过程中 具有双重作用 在肿瘤发生早期 通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡以及作为抑癌基因维持基因组稳定性从而抑制肿瘤进展在肿瘤晚期阶段 可引起肿瘤细胞侵袭、迁移以及上皮间充质转化、血管生成和免疫抑制 通过/趋化因子配体/趋化因子受体 轴刺激 细胞的趋化迁移从而重塑 此外介导的 糖基化通过鼻咽癌中/寡糖基转移酶亚基 通路促进免疫逃逸 可见免疫抑制性细胞因子水平的升高在影响 和免疫治疗方面发挥重要作用 因此抑制免疫抑制性细胞因子的策略可能为克服免疫治疗耐药性提供新思路.中的营养代谢在缺氧和营养物质有限的 中肿瘤细胞和 生物活性的维持需要大量营养物质 在 中癌细胞与免疫细胞竞争葡萄糖且这种竞争导致 活性降低 可激活鼻咽癌细胞中的多种信号转导通路其中成纤维细胞生长因子/成纤维细胞生长因子受体通路的激活可增加葡萄糖和谷氨酰胺的摄取以及乳酸的产生并提高乳酸脱氢酶 活性和缺氧诱导因子 水平 氧化的脂质与 的相互作用可能导致 细胞功能受损从而削弱 对肿瘤的免疫应答此外腺苷、犬尿氨酸和色氨酸也可能影响肿瘤免疫 细胞中高表达的外切核苷酸酶 和 可以将细胞外 或 转化为腺苷从而在效应 细胞、自然杀伤细胞和 中诱导广泛的抑制信号 吲哚胺 双加氧酶是分解代谢细胞内色氨酸产生犬尿氨酸的免疫抑制限速酶微环境中增加的犬尿氨酸作用于幼稚 细胞的芳香烃受体信号轴使幼稚 细胞分化为 细胞从而引起免疫逃逸 综上 中的免疫逃逸机制涉及葡萄糖的竞争、信号转导通路的激活、脂质氧化的调节以及抑制性分子的作用未来深入了解这些机制将有助于克服肿瘤免疫逃逸并提供更有效的治疗策略.中的酸碱度与免疫抑制调节 酸碱度的研究主要基于乳酸盐 效应引发的乳酸分泌增加可导致细胞外环境酸化抑制 淋巴细胞、自然杀伤细胞 和 型巨噬细胞同时激活 细胞和 型巨噬细胞 钠氢交换体位于细胞膜上能够调节细胞内外酸碱度 研究显示阻断钠氢交换体活性并结合替莫唑胺的治疗方案可显著改善免疫细胞对胶质瘤的免疫应答 结肠癌细胞外酸性环境抑制了 细胞介导的免疫通过中和肿瘤细胞外酸性环境可以改善结肠癌微环境中 细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤反应这为通过医学综述 年 月第 卷第 期 调节 的酸碱度增强免疫细胞功能的研究提供了重要的理论基础.内源性耐药机制.主要组织相容性复合体()的缺失 细胞抗原受体是 细胞膜上表达的多分子结构其能识别肿瘤细胞表面的 超过/的 相关鼻咽癌发生体细胞 类基因突变导致免疫细胞无法成功清除肿瘤细胞这可能是鼻咽癌细胞免疫逃逸的原因之一 编码的微 抑制/类所参与的限制性抗原呈递并减少人类白细胞抗原 的表达而人类白细胞抗原 是 特异性 细胞应答的主要 限制性原件 通过分子机制阻断 类和 类分子的活性从而逃避免疫监督 因此重新激活 或寻找其他肿瘤细胞的抗原可能改善免疫治疗的效果.基因突变鼻咽癌的发生发展是多种基因相互作用以及多种信号通路参与的结果 信号通路的基因突变和缺陷会影响鼻咽癌患者的免疫治疗敏感性和预后/配体依赖性凋亡在减弱自然杀伤细胞和 细胞的细胞毒性、免疫逃逸、消除自身反应性细胞和终止免疫应答方面具有关键作用 据报道近 的鼻咽癌表达 配体且 配体与患者不良预后有关 感染 的鼻咽癌细胞可能通过上调与 有关的 配体获得免疫逃逸 磷脂酰肌醇激酶蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/活化的蛋白激酶信号通路突变的鼻咽癌患者预后较差深入研究这些机制的相互关系和创新治疗手段可能为鼻咽癌的免疫治疗提供新的启示 鼻咽癌免疫治疗耐药的改善策略鼻咽癌患者可以通过提高肿瘤的抗原性、靶向免疫抑制细胞以及逆转 中 淋巴细胞的耗竭、促进 增殖等方式改善免疫治疗耐药.激活 相关蛋白 相关蛋白在肿瘤免疫应答中起重要作用尤其是、等已成为免疫治疗的研究热点旨在引导宿主免疫系统更有效地辨识和攻击与 相关的肿瘤细胞 相关研究证实采用 靶向探针 联合 细胞的治疗对鼻咽癌的疗效显著这为鼻咽癌的治疗提供了新方向.免疫治疗联合化疗化疗可能导致严重的骨髓抑制和白细胞减少通常会引起免疫抑制 然而有研究表明化疗和免疫疗法之间存在协同作用有助于促进抗原呈递、增强 细胞反应并改善 中的免疫抑制 临床研究显示在吉西他滨 顺铂的基础上使用抗 单克隆抗体(特瑞利单抗、卡瑞利珠单抗或替雷利珠单抗)可显著改善晚期鼻咽癌患者无进展生存期和总生存期 尽管免疫检查点抑制剂与化疗的联合应用显示出良好的疗效但其安全性表现与单纯化疗相似还需要进行更多的研究以探索减少免疫治疗联合化疗潜在不良事件的治疗方案.靶向 在 中血管内皮生长因子驱动的血管生成是肿瘤相关免疫抑制的关键驱动因素 一项开放标签、单臂、期研究表明卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗复发或转移性鼻咽癌的客观缓解率为.疾病控制率为.在增强 细胞功能前确保 细胞能够有效识别肿瘤抗原是免疫治疗的关键而内源性 在该过程中发挥至关重要的作用 因此促进 的扩张和成熟是一个具有前瞻性的方法以确保能够有效呈现肿瘤抗原 与放化疗治疗的鼻咽癌患者相比 疗法治疗患者的 细胞、细胞数量增加且无进展生存期有所延长 因此可通过生物技术手段促进 扩增进而改善其体内分布提高其对肿瘤抗原的识别和呈递能力 小 结基于目前对鼻咽癌免疫耐药机制的认识未来可以进一步探索创新性的鼻咽癌治疗策略 首先可以进一步探索免疫微环境中各种因素的相互作用以便更有效地干预肿瘤逃逸机制其次可针对外源性因素开发更精准的靶向治疗如通过调控免疫抑制性细胞、细胞因子、营养代谢以及调节 中的酸碱度等途径提高免疫治疗的效果 总之未来通过多学科合作鼻咽癌免疫耐药机制的研究将不断深化鼻咽癌治疗方案将趋于精准化、个体化、定制化从而更有效地治疗鼻咽癌参考文献 .医学综述 年 月第 卷第 期 :?.():.:.:.():.:.:.:.:.():.:.()():.():./:.:.():.():.:.:.():.:.():.()():.():.:.:.()():.():.:.():.():.():.():.().():.()():.:.()():.():./.():.():.:.:.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.:.:.():./.:.():.:.():.():.().:.():.():.:.():.:.():.():./.:.():.陈彦竹何倩马宏志等./通路基因突变与鼻咽癌疗效及预后的关系.中南大学学报(医学版)():.:.():.:.:./:.:./:.:.:.():.():.():.收稿日期:修回日期:编辑:李瑾医学综述 年 月第 卷第 期